2. Hipófise hipotálamo

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Neuroendocrinologia:
Hipotálamo-Hipófise
Disciplina CMC III – Endocrinologia Prof. Cesar Luiz Boguszewski
1 – Hipófise anterior (Adenohipófise)
2 – Hipófise posterior (Neurohipófise)
3 – Haste hipofisária
4 – Quiasma óptico
5 – Seio Esfenoidal
6 – Seios Cavernosos (Art. Carótidas)
7 – 3º Ventrículo
8 – Ventrículos Laterais
Anatomia da Região Selar
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Integração Hipotálamo-Hipófise Anterior
Hipotálamo
 Somatotrófos	= GH
 Gonadotrófos	= FSH/LH
 Tireotrófos	= TSH
 Lactotrófos	= PRL
 Corticotrófos	= ACTH
Os fatores de transcrição hipofisários
Gene
HESX-1 (RPX)
LHX3
LHX4
PROP-1
PIT-1
O que a mutação causa na espécie humana
Herança autossômica recessiva ou dominante
Déficit Variável de GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH e ADH Hipófise normal ou hipoplásica; neurohipófise tópica ou ectópica
Displasia de septo óptico
Herança autossômica recessiva
Déficit de GH, PRL, TSH, LH e FSH Hipófise hipoplásica ou hiperplásica
Limitação da rotação cervical
Herança autossômica dominante
Déficit de GH, PRL, TSH e ACTH Hipófise hipoplásica e neurohipófise tópica ou ectópica
Malformação de Chiari
Herança autossômica recessiva
Déficit de GH, PRL, TSH, LH e FSH Pode ocorrer deficiência tardia de ACTH
Hipófise normal, hipoplásica ou hiperplásica
Herança autossômica recessiva ou dominante
Déficit de GH, PRL e TSH
Hipófise normal ou hipoplásica
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônadas
- Eixo Gonadotrófico -
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônadas
- Dimorfismo Sexual -
Mulher
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide
- Eixo Tireotrófico -
POMC/
CART
Núcleo
Arqueado
Balanço
Energético
CRH
Núcleo
Paraventricular
Neurônio
TRH
Temperatura
Tronco Cerebral
Sinais Catecolaminérgicos
NPY/ AGRP
-
-
-
-
T4
T3
+
TRH
-
SS
+
TSH
Formação do ACTH a partir da Pró-OpioMelanoCortina (POMC)
ACTH
POMC
Peptídeo
Sinal
ACTH
CORTISOL
Neurônio
CRH
Núcleo Arqueado
NPY/POMC
+
+
-
+
-
CRH
+
-
Núcleos do
Trato Solitário
Sinais
Catecolaminérgicos
GABA
Córtex
Pré-Frontal
Hipocampo
Núcleo
Paraventricular
Núcleos da Rafe
5-HT
Sinais
Glutamatérgicos
Receptor de Cortisol
Receptor de Citoquina
Receptor de Leptina
Órgão Subfornical
Organum Vasculosum
da lamina terminalis
Núcleo medial Pré-Óptico
Amígdala Medial
Sinais
Glutamatérgicos
Septo Lateral
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
- Eixo Corticotrófico -
Somatostatina e seus Receptores
Ala
Gly
Cys
Lys
Asn
Phe
Phe
Cys
Ser
Thr
Thr
Phe
Trp
Lys
SST14
 meia-vida curta: 3 minutos
 forma principal no cérebro
SST28 (1-12): Ser-Ala-Asn-Ser-Asn-Pro-Ala-Met-Ala-Pro-Arg-Glu
- forma principal no trato gastrointestinal
Inibe:
Hipófise: 	GH, TSH, ACTH, PRL
TGI: 	gastrina, secretina, GIP, motilina, VIP, enteroglucagon
Pâncreas: 	insulina, glucagon, somatostatina
Urinário: 	renina
Eixo GH-IGF-1
- Eixo Somatotrófico -
GH
GHBP
SS
GHRH
IGFBPs
Os Eixos Hipotálamo-Hipófise-Órgão/Tecido Alvo: Mecanismo de Retroalimentação (“feedback”)
CRH
ACTH
CORTISOL
Eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
Os Eixos Hipotálamo-Hipófise-Órgão/Tecido Alvo: Mecanismo de Retroalimentação (“feedback”)
Mecanismos de feedback: Importância na Interpretação Clínica de Dosagens Hormonais
Deficiência hormonal
HIPOPITUITARISMO
Manifestações clínicas das doenças hipotalâmicas-hipofisárias
- Deficiência hormonal isolada -
ETIOLOGIA DO HIPOPITUITARISMO
ETIOLOGIA DO HIPOPITUITARISMO
TUMORES HIPOFISÁRIOS E PERI-SELARES Funcionantes (Prolactinomas, Acromegalia, Doença de Cushing) Não Funcionantes Linfomas Metástases Cisto de rathke, Craniofaringeomas, Meningeomas, Germinomas, etc.
 TRAUMATISMO CRÂNIO-ENCEFÁLICO (TCE)
 PÓS-CIRURGIA E PÓS-RADIOTERAPIA
 SÍNDROME DE SHEEHAN (NECROSE HIPOFISÁRIA PÓS-PARTO)
 DOENÇAS INFILTRATIVAS
 Sarcoidose, Histiocitose, Hemocromatose, etc.
 DOENÇAS INFECCIOSAS
 Tuberculose, Viral, Sífilis, etc.
 CONGÊNITAS/GENÉTICAS
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS NO HIPOPITUITARISMO
DIABETES INSIPIDUS
Diabetes Insipidus Central
Poliúria
Nictúria
Polidipsia
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DO DIABETES INSIPIDUS
1. Polidipsia primária
2. Diabetes Insipidus Central (Deficiência de ADH) 2.1	Congênito 	* Familiar (autossômica dominante) 	* Infecção Congênita por Citomegalovírus 	* Hipopituitarismo familiar 	* Síndrome DIDMOAD
 2.2	Adquirido
	* Idiopático (50% dos casos) 	* Pós-Trauma (TCE, pós-cirúrgico, ...) 	* Tumor (craniofaringeoma, tumores hipofisários, metástases, meningeoma, tumores da pineal, ...) 	* Doenças Granulomatosas (Sarcoidose, Histiocitose, Granulomatose de 	 Wegener, ...) 	* Infecção (Tuberculose, Blastomicose, Viral, ...) 	* Autoimune 	* Vascular (Síndrome de Sheehan, aneurisma, ...)
3. Diabetes Insipidus Nefrogênico (Resistência ao ADH)
 3.1	Familiar (ligado ao X, autossômico recessivo)
 3.2	Adquirido 	* Doença renal tubulointersticial
	* Desordens eletrolíticas (hipocalemia, hipercalcemia)
	* Drogas (Lítio, Anfoterecina B, Vincristina, ...)
	* Gestação
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO HIPOPITUITARISMO
Hormônio 
Teste
Resultados
Valores Normais
Hormônio 
Reposição
Dose Habitual
Controle
TRATAMENTO DE REPOSIÇÃO NO HIPOPITUITARISMO
HIPERPROLACTINEMIA
Manifestações clínicas das doenças hipotalâmicas-hipofisárias
Hipersecreção hormonal
HIPERPROLACTINEMIA
EFEITOS DIRETOS DA PROLACTINA
	- Galactorréia
	- Hipogonadismo
EFEITO MASSA (HIPERPROLACTINEMIA TUMORAL) - Cefaléia
	- Anormalidades visuais
	- Sinais e sintomas de hipopituitarismo
 Manifestações Clínicas Presentes
Tumor Presente
Tumor Ausente
Pseudo-prolactinoma
Macroprolactinoma
< 10 mm (< 1 cm)
> 10 mm (> 1 cm)
Tamanho do tumor (cm)
Prolactina
(ng/mL)
Macroadenoma
Microadenoma
Relação entre Tamanho do Prolactinoma e Níveis de Prolactina
Macroprolactinoma
1
Efeito Gancho (“Hook Effect”) na dosagem de Prolactina
Pesquisa Laboratorial de Macroprolactina
Tratamento dos Prolactinomas
Tratamento INICIAL: Sempre Clínico
 Bromocriptina (Parlodel, Bagrein, Parlodel SRO) Iniciar sempre com dose baixa: 0,625 a 1,25 mg Dose de manutenção: em geral < 7,5 mg/dia Tomar após o jantar ou ao deitar após pequeno lanche Intolerância: 15% dos casos - trocar de agonista - usar via intra-vaginal
 - cirurgia Resistência: 20% dos casos
Agonistas dopaminérgicos
 Carbegolina (Dostinex) Iniciar com dose de 0,25 a 0,5 mg 1 a 2 vezes/semana; dose máxima: 3 mg/sem Tomar após o jantar ou ao deitar após pequeno lanche Melhor tolerância e menor resistência do que com a bromocriptina
Tratamento dos Prolactinomas
Tratamentos opcionais
Cirurgia Transesfenoidal
Radioterapia
Em que circunstâncias?
ACROMEGALIA
Manifestações clínicas das doenças hipotalâmicas-hipofisárias
Hipersecreção hormonal
Acromegalia é….
… uma doença crônica debilitante e desfigurante…
… que ocorre em ambos os sexos e em qualquer idade…
… freqüentemente associada com complicações cardiovasculares, osteoarticulares, respiratórias,
 gastrointestinais, metabólicas e neoplásicas…
… com taxa de mortalidade 2 a 4 vezes maior… 
… em que o diagnóstico é feito, em geral, muito tardiamente, quando a doença já se encontra em fases avançadas… 
… mas que tem contado com grandes avanços na compreensão de sua etiopatogenia e nas opções para o seu tratamento!
ETIOLOGIA DA ACROMEGALIA
DIAGNÓSTICO CLÍNICO DA ACROMEGALIA
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA ACROMEGALIA
+
 Teste oral de tolerância à glicose (TOTG) 75 g de glicose via oral Dosagens de GH de 30 em 30 min durante 2 horas Resultado normal: “Nadir” GH no TOTG < 1,0 µg/L (> 3 mU/L) 
 Acromegalia: “Nadir” GH no TOTG > 1,0 µg/L 
 IGF-1 aumentado Valores devem ser interpretados de acordo com sexo e idade
 Não se fundamenta em dosagens BASAIS de GH
DIAGNÓSTICORADIOLÓGICO DA ACROMEGALIA
Modalidades de Tratamento na Acromegalia
Cirurgia Transesfenoidal
	- Craniotomia
	- Novas técnicas: RM intra-operatória, endoscopia