6. Hormônios e ação hormonal B

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HORMÔNIOS E 
AÇÃO HORMONAL
Luciana Naves
Professora Adjunta de
 Endocrinologia e Metabologia
Universidade de Brasilia
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Sistema Endócrino
Sódio, 
Pressão Arterial, 
Água
Cálcio, 
Sinalização Intraceluar
Fósforo
Metabolismo Energético
Reprodução
Crescimento
Desenvolvimento
Envelhecimento
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Hormônios
Moléculas informativas secretadas por tecidos especializados e que agem sobre receptores 
Características:
1) Circulam em pequenas quantidades
2) Liberados em circulação restrita
3) Derivados de precursores sistêmicos
4) Respeitam biorritmos
5) Açao permissiva sobre outros hormônios
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REGULAÇÃO HORMONAL
	- PRÉ- RECEPTOR
	- RECEPTOR
	-PÓS-RECEPTOR
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PRE-RECEPTOR
RECEPTOR
PÓS-RECEPTOR
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DEFEITOS PRÉ- RECEPTOR
Biossíntese hormonal inadequada
Estrutura bioquímica do hormônio alterada
Alterações na Proteína Transportadora
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DEFEITOS RECEPTOR
Estrutura química alterada
Alterações no turnover do receptor
Incapacidade de ativação
Incapacidade de inativação
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DEFEITOS PÓS RECEPTOR
Erros na cascata bioquímica e enzimática
Defeitos na produção de enzimas
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REGULAÇÃO HORMONAL
Produção em Tecidos Especializados
AÇÃO EM CÉLULAS
CONTIGUAS
DISTÂNCIA
MESMA
PARÁCRINO
ENDÓCRINO
AUTÓCRINO
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REGULAÇÃO HORMONAL
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REGULAÇÃO HORMONAL
Controle Parácrino
Ocorre entre células contíguas:
Pâncreas
Testículo
Ovário
Hipófise
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REGULAÇÃO HORMONAL
Controle Endócrino
Hormônios caem na circulação sistêmica para atingir um órgão alvo
Eixos Hipotálamo-Hipófise Anterior-Orgào Alvo
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REGULAÇÃO HORMONAL
Controle Autócrino
Hormônio age na mesma célula em que foi produzido
Ex. Testosterona intra-testicular
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PEPTÍDEOS
DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS
ESTERÓIDES
CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS
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CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS
1) PEPTÍDEOS
HIPOTÁLAMO: TRH, GnRH, SMS, CRH, GHRH
HIPÓFISE: GH,ACTH,PRL, TSH,LH,FSH
GÔNADAS: INIBINA,RELAXINA,MIF
OUTROS: PTH,Gastrina, Insulina, Glucagon
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Hormônios Peptídeos
Pre-Pro-Hormonio
Pro-Hormonio
Hormonio
Clivagem, 
Excisão Introns
 Adição Exons
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CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS
2) DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS
-Sintetizados a partir da TIROSINA
	-Tireoideanos:T3, T4, 
	- Catecolaminas: Adrenalina, Noradrenalina, Dopamina
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CLASSIFICAÇÃO DOS HORMÔNIOS
3) ESTERÓIDES
-Cortisol, Aldosterona, DHEA
-Estradiol, Progesterona, Testosterona
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RECEPTOR HORMONAL
Reconhece moléculas específicas
Transmite informações
Controla o sistema efetor que desencadeia os efeitos biológicos
AÇÃO HORMONAL
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RECEPTORES HORMONAIS
1) TRANSMEMBRANÁRIOS
Proteínas G (hipotalâmicos, TSH, LH, FSH,ACTH)
Tirosina kinase (insulina e fatores de crescimento)
Jak Tirosina Kinase (GH e prolactina) 
2) INTRACELULARES
Receptores para Esteróides
Receptores Intranucleares ( tireóideos e vitamina D)
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RECEPTORES DE MEMBRANA
LIGAÇÃO HORMÔNIO/ RECEPTOR
ALTERAÇÃO CONFORMACIONAL
ATIVAÇÃO DE UM SISTEMA EFETOR
GERAÇÃO DE SEGUNDOS MENSAGEIROS
ATIVAÇÃO DE PROTEÍNO-KINASES
EFEITO BIOLÓGICO
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Receptor Proteína G
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Receptores Tirosina Kinase
FATORES DE CRESCIMENTO/INSULINA
HORMÔNIO + RECEPTOR
AUTO-FOSFORILAÇÃO
Resíduos de Tirosina
Ligação de Proteínas Efetoras-SH2/GRB2
Ativação do complexo RAS/RAF
Ativação de Kinases MEK e MAP
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Receptores Tirosina Kinase
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Receptores Tirosina Kinase
FATORES DE CRESCIMENTO/INSULINA
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Receptores Tirosina Kinase
FATORES DE CRESCIMENTO/INSULINA
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Receptores Tirosina Kinase
FATORES DE CRESCIMENTO/ INSULINA
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Receptor Tirosina Kinase
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MECANISMO PÓS RECEPTOR
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RECEPTORES JAK-TIROSINA KINASE
1 HORMÔNIO/ 2 RECEPTORES
Associação de Proteínas Homólogas de 2 Receptores
RECRUTAMENTO DE PROTEÍNAS ACESSÓRIAS JAK2
ALTERAÇÃO CONFORMACIONAL
ATIVIDADE CATALÍTICA TIROSINA KINASE
EFEITO BIOLÓGICO
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RECEPTORES JAK-TIROSINA KINASE
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RECEPTORES JAK-TIROSINA KINASE
Proteína de 638 aminoácidos
Distribuição transmembranária
Necessita de dimerização para a ativação
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Receptor Jak Tirosina Kinase
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Transporte dos Hormônios
Ligado a proteínas transportadoras
Aumenta a meia vida dos hormônios
Regula a atividade biológica
Livre
EQUILÍBRIO DINÂMICO
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METABOLISMO HORMONAL
Proteólise
Oxidação
Redução
Hidroxilação
Metilação
Sulfatação
Excreção Urinária
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Regulação da Secreção
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OBRIGADA!!!
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4. Muitos hormônios são secretados em pulsos distintos. Certos padrões de secreção hormonal são determinados por ritmos que podem ser codificados geneticamente ou adquiridos. O núcleo supraquiasmático do hipotálamo é o centro para as oscilações ou os ciclos intrínsecos; isto é, é o relógio circadiano.
 Ritmos circadianos(ou diários) podem ser demonstrados até mesmo dentro de certas células individuais em cultura.
 Ocorrem, também variação sazonal na secreção dos hormônios podendo refletir a influência de temperatura, marés e variações no período com luz diurna sobre o ritimo do relógio circadiano.
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Parácrina – a transmissão do sinal molecular é realizada de um tipo de célula para um tipo diferente de célula vizinha, por difusão através dos canais do líquido intercelular ou das junções abertas;
Endócrina – a transmissão do sinal molecular se dá através da corrente sanguínea, de uma célula endócrina clássica para uma célula-alvo distante;
Autócrina – a transmissão do sinal molecular é feita pelos canais do líquido intercelular ou das junções abertas, para células idênticas vizinhas ou de volta para a célula de origem.
De acordo com a via(rota) de sua transmissão, a mesma molécula mensageira pode funcionar como hormônio endócrino, parácrino ou autócrino, como neurotransmissor ou como neuro-hormônio.
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2. Hormônios pequenos, derivados de um aminoácido específico (tirosina)
3. Derivados do colesterol
Os hormônios peptídeos e as catecolaminas são armazenados em grânulos e secretados por exocitose. O hormônio tireóideo é armazenado dentro de moléculas protéicas em grandes quantidades; os hormônios esteróides não são armazenados de forma alguma. Ambos são liberados por difusão.
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Terminações:
RH – hormônio de liberação
RF – fator de liberação, é usualmente usado quando não se conhece a estrutura química do hormônio. Os livros muitas vezes usam por estarem ultrapassados.
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1. a) a ação hormonal no receptor promove o desligamento da subunidade α das subunidades β e γ;
 α → Efetor 1 → cAMP → PKA (proteína kinase A)
 βγ → Efetor 2 → IP3 → PKC (proteína kinase C) → fosforilação de enzimas-alvo, aumentando ou diminuindo as vias metabólicas.
1.b) a ação hormonal no receptor promove sua auto–fosforilação, que recruta a adenilato ciclases, que age em kinases( MEK e MAP).
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Porção N-terminal – fixação do hormônio;
Porção C-terminal – pode conter o mecanismo gerador de sinais;
Porção intramembranosa – ancora o receptor e permite a interação com mais de um mecanismo gerador de sinais, na membrana plasmática.
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As proteínas G acoplam os complexos hormônio-receptor a, pelo menos, três sistemas efetores principais: o sistema adenilato ciclase- cAMP, o sistema cálcio-calmodulina e o sistema fosfolipase-fosfolipídio da membrana.
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INSULINA E FAORES DE CRESCIMENTO
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G H e PROLACTINA, algumas citocininas
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1. São produzidas no fígado. Hepatite pode causar problemas hormonais
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Feedback (−) _ age limitando as excursões no débito (produção) de cada parceiro na dupla.
 Alça curta → hipófise anterior – hipotálamo;
 Alça longa → célula alvo – hipófise anterior;
 Alça ultra-longa → célula alvo – hipotálamo. 
Feedback (+) _ age intensificando o efeito biológico inicial do hormônio.
Atua através de uma faixa de variação limitada da dose-resposta;
Uma vez alcançado o impulso biológico suficiente para a secreção da glândula-alvo,outras influências, incluindo o feedback(-), reduzirão a resposta do hormônio de forma a torná-la adequada ao propósito biológico final.
O controle neural age evocando ou suprimindo a secreção hormonal em resposta a estímulos tanto externos quanto internos.
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 Ao ser colocada em gráfico a relação do hormônio fixado para hormônio livre como função do hormônio fixado, consegue-se teoricamente uma linha reta. Este é denominado gráfico de Scatchard. Na prática, muitos gráficos de Scatchard para a fixação do hormônio ao receptor geram curvas exponenciais. Uma curva desse tipo sugere que a ocupação pelo hormônio de número relativamente pequeno de receptores reduz a afinidade pelo hormônio das moléculas receptoras não-ocupadas adjacentes. Entretanto, em muitos casos, a ocupação de apenas 5 a 10% do total de moléculas receptoras disponíveis é suficiente para produzir a ação biológica plena do hormônio. Portanto, nesses casos, o declínio da afinidade do receptor pelo hormônio não afeta quantitativamente a ação hormonal, mas pode reduzir a duração do efeito do hormônio ou proteger a célula de excesso súbito e maciço de hormônio.
 Down-regulation (regulação para baixo) – Age reduzindo o efeito da exposição crônica ao excesso de hormônio. Um excesso persistente de hormônio reduz o número de seus receptores por célula.
 Up-regulation (regulação para cima) – aprimora a reposta da célula ao hormônio. A exposição intermitente da célula-alvo a baixas concentrações do hormônio parece recrutar receptores. 
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