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AINES ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES INFLAMAÇÃO “Capacidade do organismo de desencadear uma resposta inflamatória é fundamental à sobrevivência, em vista dos patógenos e lesões ambientais, embora em algumas situações e doenças a resposta inflamatória possa ser exagerada e persistente, sem qualquer benefício aparente” (GOODMAN, 1996) INFLAMAÇÃO 1. Representa uma reação do tecido vivo vascularizado a uma agressão local de origem: Externa • infecciosos, térmicos, mecânicos, químicos, radiações Interna • doenças autoimunes (artrite reumatóide), doenças do colágeno (lúpus eritematoso sistêmico) 2. objetivo: limitar ou eliminar a disseminação do dano e reconstruir os tecidos afetados (cicatrização completa) INFLAMAÇÃO – PROCESSO MULTIFATORIAL calor rubor edema dor Perda da função A INFLAMAÇÃO É MULTIFATORIAL PROCESSO INFLAMATÓRIO - Desencadeado por vários estímulos (agentes infecciosos, isquemia, interações Ag-Ac, lesão térmica, agentes físicos) • Fase Transitória Aguda: caracterizada por vasodilatação localizada e da permeabilidade vascular • Fase Subaguda ou Tardia: marcada por infiltração de leucócitos e células fagocitárias • Fase Proliferativa Crônica: degeneração tecidual e fibrose - Nível macroscópico: 4 sinais Eritema, Edema, Hipertermia, Hiperalgia COX-2 •formação induzida processo inflamatório e interleucinas - IL1, IL2 e TNF •prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre CICLOXIGENASES COX-1 •enzima essencial constitutiva •encontrada na maioria das células e tecidos •produção de PGs para manutenção de funções fisiológicas INFLAMAÇÃO Mediadores químicos nos processos inflamatórios: 1) Aminas (Histaminas) 2) Lipídios (Prostaglandinas) 3) Peptídeos (Bradicinina) FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS •manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de Na+ e K+ (PGE1, PGI2) • indução contração uterina (PGE, PGF2) • produção de febre (PGE2) • hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor • sensibilização das terminações nociceptivas periféricas PROSTAGLANDINAS APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS • estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a semana • trato gastrintestinal: anti ulceroso • agregação plaquetária: substituto da heparina • impotência masculina: corpos cavernosos • inibidores dos leucotrienos: asma Mediadores produzidos em quase todos os tecidos do corpo em quantidades muito pequenas. Agem localmente nos tecidos com metabolização rápida. Não circulam no sangue em concentrações significativas. PROSTAGLANDINAS E INFLAMAÇÃO Regulam o processo inflamatório, a temperatura corporal, a analgesia, a agregação plaquetária e inúmeros outros processos. Ativam o sistema imunológico iniciando o processo de defesa (inflamação). Mecanismos da dor e as vias de sinalização Inibidores da COX PRODUÇÃO E AÇÃO DAS PROSTAGLANDINAS E TROMBOXANOS THE COXIBS, SELECTIVE INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2. GARRET A. FITZ GERALD , M.D., AND CARLO PATRONO, M.D. N Engl J Med, Vol. 345, No. 6, 2001 E F E IT O S D A S P R O S T A G L A N D IN A S ÁCIDO ARAQUIDÔNICO COX-1 Prostaglandinas Citoproteção GI Agregação plaquetária Função renal COX-2 Prostaglandinas Inflamação Dor Febre COX-2 Inibição específica fisiológico estímulos inflamatórios - A inflamação produz sensibilização do receptores da dor - A febre se deve à estimulação do centro termorregulador no hipotálamo, responsável pela regulação do nível em que a temperatura corpórea é mantida MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs Inibição das ciclooxigenases, sem atingir a lipoxigenase nem outros mediadores da inflamação. FARMACOLOGIA DOS AINES ANTINFLAMATÓRIA - Reduz a síntese dos mediadores da inflamação - Reduz mediadores químicos do sistema da calicreína - Inibe a aderência dos granulócitos - Estabiliza lisossomas - Inibe a migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos para os sítios onde há inflamação. ANTIPIRÉTICA EFEITO ANTIPIRÉTICO: Reduz a temperatura corporal elevada Bloqueia a produção de prostaglandinas induzida pelos pirogênios Bloqueia a resposta no SNC à interleucina-1 Inibição da ação sensibilizante das PG Inibição da síntese do tromboxano. Inibem a agregação plaquetária e prolongam o tempo de sangramento ANALGÉSICO ANTIPLAQUETÁRIO • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX • inibição da liberação de histamina • diminuição da migração PMN e monócitos MECANISMO DE AÇÃO ANTINFLAMATÓRIA MECANISMO DE AÇÃO ANALGÉSICA • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX • exceção aos fenamatos que possuem ação antagonista sobre os receptores das PGs MECANISMO DE AÇÃO ANTITÉRMICA • Bloqueio da formação de PGs por inibição da COX / PGE como modulador na regulação da temperatura e ação antipirética relacionada com interferência na liberação de PGs USOS TERAPÊUTICOS Todos são antipiréticos, analgésicos e antiinflamatórios, mas com graus diferentes sobre essas atividades. 1.1. Analgésicos • Dor leve a moderada • Não produz efeitos indesejáveis dos opióides no SNC • Aliviam a dor relacionada à inflamação • PG: sensibilizante das terminações nervosas às ações da bradicinina, histamina, outros mediadores químicos 1.2. Antiinflamatórios • distúrbios músculo-esqueléticos inflamatórios (artrite- reumatóide, osteoartrite, etc) 1.3. Antipiréticos • Febre: ocorre quando o ponto de ajuste do centro termorregulador está alterado • Causa: de prostaglandinas • Antipiréticos: reduzem a temperatura corpórea apenas nos estados febris • Alguns são contra-indicados para uso prolongado pelos efeitos tóxicos (p.ex.: fenilbutazona) 1.4. Dismenorréia Primária • A liberação de PG pelo endométrio durante a menstruação pode causar cólicas fortes. USOS TERAPÊUTICOS Ulceração e intolerância gastrointestinais - sangramento e anemia Bloqueio da agregação plaquetária - pela inibição da síntese de Tx Inibição da motilidade uterina - pela inibição da síntese de PG - prolongamento da gestação Reações de Hipersensibilidade EFEITOS COLATERAIS CLASSIFICAÇÃO DOS AINES Salicilatos Ác. Salicílico, Salicilato de sódio, Salicilato de metila, Diflunisal Ácido Acetilsalicílico Pirazolônicos Fenilbutazona, Oxifenbutazona (Agranulocitose e Edema) * Efeito uricosúrico Antipirina, Aminopirina Dipirona Paraminofenol Fenacetina (Efeitos Hematológicos e Nefrotoxicidade) Paracetamol ou Acetominofeno - Inibição cascata ác. Araquidônico, impedindo a síntese de PGs - Não provoca efeitos hematológicos nem nefropatias CLASSIFICAÇÃO DOS AINES Ácido indolacético Indometacina, Sulindaco Ác. Heteroarilacético Ibuprofeno, Naproxeno Fenoprofeno, cetoprofeno Ác. Arilpropiônico Tolmetin, Diclofenaco, Cetorolaco CLASSIFICAÇÃO DOS AINES Ácido enólico Piroxican, Meloxican, Tenoxican Outros (inibidores seletivos da COX-2) Nimesulide, Celecoxibe, Rofecoxibe AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA -Inibe a enzima ciclooxigenase - Os aines apresentam variáveis seletividade para ( COX-1 e COX-2) -As AINES podem aumentar a produção de leucotrienos que agrava o processo inflamatório- Os glicocorticóides inibem a fosfolipase A2 (são + abrangentes inibem a formação do ác. Araquidônico e portanto compromete a síntes de PGL e leucotrienos) os glicocorticóides também bloqueiam a COX2 EFEITOS RENAIS 1. As PGL promovem vasodilatação renal, inibem a reabsorção de cloretos e causam aumento da diurese. 2. Com o uso de daines - que inibem a síntese de PGLs – vamos observar aumento da volemia. - os AINES exercem poucos efeitos sobre a função renal nos indivíduos normais ja que as PGLs exercem um efeito mínimo em indivíduos com o sódio normal - mas são potencialmente perigosos em pacientes com ICC – cirrose – ascite – doença renal - hipovolêmicos EFEITOS SOBRE O TGI Os AINES aumentam cerca de 3x a incidência de efeitos GI graves principalmente: 1. DIARRÉIA - NÁUSEAS - VÔMITOS 2. GASTRITES / ÚLCERAS ( MAIS IMPORTANTE) 3. SANGRAMENTOS ( pode causar anemia) OS INIBIDORES SELETIVOS DA COX 2 CAUSAM MENOS LESÕES ( PENSAR NO USO DE UM CITOPROTETOR) 1. AUMENTO DA VOLEMIA - por conta de uma ação à nível renal 2. ARRITMIAS, QUE LEVOU A RETIRADA DO MERCADO DO ROFECOXIB. EFEITOS CARDIOVASCULARES 1. DISTÚRBIOS DA COAGULAÇÃO - inibem a agregação plaquetária o que prolonga o tempo de sangramento) 2. Anemia por sangramento EFEITOS SOBRE O SANGUE INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX AAS • Inibição irreversível e não seletiva das ciclooxigenases • Efeitos farmacológicos • - antiinflamatórios • - analgésicos • - antipiréticos • - antiplaquetários • Intoxicação • - Salicilismo • - Síndrome de Reye em crianças • Contra-Indicação • - Pacientes hemofílicos SÍNDROME DE REYE (combinação de distúrbio hepático com encefalopatia – taxa de mortalidade de 25%) QUE PODE SURGIR APÓS UM A DOENÇA VIRAL AGUDA (influenza) EFEITOS ADVERSOS ASPIRINA Normal Aspirina Mucosa gástrica TOXICIDADE DO AAS INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX ACETAMINOFENO • Inibição reversível das ciclooxigenases • Efeitos farmacológicos - analgésicos - antipiréticos • Intoxicação - aguda: lesão hepática fatal dose- dependente - antídoto: N-acetilcisteína Vantagens • Não produz efeitos sobre SCV e respiratório • Não há distúrbio ácido-básico • Não produz irritação, erosão ou sangramento gástrico • Não produz efeitos nas plaquetas INIBIDORES NÃO-SELETIVOS DA COX ACETAMINOFENO NÃO POSSUI AÇÀO ANTI INFLAMATÓRIA APRECIÁVEL porque é um inibidor fraco da COX na presença de peróxidos existentes em concentrações elevadas no foco inflamatório DICLOFENACO • Inibição reversível das ciclooxigenases e redução das concentrações intracelulares do ácido araquidônico livre nos leucócitos • Efeitos farmacológicos • - antiinflamatórios • - analgésicos • - antipiréticos • Apresentações • - comprimidos • - gel tópico • - solução oftálmica • - supositório • - injetável OUTROS AINES COX NÃO-SELETIVOS • Diflunisal • Etodolac • Fenoprofeno • Flubiprofeno • Ibuprofeno • Indometacina • Cetoprofeno • Cetorolaco • Meclofenamato e Ácido Mefenâmico • Nabumetona • Naproxeno • Oxaprozina • Fenilbutazona • Piroxicam • Tenoxicam • Tiaprofeno INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 • Desenvolvidos na tentativa de agir apenas nos locais de inflamação • Exercem efeitos analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios • Menos efeitos colaterais gastrointestinais • Sem impacto sobre agregação plaquetária (que é mediada por COX1) • COX 2 é constitutiva nos rins: por isso não são recomendados para pacientes com insuficiência renal Fármacos: • - Celocoxib (Celebrex®) • - Meloxicam (Movatec®, Meloxil®) • - Rofecoxib (Vioxx®)
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