Trombocitopoese Saka

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Trombocitopoese e Hemostasia primária
As plaquetas derivam de células muito maiores que tem um núcleo gigante e o citoplasma granulado: os megacariócitos. Quando maduros, os megacariócitos emitem prolongamentos que se soltam e formam as plaquetas.
As plaquetas foram identificadas no final do século XIX, mas só no meio do século XX descobriu-se que elas vinham dos megacariócitos.
As plaquetas vêm do mesmo precursor mieloide. 
Características dos megacariócitos
Muito grande
Muitos grânulos no citoplasma
Núcleo muito grande e multilobulado
Ocorre endomitose no núcleo: durante a mitose, em vez de se dividir em duas células, o megacariocito forma uma célula 4n. (os cromossomos se duplicam, mas não se aderem a fuso mitótico)
Isso se deve a uma falha fisiológica nas anáfases A (aproximação do centrômero com o fuso) e B (junção do centrômero com o fuso), devido a não formação do fuso mitótico. (sub-expressão da proteína AM-1)
O megacariocito pode ser uma célula de até 128n (mas cada núcleo continua isolado)
A endomitose é uma forma de aumentar a expressão de determinados genes e aumentar a produção de proteínas.
Precursor mioloide -> BFU-meg -> CFU-meg -> pro-megacarioblasto (ultima capaz de se dividir) -> megacarioblasto -> promegacariocito -> megacariocito -> plaqueta
Marcadores:
CD34: marcador de imaturidade.
CD33
CD 41: primeiro marcador da linhagem plaquetária
Maturação megacariótica
Há endomitose até CFU-meg (nesse estágio ainda ocorre, mas bem pouco)
BFU-meg é o estágio em que há mais endomitose
No estagio de pró-megacarioblasto só há mitose. Depois dessa fase não há mais divisão, apenas maturação celular.
Regulação da trombocitopoese
IL3 esta presente em todo processo de diferenciação. É inespecífica, ou seja, é essencial para a diferenciação de uma célula tronco em qualquer outro tipo celular.
TPO (trombopoetina): produzida principalmente pelo fígado e secundariamente nos rins de forma continua. É o principal regulador da trombocitopoese.
Quando a TPO está ligada ao seu receptor deixa de ser efetiva. A TPO efetiva é a que está livre no plasma.
Como o trombopoetina é produzida de forma contínua, quanto menos megacariocitos existirem, menos receptores existirão e por isso mais TPO livre no plasma, estimulando a trombocitopoese.
Quando a trombopoetina se liga ao receptor (MPL) promove:
Aumento da divisão dos precursores de BFU até pró-megacarioblasto
Aumento progressivo da quantidade de receptores (glicoproteínas plaquetárias)
Aumento do numero de plaquetas liberadas por cada megacariócito.
O receptor MPL está presente em megacariócitos e plaquetas e o nível de TPO é regulado pela captação do plasma pelos receptores.
TPO estimula a formação de uma rede de túbulos e grânulos dentro do megacariócito.
A dosagem de TPO indica a massa plaquetária
Os microtubulos se organizam em forma de galhos de árvore (cerca de 20 por megacariócitos). Na ponta dos “galhos” estão os precursores das plaquetas.
NF-E2 é importante para a formação de microtubulos
Processo de diferenciação do megacariócito
Existe uma reserva de membrana no interior do megacariócito (sistema de demarcação de membrana - DMS)
Importante, pois o volume aumenta com o cubo do raio e a área com o quadrado do raio. Dessa forma é necessária uma reserva de membrana para a formação das plaquetas.
Esse processo de formação de plaquetas começa no polo de erosão
Ocorre um processo de prolongamento do megacariócito como se fossem pseudópodes.
No final desse processo, restam as plaquetas e o corpo residual dos megacariócitos (núcleo com um pouco de citoplasma). O corpo residual é fagocitado.
Formação de plaquetas
NF-E2: fator transcricional importante na formação de tubulina (TUBB1)
Camundongos nocaute para esse fator possuem plaquetas em menor quantidade e redondas.
TUBB1: é o gene responsável pela formação da tubulina, importante na constituição da rede tubular.
SDF-1: gene que codifica a enzima mediadora do processo de rompimento das plaquetas, liberando as plaquetas do megacariócito.
Contração da miosina com a actina faz com que se inicie um processo de tração da rede de túbulos.
Túbulos de actina e miosina 2 são importantes para a formação dos prolongamentos em forma de arvore.
As dobras dos microtubulos e a divisão são mediados por actina. A miosina 2 interage com a actina, gerando força necessária para o dobramento.
O loop de microtubulos rompe-se gerando uma espiral.
Anomalia de May-Hegglin: paciente tem deficiência de miosina 2
Plaquetas
Aspecto espumoso (citoplasma contendo granulos)
Possui mitocôndrias, lisossomos e granulos alfa e densos
Sistema de demarcação de membrana
Rede de canais: sistema canalicular aberto (reserva de membrana, glicoproteínas e receptores)
Invaginação da membrana para dentro da plaqueta
Resquício do DMS do megacariócito na plaqueta
Ativação da plaqueta faz com que ela se contraia e exponha a reserva de membrana
Grânulos
Grânulos alfa: possuem proteínas envolvidas no processo de hemostasia
P-selectina
Integrinas
FvW
Glicoproteínas
Fibrinogênio
Fibronectina
trombospodina
Grânulos densos: sinalizadores do processo de adesão e agregação plaquetária. Transmite a informação de que outras plaquetas devem migrar para o local de hemorragia.
Serotonina
ADP
Cátions divalentes (cálcio)
Actina corresponde a 20% da massa seca da plaqueta.
Quando a plaqueta se contrai, aumenta a superfície de contato exposta a região de lesão e com outras plaquetas, além de expulsar seus grânulos.
Dinâmica das plaquetas
Vida media de 10 dias na circulação sanguínea
Uma plaqueta transfundidas dura cerca de 7 dias
Por meio de marcadores radioativos sabemos que 25-35% das plaquetas transfundidas vão diretamente para o baço
7000 plaquetas/ml são consumidas diariamente