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Transcrição aula de ERITROPOESE PEDRO SOUZA

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Transcrição aula de hemato 26-08-11
ERITROPOESE
Eritropoese começa no mesmo lugar que a granulocitopoese começa: na medula óssea.
Célula tronco hematopoética > precursor mielóide > unidade formadora de colônias comum a granulócitos, eritrócitos, monócitos e megacariócitos [CPU-GEMM] e a partir daí então há uma diferenciação para formar os eritrócitos.
Bom, toda hematopoese é gerada lá no saco vitelínico então o primeiro sítio da hematopoese é o saco vitelínico
O saco vitelínco produz sangue até aproximadamente 2,5 meses.
Ao longo do tempo em que ocorre hematopoese no saco vitelínico, começa a ocorrer a hematopoese no fígado e um pouco mais tardiamente no baço.
SACO VITELÍNICO, BAÇO E FÍGADO são órgãos hematopoéticos exclusivos do período embrionário e fetal.
No meio da vida fetal, começa a ocorrer a produção de sangue pela medula óssea – e esse será o sítio de produção durante toda vida extrauterina.
Inicialmente, toda medula óssea de todos os óssos produz sangue.
A medida que a idade vai passando, os ossos longos vão perdendo sua capacidade hematopoética e vai sobrando atividade hematopoética pros ossos chatos – de tal forma que aos 30 anos de idade não adianta você procurar medula óssea em tíbia, fêmur – você vai achar apenas em esterno, quadril e nas costelas.
Maturação celular eritróide
Assim como a maturação granulocítica existem diversas fases.
PRIMEIRA célula comprometida com a linhagem eritropoética é o normoblasto
Posteriormente vem o eritroblasto basófilo
Depois o eritroblasto policromatófilo
Depois o eritroblasto ortocromático
Depois o reticulócito
E por fim o eritrócito
A medida que segue o processo de maturação ocorre:
COM O NÚCLEO: a condensação da cromatina até que se perde esse núcleo resultando em uma célula que possui apenas hemoglobina.
***o núcleo não sofre apoptose, vai sim sofrer um processo similar CHAMADO DE ICNOSE – vai virar uma bolinha condesada de DNA e será retirada de dentro da célula.
COM O CITOPLASMA: o citoplasma no inicio do processo maturatório está cheio de RNA [citoplasma basofílico]
A medida que vai aumentando a quantidade de proteína produzida [hemoglobina]vai haver então mudança na coloração do citoplasma.
***a ultima fase em que vai haver duplicação da célula é no eritroblasto policromático ou policromatófilo – daí pra frente a cromatina está excessivamente condensada para que haja qualquer atividade de síntese.
Como é o processo de eritropoese?
A célula progressivamente vai perdendo volume total – apesar disso o volume do citoplasma vai estar aumentando. O núcleo vai se condensando até que ele vai se tornar uma bola de DNA inútil.
O citoplasma vai passar de um tom basofílico para cada vez mais um tom mais eosinofílico; até que o núcleo é extruído.
Assim que o núcleo é extruído a célula passa a se chamar reticulócito.
O reticulócito passa a perder progressivamente seu conteúdo de RNA até virar o eritrócito maduro.
*****OS PRECURSORES ERITRÓIDES SÃO 1/3 DAS CÉLULAS NUCLEADAS DA MEDULA ÓSSEA
CARACTERÍSTICAS FUNDAMENTAIS DOS PRECURSSORES ERITRÓIDES
ALTA CAPACIDADE PROLIFERATIVA
 INTENSA SINTESE PROTEICA
Marcadores especícos
Pró eritroblasto
CD117 – IMATURIDADE
CD45 – identificador comum de leucócitos e de células hematopoéticas 
CD71 – MARCADOR ESPECÍFICO DE LINHAGEM ERITRÓIDE [RECEPTOR DE TRANSFERRINA]
A medida que esse processo vai avançando, já na fase de eritroblasto:
CD71 [RECEPTOR DE TRANSFERRINA]
CD235a
NA HEMÁCIA RESTA APENAS O CD234a
Nesse processo dois receptores são importantes:
O receptor de transferrina – precisa de ferro pra dentro da célula – proeritroblasto até o reticulócito
O outro receptor é o da eritropoietina – principal ocitocina que faz a mediação do processo eritropoético – BFU, CFU, sendo máxima em proeritroblastos e eritroblastos basofílicos
Porque o reticulócito se chama reticulócito
É devido ao fato dele se corar na forma retículos – esses retículos são organelas citoplasmáticas e fragmentos de RNA
Ele ainda mantem maquinaria para síntese proteica antes de virar eritrócito.
*** a mundaça de reticulócito para eritrócito ocorre no sangue periférico
REGULAÇÃO DA ERITROPOESE
Responsável? eritropoietina
Quem produz a eritropoietina? o rim
O que induz o processo de eritropoese tem que ser intensificado é a HIPÓXIA DO TECIDO RENAL
Existem dois fatores chamados de HIF beta e alfa – FATORES INDUZIDOS PELA HIPÓXIA – que em situação de hipóxia eles se dimerizam.
****Quando há bastante oxigênio no rim eles se separam, são ubiquitinados e destruídos.
Quando esses fatores estão dimerizados eles se transformam em um fator transcricional, vai identificar regiões específicas do DNA, que vão gerar RNAm que codificam eritrpoetina e por fim haverá produção da eritropoietina.
A eritropoietina vai agir nas células da medula óssea, nos eritroblastos. 
Eles possuem receptores para eritropoietina – esse receptor está ligado ao um conjunto de protéinas citoplasmáticas que entre elas existe a JAK2 STAT5 [mesmo complexo JAKSTAT da granulocitopoese] só que aqui está ligado ao receptor da eritropoietina.
Haverá estimulo de ploriferação
A eritropoetina é produzida principalmente nas células tubulares renais [90%] e 10% nos hepatócitos.
Nos hepatócitos ela é produzida de forma contínua
O mecanismo regulatório vai depender do rim
***stenose da artéria renal causa policitemia [produção excessiva de eritrócito; isso aumenta a viscosidade do sangue] pois menos oxigênio chega ao rim e este pensa que há hipóxia
***falência renal produz menos eritropoietina, daí causa anemia.
***a pressão parcial de oxigênio do ambiente influencia na quantidade de eritropoietina produzida [moradores de La Paz – tem mais eritropoietina do que eu que moro em Brasília]
Quanto mais ácido o meio [dentro dos limites] – mais fácil fica de liberar oxigênio [situação na periferia]
Quanto mais básico o meio – maior a afinidade da hemoglobina por oxigênio, mais fácil de captar [pulmão]
Até dois meses de idade – a quantidade de hemoglobina é normal – depois ocorre uma queda [por volta dos 4 anos de idade]. Nessa fase da vida, há um aumento da concentração de fosfasto – o fosfato dentro da hemácia aumenta o 2,3 DPG – esse aumento dentro da hemácia faz com que a hemoglobina normal tenha menos afinidade pelo oxigênio. Se ela tem menos afinidade pelo o2 [libera mais fácil] – o rim entende que há mais oxigênio e diminui a produção de eritropoietina – daí menos hemácias nessa fase da vida. ISSO NÃO É ANEMIA, É FISIOLÓGICO NESSA FAIXA ETÁRIA.
Por isso existem valores de referencia para cada faixa etária.
HEMOGLOBINA
É um hetero tetrâmero composto por dois pares de cadeias iguais de globinas – duas alfas e duas betas.
Cada globina que compõe a hemoglobina é composta também por um grupo heme que tem em seu interior o ferro. 
Aqui será responsável pelo carreamento de oxigênio.
***2 globinas = 1 cadeia
2 cadeias = 1 hemoglobina
Nesse processo de oxidação e desoxidação da hemoglobina ela muda a conformação estereotática e isso que permite a liberação ou prisão de oxigênio.
Durante o processo da embriogenese diversas hemoglobinas são produzidas
Hemoglobinas embrionárias e fetais.
Durante a vida embrionária existem as hemoglobinas GOWER-PORTLAND 1 e 2
Durante a vida fetal e antes do nascimento – existem as hemoglobinas fetal [75%] e adulta
E durante a vida adulta – existem a hemoglobina A [97%] e A2[2,5%] e a F[menos de 1%]
***a cadeia alfa da GOWER 2 ALFA2 ÉPSILON 2 – A CADEIA ALFA ESTARÁ PRESENTE EM TODAS HEMOGLOBINAS ADULTAS.
A partir do momento em que a globina alfa começa a ser produzida é produzida até o fim da vida.
 A globina alfa + a gama formarão a hemoglobina fetal
A globina alfa + a beta formarão a hemoglobina A
Além da beta – existe uma beta símile: a delta ; alfa + delta = hemoglobina a2
Um indivíduo que não expressa beta – nasce, mas depois morre – talacemia beta maior
Um indivíduo que expressa somente uma cópia da beta – nasce e vive[hemoglobina 2 em maior porcentagem ] – talacemia beta menor
Um indivíduo que não expressa alfa – não nasce, pois não passa da vida embrionária
ESTRUTURA DA HEMÁCIA
Disco bicôncavo [proporcionalamente ao seu volume citoplasmático, ela possui mais membrana]
Confere flexibilidade [facilita passar nos vasos]
 Para manter essa estrutura existe um esqueleto que faz essa interação vertical e horizontal
Composto por proteínas semelhantes as musculares.
Se há deficiência dessas proteínas, haverá comprometimento da estrutura final.
Normalmente, alterações desse tipo levam a esferocitose [hemácia vira esfera] – a hemácia se rasga ao passar pelos vasos, o baço detecta o dano e descarta a hemácia danificada.
METABOLISMO DAS HEMÁCIAS
ELAS NÃO GASTAM O OXIGENIO QUE ELAS ESTÃO TRANSPORTANDO
Hemácia dura 120 dias,
Serão destruídas no sistema monocítico-macrofágico da medula óssea, fígado e baço.
Especificamente no baço – essas células passam pelas regiões endoteliais do baço e começam a migrar como se fosse uma peneira – depois de passarem elas terão contato com os macrófagos. 
O macrófago é cheio de pseudópodes e está analisando o que ocorre ali – se detectar lesões na membrana da hemácia ele fagocita um pedaço da membrana, se a lesão é grande ele fagocita toda hemácia.
A destruição de hemácias é dependente de uma via celular – 
Todo ciclo de vida da hemácia:
na medula óssea – com 7 a 10 dias – eritroblastos>são liberados reticulócitos > hemácias 
vai ficar 120 dias em circulação 
as hemácias vão ser fagocitadas e destruídas por macrófagos
vão reaproveitar os lipídeos das membranas e vão aproveitar as proteínas transformando-as em aminoácido
a hemoglobina então é separada em ferro e heme
as globinas vão pras bandas dos aminoácidos
o heme se separa do ferro e vira protoporfirina > biliverdina> bilirrubina – excretada pelo fígado.
QUE É A ANEMIA?
No final das contas, qualquer deficiência celular [em hematologia] é um distúrbio entre produção e destruição – ou a produção está prejudicada ou a destruição está aumentada.
ANEMIA NÃO É DOENÇA
É uma manifestação de outra doença
Parâmetros para avaliar anemia
Tamanho das hemácias [volume corpuscular médio] =Hematócrito [contagem de hemácias] X 1000 / concentração de eritrócitos 
Outro fator importante é a amplitude de variação dos eritrócitos [RDW] – ISSO PODE ESTIMAR SE HÁ MAIS OU MENOS RETICULÓCITOS EM CIRCULAÇÃO.
Outro fator é a quantidade de hemoglobina dentro das células = concentração de hemoglobina /concentração de eritrócitos
ANEMIAS
MICROCÍTICAS X NORMOCÍTICAS X MACROCÍTICAS [pequena, normal e grande]
HIPOCRÔMICA X NORMOCRÔNICA [ quantidade de hemoglobina tá baixa ou normal]
Qual o problema disso?
Está se usando meramente uma análise de concentração.
Não está se avaliando a MASSA eritrocitária do indivíduo
Logo se:
Existe uma expansão do volume plasmático, com uma quantidade normal de hemácias – aparece como anemia.
Ocorre fisiologicamente durante a gestação e na doença, hipertensão porta.
O contrário também ocorre.
Encolhimento do volume total [hemorragia]

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