Seminário 1 - Síndrome de Kostmann

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Síndrome de Kostmann
(Neutropenia Congênita Severa - NCS)
Acadêmicos - FM/UnB
Fisiologia do Sangue
Grupo 1: Caio Carvalho, Felipe Martins, Sérgio Duarte, Maria Eduarda Amaral
NEUTRÓFILOS
Originados na medula óssea;
Leucócitos polimorfonucleares, de linhagem granulocítica;
Leucócito predominante;
Núcleo multilobulado e citoplasma contendo grânulos (enzimas) e glicogênio;
Fagocita e digere microorganismos (fatores quimiotáticos);
O QUE É A SÍNDROME ?
Neutropenia Congênita Severa ou Agranulocitose Genética 
Infantil;
Doença congênita, hereditária, autossômica, recessiva (HAX1) 
ou dominante (ELA2), rara;
Baixa contagem de neutrófilos;
Incidência: 1 ou 2 por milhão de nascimentos;
SUSPEITA-DIAGNÓSTICA
Criança apresenta episódios de febre, ulcerações orais, infecções 
em geral (“-ites”);
Existem também outros sinais, tais como:
ANC (absolute neutrophil count) < 500/mm3* 
Irritabilidade
Não-formação de pus
Diarreia
< 500/μL
< 0,5x10-9/mL
*São todas unidades unidades distintas que representam a mesma coisa. Essa contagem não é algo 
exato, algumas fontes consideram Kostmann apenas quando neutrófilo < 100/mm3. Alguns 
pacientes posseum a contagem baixa, porém não desenvolvem sintomas.
GRANULOCITOPOESE
- Série linfóide x Série mielóide
- Teoria Estocástica (acaso) x Teoria Indutora (fatores de diferenciação)
- Toda “poese” tem três aspectos importante: comprometimento, diferenciação, maturação.
- Deve existir um microambiente que permita uma interação orquestrada entre as células e os 
fatores indutores.
- CT -> cél. precursora multilinhagem -> cél. precursora unilinhagem
- G-CSF é o principal fator indutor da linhagem granulocítica (presente em todas as etapas).
GRANULOCITOPOESE
- Características histológicas diferentes para cada estágio de desenvolvimento.
HAX1 ou ELA-2
APOPTOSE DIFERENCIAÇÃO
NORMAL
APOPTOSE DIFERENCIAÇÃO
NCS (HAX1)
APOPTOSE DIFERENCIAÇÃO
NCS (ELA-2)
- Na hematologia, existe um BALANÇO entre a diferenciação celular e a apoptose (morte celular 
programada). 
- Gene HAX1 mutado, paciente é predisposto a mutações no RECEPTOR do G-CSF, portanto, a 
diferenciação celular é comprometida (diminuída) --> apoptose em “hiperatividade relativa”, apesar 
de não existirem fatores que aumentem a apoptose.
- Gene ELA-2 mutado, as vias de apoptose são aumentadas e diferenciação celular fica normal. 
- Em ambos os casos, a morte celular está mais ativa que a diferenciação, por isso existe baixa 
contagem de neutrófilos.
NCS (HAX1)
Mutações no gene HAX1 predispõe mutações no gene CSF3R, o 
qual codifica os receptores G-CSFR.
Associado à forma recessiva da doença;
APOPTOSE DIFERENCIAÇÃO
NCS (HAX1)
- Problemas no RECEPTOR do G-CSF. A diferenciação celular está diminuída, pois o fator indutor de 
diferenciação não está agindo corretamente nas células progenitoras.
ELA-2 
ELA-2 NE (neutrophil elastase)
NE (mutante) Aumento [NEm] no RER
(mutação)
UPR
Apoptose
Forma dominante
Ocorre no pró-mielócito
APOPTOSE DIFERENCIAÇÃO
NCS (ELA-2)
- A elastase mutada promove uma cascata de sinalização intracelular que promove um aumento da 
apoptose. A diferenciação celular continuar normal, pois os receptores para o G-CSF estão íntegros.
TRATAMENTO
Administração de G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) 
Estimula produção de granulócitos pela ativação JAK-STAT
O G-CSF possui funções anti-apoptóticas
Esse tratamento pode ocasionar mielodisplasia ou AML 
(leucemia mieloide aguda)
G-CSF aumenta a proliferação do precursor mielóide e intensifica a linhagem granulocítica.
Isso pode gerar um aumento demasiado da contagem de neutrófilos a ponto de gerar leucemia e 
mielodisplasia 
TRATAMENTO
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Zago, M.A; Falcão, R.; Pasquini, R. HEMATOLOGIA FUNDAMENTOS E PRÁTICA. Edição Revista e Atualizada. Atheneu.
Hoffman, R. HEMATOLOGY BASIC PRINCIPLES AND PRACTICE. 4th Edition. Elsevier, 2005.
Harrison’s. PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE. 17th Edition. McGraw Hill, 2008.
HAX1 deficiency causes autossomal recessive severe congenital neuropenia (Kostman disease). Klein, C. et al. NATURE 
GENETICS, Volume 39, Number 1, January 2007.
Eponym. Kostmann disease. Aytekin, C et al. EUROPEAN JOURNAL PEDIATRAE. 169(6):657-60, Jan 2010.
Kostmann syndrome or infantile genetic agranulocytosis, part two: Understanding the underlying genetic defects in severe 
congenital neutropenia. Carlsson, G. ACTA PAEDRIAT. 96(6): 813-19, Jun 2007.
Mutations of ELA2 gene found in patients with severe congenital neutropenia induce the unfould protein response and 
cellular aptotosis. Grenda, D. S. BLOOD. 15/12/2007, pages 110-113
- Os livros abordam a granulocitopoese e os aspectos clínicos da Síndrome de Kostmann. O aspecto 
fisiopatológico da doença precisa ser pesquisado em artigos, pelo fato dessa área ser muito 
dinâmica (novas descobertas a toda hora). Todos os artigos citados na referência são encontrados 
no Pubmed.