Insulinas e Antidiabéticos

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Insulinas e Antidiabéticos
AQUI ABORDAREMOS OS TRATAMENTOS FARMACOLÓGICOS DO DIABETES MELLITUS
AUTOR(A): PROF. TATIANA CRISTINA FERREIRA ARAMINI
AUTOR(A): PROF. VIVIANI MILAN FERREIRA RASTELLI
Fisiopatologia:
Função da insulina:
A liberação de insulina é estimulada pelo aumento da glicemia, uma vez na circulação, a insulina se ligará a
seus receptores nos tecidos alvos (tecido muscular, adiposo e hepático) e facilitará a entrada de glicose na
célula. Essa função é fundamental para manter a homeostase glicêmica.
 
HOMEOSTASE GLICêMICA
Diabetes Mellitus:
Doença metabólica caracterizada pelo aumento crônico da glicemia, que é devido à diminuição ou ausência
da secreção da insulina pelas células beta do pâncreas, diminuição da sensibilidade dos receptores
periféricos de insulina ou ambos.
Essa falta da resposta de insulina também altera o metabolismo de lipídeos e proteínas.
 
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Informação:
Homeostase glicêmica
Quando a glicemia sobe estimula o pâncreas a produzir insulina que tem como
principal papel a diminuição da glicemia. Quando a glicemia abaixa o pâncreas
produz glucagon que estimula o fígado a liberar glicose na circulação. Os dois
hormônios juntos mantém a homeostase glicêmica.
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Tipos de diabetes:
  TIPO 1 TIPO 2
IDADE DE INÍCIO Infância ou puberdade Geralmente acima dos 35
anos
ESTADO NUTRICIONAL NO
INÍCIO
Geralmente subnutrido Geralmente obeso
PREVALÊNCIA 5 - 10 % dos casos de diabetes 90 - 95 % dos casos de
diabetes
PREDISPOSIÇÃO
GENÉTICA
Moderada Muito Forte
DEFEITO OU DEFICIÊNCIA Destruição da células beta do pâncreas, não
produz insulina
Produção inadequada de
insulina;
Resistência à insulina
 
Patogênese do diabetes:
Dinâmica do tratamento do diabetes
Diabetes tipo I:
Insulinoterapia plena
Diabetes tipo II:
Dieta e exercícios
Antidiabéticos orais monoterapia
Antidiabéticos orais associados
Antidiabéticos orais + insulina
 
Tratamento do diabetes tipo I
Insulinoterapia:
Liberação de insulina:
A insulina é liberada em duas fases distintas. A primeira fase é rápida e é estimulada pelo aumento da
glicose, do glucagon e hormônios liberados pelo trato gastrointestinal. Nessa primeira fase é liberada a
insulina estocada. A segunda fase é chamada de liberação lenta, nessa fase o principal estimulo é a
concentração plasmática de glicose. Nessa segunda fase é liberada além da insulina estocada também a
insulina recém-sintetizada.
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Legenda: CURVA FISIOLóGICA DA LIBERAçãO DE INSULINA
O objetivo do tratamento com  insulina é chegar o mais próximo possível da liberação fisiológica de
insulina, para isso temos vários tipos de insulinas que comentaremos de agora em diante.
Tipos de insulinas:
Insulina Tipo de Ação Perfil de Ação
    Início Pico Duração Efetiva Duração Máxima
Aspart / Lispro Ultra-rápida 5 - 15 min 1 - 2 hs 3 - 4 hs 4 - 6 hs
Regular Rápida (R) 30 - 60 min 2 - 4 hs 3 - 6 hs 6 - 10 hs
NPH Intermediária 1 - 2 hs 4 - 8 hs 10 - 16 hs 14 - 18 hs
Ultra lenta Prolongada 2 - 4  hs Não previsível 18 - 20 hs 20 - 24 hs
Determir / Glargina Prolongada 1 - 3 hs     20 - 24 hs
 
Insulina de ação ultra-rápida (Lispro)
Insulina produzida por tecnologia DNA recombinante, que troca dois aminoácidos terminais de lugar, a
prolina que na insulina natural ocupa a posição B28 é deslocada para a posição B29. A lisina que ocupa
naturalmente a posição B29 é deslocada para a posição B28.
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Essa alteração torna o tempo de absorção e ação dessa insulina, muito mais rápido que a insulina regular,
permitindo assim sua utilização antes ou após as refeições.
È indicada em situações emergenciais e após as refeições.
Insulina de ação rápida (Regular)
Insulina produzida por DNA recombinante, igual à insulina humana produzida pelas células beta do
pâncreas. Tem a sua ação dentro de trinta minutos e por esse motivo é necessário que o paciente se
alimente com carboidratos.
É indicada nos casos de diabetes descompensada, choque e infecções.
Obs: Não deve ser administradas juntamente com a refeição, mas uns 30 minutos antes.
 Insulina de ação intermediária (NPH):
Essa insulina é conjugada com a protamina, o que retarda o início de ação.
A protamina é conjugada na proporção de 6:1, ou seja, 6 moléculas de insulina e 1 de protamina.
A protamina após administração subcutânea sofre ação das enzimas proteolíticas e vai então liberando
lentamente a insulina para ser absorvida.
Não é indicada nos casos de emergências, pois seu inicio de ação é demorado. Deve ser administrada pela
manhã e também a noite.
Insulina de ação longa:
Insulina Ultra-lenta (Determir):
Insulina conjugada com zinco, que retarda bastante a absorção e o tempo de ação da insulina.
Insulina Ultra-lenta (Glargina):
São adicionados resíduos de arginina na extremidade carboxil da cadeia beta da insulina
Essa alteração leva a precipitação da glargina no local da injeção (tecido subcutâneo) que serão
liberados lentamente na corrente sanguínea prolongando sua ação.
O efeito hipoglicêmico é prolongado, porém sem pico.
 
Insulina pré-mistura (Bifásica):
Existem no mercado preparações de insulinas com a associação de insulinas de ação rápida e ação
intermediaria. Essas preparações facilitam a administração em indivíduos que necessitam dos dois tipos de
insulinas.
A mistura mais utilizada é 30% insulina de ação rápida e 70% insulina de ação intermediária.
Essa mistura mimetiza a liberação endógena de insulina.
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Tratamento do diabetes tipo II:
Hipoglicemiantes de uso oral:
Sulfoniulreias:
São fármacos que estimulam a célula beta a produzirem insulina e são divididas em duas gerações que se
diferenciam pela potencia e capacidade de causar hipoglicemia e tempo de ação.
Primeira geração:
Clorpropamida
Tolbutamida
Tolazamida
Segunda geração:
Glibenclamida
Glipizida
Gliclazida
Glimepirida
A glicose entra na célula beta pelos GLUT e será metabolizada gerando ATP, esse aumento de ATP bloqueia
os canais de potássio levando a despolarização da célula. Essa despolarização abre canais de cálcio e o
aumento do cálcio intracelular estimula a secreção de insulina. A sulfonilureia atua bloqueando os canais
de potássio, gerando a despolarização da célula e liberação de insulina.
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Legenda: MECANISMO DE AçãO DAS SULFONIULREIAS
Principais efeitos adversos:
Primeira Geração:
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Hipoglicemia
Hepatotoxicidade (Clorpropamida)
Reação Dissulfiram
Reações dermatológicas
Reações alérgicas
Segunda Geração:
Hipoglicemia
 
 Principais interações medicamentosas:
Aumenta a metabolização da digoxina
Beta-bloqueadores diminuem a liberação de insulina
Reação dissulfiram na presença de alcool
Aumento da hipoglicemia na presença de AINEs, cimetidina, inibidores da MAO e sulfonamidas
Cetoconazol e Miconazol diminuem a biotransformação das sulfonilureias, aumentando a chance de
hipoglicemia
Fenobarbital aumenta a biotransformação da sulfoniulreias aumentando a chance de hiperglicemia
 
 
Biguanidas:
Metformina
Tem basicamente 3 mecanismos de ação:
Diminui a gliconeogênese hepática
Aumenta a utilização da glicose pelo metabolismo anaeróbio
Diminui a absorção intestinal de glicose.
Diminui o apetite
Esses efeitos são em resposta a ativação da enzima AMPK nos diferentes tecidos.
Em virtude desses efeitos a metformina além de tratar o diabetes tipo II também é utilizada na redução de
peso.
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Contraindicação:
Insuficiência renal
Gravidez
Doença hepática
Alcoolismo
 
 
Derivados do ácido Benzoico (Glinidas):
Meglitinida
Nateglinida
Repaglinida
O mecanismo de ação das glinidas é muito semelhante ao das sulfoniulreias,elas também estimulam a
células beta do pâncreas a produzirem insulina. Elas também bloqueiam os canais de potássio, gerando a
despolarização da célula e liberação de insulina, porém o sítio de ligação das glinidas é diferentes ao das
sulfonilureias. Podem ser associadas com a metformina, para melhor controle glicêmico.
 
Outra diferença entre as glinidas e as sulfonilureias é o tempo de ação, as glinidas tem um tempo de meia
vida bem menor que o tempo de meia vida das sulfonilureias.
As glinidas apresentam efeitos colaterais semelhantes aos das sulfonilureias, porém com menor risco de
hipoglicemia.
 
Tiazolidinadionas (Glitazonas):
Rosiglitazona
Pioglitazona
Os PPARg  é um fator de transcrição que ativa genes que regulam o metabolismo lipidico nos adipócitos
estimulado pela insulina. Esse fator de transcrição é ativado pela insulina e pelas glitazonas.
Farmacodinâmica das glitazonas:
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É importante lembrar que as glitazonas necessitam da insulina para exercer seu efeito.
Reduz a gliconeogênese, a oferta de glicose e a produção de triglicerídeos pelo fígado.
Aumenta a sensibilidade do tecido muscular esquelético e adiposo para insulina.
Podem ser associadas a metformina ou sulfonilureia.
 
Efeitos Adversos:
Retenção hídrica, edema e anemia leve.
Ganho de peso dose-dependente.
Não produzem acidose-láctica
 
Inibidor da alfa-glicosidase:
Acarbose
Na borda de escova no intestino delgado existem enzimas  alfa-glicosidase que quebram oligossacarídeos e
dissacarídeos em monossacarídeos para facilitar a absorção. Essas enzimas se concentram principalmente
na primeira metade do intestino delgado.
A inibição dessa enzima pela acarbose retarda a absorção de carboidratos, pois só ocorrerá nas porções mais
distais do intestino delgado e no colón.
Efeitos adversos:
Gastrointestinais:
Desconforto abdominal
Flatulência
Diarreia
Não existem efeitos sistêmicos indesejáveis e não são relatadas interações medicamentosas. Opção
terapêutica segura para idosos.
A ação desses fármacos depende da integridade das células beta do pâncreas, são indicados para o
tratamento do diabetes tipo II.
 
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Novas opções para o tratamento do Diabetes tipo II:
Incretinas:
As incretinas são hormônios intestinais liberados quando chega alimento no trato gastrointestinal. Existem
dois tipos de incretinas a GIP e GLP1, uma vez na corrente sanguínea essas incretinas vão agir no pâncreas
estimulando a secreção de insulina e inibindo a secreção de glucagon. Também atuam no SNC diminuindo o
apetite e no trato gastrointestinal diminuem o esvaziamento gástrico. As incretinas são rapidamente
metabolizadas pela enzima DPP4.
Legenda: PAPEL FISIOLóGICO DAS INCRETINAS.
Agonistas das incretinas:
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São fármacos que simulam as ações das incretinas endógenas, e são mais resistentes a ação da DPP-4.
Exanatida
Liraglutida
Inibidores da DPP-4:
São fármacos que aumentam a o tempo de atividade das incretinas endógenas, aumentando assim a
liberação de insulina pelas células beta e inibindo a liberação de glucagon pelas células alfa do pâncreas.
Sitagliptina
Vildagliptina
 
Dapagliflozina:
Inibidor do co-transporte tubular renal de sódio-glicose.
Inibe a reabsorção tubular proximal de glicose e sódio, por mecanismo independente de insulina,
Promove um aumento de glicosúria
Melhora do controle glicêmico,
Leva à perda de peso
Reduz da pressão arterial.
 
Contraindicação:
Não deve ser usado em pacientes com disfunção renal moderada a grave.
 
Efeitos Colaterais:
Infecção genital
Infecção urinária
Poliúria
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ATIVIDADE
O mecanismo hipoglicemiante da metformina é:
 
A. Inibe a absorção de carboidratos pelo intestino e aumenta a sensibilidade dos receptores de insulina. 
B. Aumenta a secreção de insulina e a sensibilidade dos receptores de insulina. 
C. Análogo do GLP-1 aumenta a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon. 
D. Inibe a alfa-glicosidase aumentando o tempo de meia vida das incretinas. 
ATIVIDADE
Para o tratamento do diabetes tipo I são utilizadas diferentes tipos de
insulina.
 
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A. Insulina NPH principalmente por via endovenosa, para o efeito mais rápido. 
B. Insulina Glargina após as principais refeições, para diminuir a glicemia pós-prandial 
C. Associação da insulina Regular pela manhã e noite com a Glargina após as refeições para mimetizar
a secreção fisiológica de insulina 
D. Insulina NPH de manhã, Regular após as refeições e NPH ao deitar.  
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ATIVIDADE
O mecanismo hipoglicemiante da vildagliptina é:
 
A. Inibe a absorção de carboidratos pelo intestino e aumenta a sensibilidade dos receptores de insulina. 
B. Inibe a DPP-4 aumentando o tempo de meia vida das incretinas 
C. Análogo do GLP-1 aumenta a secreção de insulina e diminui a secreção de glucagon 
D. Aumenta a secreção de insulina e a sensibilidade dos receptores de insulina. 
REFERÊNCIA
BRUTON, L. L. et al. Goodman e Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ª ed., Rio de Janeiro:
MacGralHill, 2007.
RANG, H. P.; DALE, M. M. Farmacologia. 6ª ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2007.
FUCHS, F.D; Wannmacher, L.;Ferreira, M.B.C. Farmacologia clinica : fundamentos da terapêutica racional.
3ª ed, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
KATZUNG, B.G. (Ed.). Farmacologia: básica & clínica. 9ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
ZANINI, A. C.; OGA, S. Farmacologia Aplicada. 5ª ed., São Paulo: Atheneu. 1994.
GOLAN, David E. e col. Princípios de Farmacologia. A Base Fisiopatológica da Farmacoterapia. Guanabara
Koogan, 3ª edição, 2014
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