Discrasias plasmaticas (pronto)

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( Discrasias plasmacíticas (destaque para Mieloma múltiplo )
	Discrasias plasmacíticas, compreende uma grupo de doenças que tem em comum 2 características principais: 
1( Proliferação maligna ou potencialmente maligna de células, levando a um acúmulo de células (linfócitos ou plasmócitos) e estas células estão envolvidas com a produção de Ac ou fragmentos de Ac. 
2 ( Observa-se síntese e secreção excessiva de proteínas (imunoglobulinas) e/ou frações dessas imunoglobulinas (cadeias leves ou pesadas). Esse componente produzido em excesso é monoclonal (“sempre a mesma coisa, é uma repetição do mesmo componente”) e recebe o nome de “Proteína M” ou “Componente M” e pode ser detectado no sangue e/ou urina. (isto é, o componente produzido em excesso é sempre repetido - é monoclonal - e recebe o nome de proteína M) 
( Principais Discrasias plasmacíticas:
Plasmocitoma (ou mieloma múltiplo); [Obs: é o mais comum e de maior importância, ou seja, questão da prova] 
Leucemia de células plasmáticas; (pior prognóstico)
Macroglobulinemia de Waldenström (MW); (na MW o “componente M” é sempre IgM !!)
Doenças da cadeia pesada;
Amiloidose;
Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (GMSI). (essa condição é a mais frequente, porem ninguém trata a GMSI, o médico acompanha/monitora o paciente ao longo da vida e observa como evolui... pode não evoluir para nada ou pode evoluir para algumas das condições acima )
 	
	A condição mais frequente é a Gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI), porem não é uma condição bem determinada e não se trata, apenas acompanha, observa como evolui; por outro lado a segunda condição mais frequente é o mieloma múltiplo, que oferece serias complicações ao paciente, podendo levar à morte.
	Dentre as discrasias plasmacíticas, a imunoglobulina mais frequentemente envolvida é a IgG (>55% das vezes), depois vem a IgM (+ 20% das vezes) e depois a IgA (+- 10% vezes) 
		Características estruturais do componente M :
	Pode ser uma molécula completa de Ig (IGA, IgD, IgE, IgM, IgG)
	Pode ser moléculas compostas apenas por cadeias leves
	(ou seja, o componente M pode ser uma imunoglobulina completa ou mesmo apenas uma fração da imunoglobulina, tal 	como uma cadeia leve. Lembrando que esse componente M é monoclonal)
		Características eletroforéticas do componente M :
	IgG ( Primariamente, mobilidade na fração ( - globulina
	IgA ( Mobilidade na fração ( - globulina
	IgM, IgD e IgE ( Mobilidade na fração ( a ( - globulina
	O Mieloma Múltiplo
(Robbins:) 
	O mieloma múltiplo é uma neoplasia de plasmócitos, teremos uma proliferação monoclonal de plasmócitos e na maioria dos casos produção de componente M (monoclonal), que pode ser uma imunoglobulina inteira ou fração, tal como cadeia leve... (obs: existe o mieloma não secretor) 
	O mieloma pode ser responsável pelo comprometimento do esqueleto ósseo em diversos locais, facilitando a ocorrência de fraturas patológicas, colapso de corpos vertebrais, etc. (a destruição do tecido ósseo – lesões osteolíticas – é um dos principais aspectos do mieloma multiplo)
	Morfologia: o mieloma múltiplo se apresenta mais frequentemente na forma de tumores ósseos destrutivos e multifocais, distribuídos por diversos locais de esqueleto, e compostos por plasmócitos (plasmocitomas). Os ossos do esqueleto axial são os mais atingidos, sendo a coluna o principal local do mieloma múltiplo, mas podemos citar também costelas, crânio, pelve, fêmur proximal, clavícula, escápulas, etc. As lesões ósseas aparecem no RX como defeitos em “saca-bocado”, apresentando geralmente de 1- 4 cm de diâmetro. 
 	Curso clínico: geralmente surge após os 50-60 anos de idade. As manifestações clínicas do mieloma múltiplo decorrem: 
(1)-infiltração de órgãos/ossos pelos plasmócitos neoplásicos (2)- Produção de Componente M (imunoglobulinas ou frações em excesso), (3)- Supressão da imunidade humoral normal (apesar de estar produzindo quantidade excessiva de Ig, o paciente tem baixa do sistema imune, pois as Igs não são específicas para nenhum antígeno) 
	A destruição óssea frequentemente leva à ocorrência de fraturas patológicas e dor crônica. Observamos também uma hipercalcemia, associada, que pode dar origem a manifestações neurológicas como confusão mental, fraqueza, letargia, constipação e poliúria. O comprometimento do sistema imune contribui para infecções bacterianas recorrentes (ex: S. pneumoniae, S. aureus, E. coli, etc.). O desenvolvimento de insuficiência renal é um aspecto importante e que pode levar o paciente a óbito. A patogênese da IR é multifatorial, porem o principal fator envolvido parece ser a eliminação das proteínas na urina, sendo que essas proteínas acabam sendo tóxicas para os túbulos renais. (NTA??) 
	Na grande maioria dos pacientes com MM as análises laboratoriais do sangue e/ou urina revelam quantidades aumentadas de imunoglobulinas ou cadeias leves. 
	A produção excessiva do componente M (imunoglobulinas e cadeias leves) pode levar à síndrome de hiperviscosidade em alguns pacientes. 
	O médico deve lembra que em uma minoria dos casos temos um mieloma não secretor, ou seja, não há produção de componente M, sendo assim pode-se concluir que “ a ausência de proteína M no soro ou urina não exclui inteiramente a possibilidade de mieloma múltiplo, já que existe o mieloma não secretor” 
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(Harrison:)
	( Definição: representa uma proliferação maligna de plasmócitos derivados de um único clone (neoplasia de plasmócitos, proliferação monoclonal de plasmócitos). O tumor, as proteínas produzidas pelo tumor e a reação do corpo pode levar o paciente a apresentar varias disfunções orgânicas: dor óssea e fratura, insuficiência renal, susceptibilidade a infecções, anemia, hipercalcemia, anormalidades de coagulação, sintomas neurológicos e ate uma síndrome de hiperviscosidade ocasionalmente. 
	
	( Etiologia: não é bem definida, diversos tipos de alterações/mutações já foram observadas, mas não se conhece ao certo o mecanismo. Essa doença foi bastante vistaem pacientes que foram expostos a radiação. A interleucina 6 (IL6) parece exercer um papel importante na multiplicação das células dessa neoplasia. 
	
	(Incidência e prevalência: A incidência do mieloma aumenta com a idade, sendo a idade mediana ao diagnóstico de 68 anos (é uma doença típica do idoso). Raro em indivíduos com menos de 40 anos. Incidência anual de 4:100.000. Homens e negros são geralmente mais afetados. 
 	
	( Patogenia e manifestações clínicas: A dor óssea é o sintoma mais comum do mieloma (quase 70% pacientes), geralmente afeta muito o dorso e as costelas. O mieloma é um grande facilitador das fraturas patológicas. As lesões ósseas no mieloma são formadas por proliferação dos plasmócitos neoplásicos no local, ativação de osteoclastos e inibição de osteoblastos. As lesões ósseas são de natureza lítica. 
Quando o mieloma afeta as vértebras (muito comum) pode levar a colapso de corpo vertebral, comprimindo a medula e ate impossibilitando a deambulação, levar à incontinência fecal e urinaria... 
	Com a destruição do osso teremos uma grande liberação de cálcio para os ossos, podendo levar a sintomas de hipercalcemia. A hipercalcemia pode produzir letargia, fraqueza, depressão e confusão. 
	O paciente com mieloma também apresenta uma deficiência do sistema imune (imunidade humoral muito comprometida), sendo que pode ocorrer infecções bacterianas recorrentes. As infecções mais comuns são as pneumonias e pielonefrites, sendo os patógenos mais comuns: S. pneumoniae, S. aureus, Klebsiella(pneumonia), E.coli (pielonefrite), etc. Essa deficiência do sistema imune ocorre porque o paciente tem muita produção de proteína M, porem ela é inespecífica, sendo assim a imunidade humoral esta seriamente comprometida. (vc tem muita produção de anticorpos inespecíficos
e baixíssima produção de Ac específicos para a infecção, por isso o paciente fica imunocomprometido) 
	Insuficiência renal ocorre em 25% dos pacientes com MM. A patogenia dessa IR é multifatorial, porem é muito comum a lesão tubular devido à excreção do componente M (nesse caso cadeias leves, que podem atravessar o glomérulo).
	Anemia é observada em 80% dos pacientes com MM. É geralmente normo-normo. A proliferação das células na medula e a produção de fatores tumorais compromete a produção de hemácias na medula, conduzindo a anemia. Pode existir um pouco de hemólise. 
	Anormalidades da coagulação podem surgir devido ao componente M aderir à superfície das plaquetas ou interferir com os fatores de coagulação. 
	Conforme o tipo de componente M e o excesso de produção o paciente pode desenvolver uma síndrome de hiperviscosidade (pequena parcela dos pacientes). Pode causar cefaléia, fadiga, perturbações visuais, retinopatia, etc. 
	Obs: a expansão do tumor ocorre predominantemente na medula ósseas e esqueleto ósseo, sendo incomum levar a aumento de linfonodos, baço, tecido linfático intestinal, etc.
	
	( Diagnóstico e estadiamento: 
	A tríade clássica do MM é; 1) >10% de plasmócitos na MO, 2) lesões osteolíticas 3) componente M na urina e/ou no soro. Os plasmócitos na medula são CD138+ e monoclonais 
	No exame físico o médico pode encontrar regiões ósseas com fratura ou dor.
	O RX dos ossos pode revelar lesões ósseas típicas (lesões saca bocado). 
	O hemograma pode revelar anemia. 
	VHS elevado;
	Os níveis séricos de cálcio, ácido úrico, uréia e creatinina podem estar elevados (indicando hipercalcemia, diminuição da TFG) 
	A dosagem de proteína total e frações, a eletroforese de proteínas, e a dosagem de imunoglobulinas é útil na carcterização do componente M. 
	Urina de 24 horas é necessário para avaliar a função renal e observar a eliminação de proteínas/componente M na urina. Pedir também EAS. 
	Também é importante quantificar a β-2 microglobulina sérica. (importante critério prognóstico; atua como um marcador muito importante para determinar prognóstico/sobrevida)
Obs: o componente M será IgG em 53% pacientes; IgA em 25% pacientes e 20% doas pacientes apresenta apenas cadeias leves no soro ou urina. Menos de 1% dos pacientes não tem componente M identificável. 
(Aula:)
Obs2: os níveis de albumina e β2 microglobulina representam a base para o sistema de estadiamento internacional em três estágios. (ver adiante na parte da aula)
	( Tratamento: (não vou colocar o tratamento indicado pelo Harrison, olhar na parte referente a aula)
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(Aula: “porção do resumo mais importante para a prova”)
(a primeira parte da aula esta na primeira folha do resumo, abaixo descrevo apenas o mieloma múltiplo destacado pelo professor na aula)
	Mieloma múltiplo: 
	( Introdução:
 	Podemos encontrar mielomas sintomáticos e mielomas não-sintomáticos (sintomático x não-sintomático). Sendo que tanto o mieloma não sintomático quanto o sintomático podem (na minoria dos casos/raro) ser um mieloma não-secretor, nesse caso o que acontece é a não identificação do componente M no soro ou urina. 
	O mieloma NÃO é uma doença curável; o médico trata apenas para controlar os sinais e sintomas da doença. Por isso o paciente assintomático você não trata, apenas acompanha, e caso ele se converta em sintomático você inicia ou reintroduz o tratamento. 
	
	( Etiologia: 
	Etiologia permanece obscura, porém há evidências a partir de experimentos em animais e observações clínicas :
1. Fatores genéticos;
2. Exposição a radiação;
3. Exposição a agentes químicos;
4. Estimulação crônica do SRE (Sistema retículo endotelial).
	( Critérios diagnósticos: 
Mieloma Sintomático (ou Over): 
	(Diretrizes de Consenso do Conselho Científico da IMF (International Myeloma Foundation))
	- Critérios diagnósticos do mieloma múltiplo sintomático: (Todos os 3 critérios devem estar presentes)
 1- Células/plasmócitos monoclonais na MO > ou = 10%, e/ou presença de plasmocitoma comprovado por biopsia
 2- Proteína monoclonal presente no soro ou urina (ou seja, o componente M) (exceto caso mieloma não secretor)
 3- Disfunção orgânica relaciona ao mieloma; lesão orgânica terminal (seria as lesões de órgãos-alvo, incluindo as lesões ósseas)
 (C) Hipercalcemia (cálcio sérico > 10,5mg/l ou acima da normalidade)
 (R) Insuficiência renal (creatinina sérica > 2mg/dl)
 (A) Anemia (hemoglobina < 10mg/dl ou 2g/dl abaixo do basal do paciente)
 (B) lesões osteolíticas e/ou osteoporose
Obs: estas não são as únicas lesões orgânicas terminais (são as principais), mas também podemos citar: síndrome de hiperviscosidade, amiloidose, infecções bacterianas recorrentes, disturbios de coagulação, etc. 
	Observe que quando se trata de um mieloma não secretor (componente M não foi demonstrado), a plasmocitose medular deve ser de pelo menos 30% como critério diagnóstico, e não mais 10% apenas. 
		(sinais e sintomas que podem ser gerados pela evolução do mieloma múltiplo, já descrevi nas seções anteriores, por isso só 
 copiei e colei o quadro)
	( Avaliação clínico laboratorial: 
	(todas as manobras, exames e testes citados abaixo devem ser realizados ou solicitados)
	- Anamnese e exame físico;
	- Hemograma completo, plaquetograma, contagem de reticulócitos, VHS (geralmente aumento crescente, muito aumentado) 
	- Bioquímica do sangue: uréia, creatinina, acido úrico, LDH, cálcio, outros íons, proteinograma, etc. 
	- Soro: eletroforese de proteínas, imunofixação e dosagem de imunoglobulinas;
	- Dosagem de β-2 microglobulina; (marcador importante para prognóstico)
	- Exames de urina: EAS, eletroforese de proteínas e imunofixação (pois o componente M pode ser eliminado na urina em muitos casos) 
	- Aspirado de MO ou Biópsia de MO (com o material colhido faz-se imunofenotipagem, citogenética, etc) Obs: em geral primeiro se faz o aspirado da medula, mas se o material for inadequado, faz-se então a biopsia. 
	- RX de esqueleto (abrange diversos ossos, principalmente vértebras, costelas, crânio, ossos longos, etc.)
	(algo que o professor destacou na sala foi mais ou menos o seguinte: o examinador pede o exame de “proteína total e frações”, vai ser observado que a fração correspondente a globulina esta aumentada, temos uma hiperglobulinemia. Posteriormente faz-se a “eletroforese de proteínas”, assim vamos descobrir se predomina a fração α1, α2, β ou gama, ex: hipergamaglobulinemia. Depois fazemos a “dosagem de imunoglobulinas”, observando se há predomínio de IgG, IgA, etc.) 
	Os exames envolvendo dosagem de proteínas, eletroforese de proteínas, imunofixação, dosagem de imunoglobulinas são direcionados para demonstrar a presença do componente M e identificar qual é esse componente M (proteína monoclonal), através da análise do soro e/ou da urina.
 	Com o aspirado ou biopsia da medula o examinador vai avaliar a célula neoplásica (plasmócito neoplásico monoclonal), podendo realizar citogenética, imunofenotipagem, etc. 
	Muitos dos outros exames citados serão para avaliar a presença e/ou gravidade dos sinais e sintomas do mieloma múltiplo (hemograma, VHS, RX esqueleto, cálcio, etc)
	( Sistema de estadiamento:
 (as tabelas abaixo ele só citou/demonstrou um pouco. Pouco provável de ser pedido em prova, mas é importante saber a questão da 
β-2 microglobulina e a relação desta com a albumina como critérios para prever a sobrevida.)
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 �
	(2-Microglobulina
 ( (informações inúteis)
 Cadeia leve dos antígenos MHC Classe I, expressa na face externa da memb. plasmática.
 Estrutura : 100 aas (11,7 kD). Locais de síntese : Células do sist. imune e hepatócitos.
Distribuída no EEC e eliminada através de filtração glomerular (97%). Soro : 1 - 2 mg/L (se função renal normal
 ((Informações úteis): 
	A dosagem de β-2 microglobulina é um exame muito importante, pois essa molécula atua como um marcador com importância prognóstica. Ou seja, a dosagem de beta-2 microglobulina (junto com a dosagem de albumina) me permite fazer previsões do prognóstico/sobrevida. (var adiante a tabela da aula) 
	
Mieloma assintomático: (indolente ou Smoldering)
	[Diretrizes de Consenso do Conselho Científico da IMF (International Myeloma Foundation)]
Critérios diagnósticos de mieloma assintomático: (todos os três critérios devem estar presentes)
Plasmócitos monoclonais na MO (> ou = 10%) e/ou biópsia de tecido confirmando plasmocitoma 
Componente M demonstrado no soro ou urina (proteína monoclonal no soro ou urina)
Ausência de lesões orgânicas terminais. (ausência de comprometimento de órgãos ou tecidos pelo mieloma, incluindo lesão óssea) 	 
( Abordagem prognóstica do mieloma múltiplo:
- Fatores clínicos :
 Idade : Menor sobrevida em ind. com idade mais avançada 
 Performance Status (estado geral do paciente)
- Fatores relacionados a biologia das células malignas :
 Anormalidades moleculares e citogenéticas
 Índice de proliferação (alta atividade proliferativa)
- Massa tumoral e dano orgânico :
 Insuficiência renal (creatinina)
 Níveis séricos elevados de (2-microglobulina e PTN C reativa 
	( Tratamento: 
- Quimioterapia: a primeira linha de tratamento é a quimioterapia, sendo normalmente associado corticóides + Talidomida. Obs: existem outros quimioterápicos que podem ser usados, mas o que eu citei é geralmente o mais usado. 
- Radioterapia: Lesões muito extensas em osso, ou em locais de grande risco, a radioterapia pode levar a uma melhora mais acelerada da lesão, oferecendo menor risco de complicação daquela lesão (ex: o paciente ta com uma grande lesão óssea no colo do fêmur, se fratura o paciente pode não conseguir mais andar) 
- Transplante de MO (autólogo x alogênico. O autólogo quase sempre é o escolhido e o alogênico quase não é mais feito)
- Plasmaférese;
- Bisfosfonatos (Pequenas moléculas inorgânicas que se ligam fortemente aos cristais de hidroxiapatita na matriz óssea, reduzindo a atividade osteoclástica)
- Bortezomibe (Velcade®) – Inibidor de proteassoma (= Complexo enzimático responsável pela degradação e recomposição de ptns no interior das células, processo necessário à regularização do ciclo celular e à liberação de importantes componentes para o crescimento e multiplicação das células, tanto normais como neoplásicas)
- Fatores de crescimento hematopoético
- Outras (ATB, Cirurgias, Hemotransfusão etc)
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