Proteina Cinase G, Integrinas e Hormonios

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Receptores guanilil-ciclases, GMPc e proteínas-cinase G, Integrinas e
Hormonios
18/05/2017
Receptores guanilil-ciclases, GMPc e proteínas-cinase G
Introdução
As guanilil-ciclases são enzimas receptoras que, quando ativadas, convertem
GTP no segundo mensageiro monofosfato cíclico de 3,5-guanosina (GMP cíclico
GMPc). Muitas ações do GMPc em animais são mediadas pela proteína-cinase de-
pendente de GMPc, também chamada de proteína-cinase G (PKG).
O GMPc transmite diferentes mensagens em diferentes tecidos. Nos rins e no in-
testino, leva a alteração no transporte de íons e retenção de agua; no musculo cardíaco,
ele sinaliza relaxamento. No cérebro, ele pode estar envolvido no desenvolvimento e na
função cerebral de adultos. A guanilil-ciclase renal é ativada pelo hormônio peptídico fa-
tor natriurético atrial (ANF), liberado pelas células do átrio cardíaco quando o coração
está estrado pelo aumento do volume sanguíneo. Transportado até os rins pelo sangue,
o ANF ativa a guanilil-ciclase nas células dos ductos coletores. O aumento resultante
na [GMPc] desencadeia um aumento na excreção renal de Na+ e, consequentemente,
de agua, impelida pela variação na pressão osmótica. A perda de agua reduz o volume
de sangue, opondo-se ao estimulo que inicialmente causou a secreção de ANF.
Um receptor guanilil-ciclase similar presente na membrana plasmática das célu-
las epiteliais que revestem o intestino é ativado pelo peptídeo guanilina que regula a
secreção de Cl− no intestino. Esse receptor também é o alvo de uma endotoxina pro-
teica termoestável produzida por E. coli e outras bactérias gram-negativas. O aumento
na [GMPc] causando pela endotoxina eleva a secreção do íon cloro e, consequente-
mente, diminui a reabsorção de agua pelo epitélio intestinal, causando diarreia.
Integrinas: receptores bidirecionais da adesão celular
As integrinas são proteínas de membrana plasmática que controlam a adesão
das células umas às outras e a matriz extracelular, e transmitem sinais em ambas
as direções através da membrana. Como as integrinas podem informar às células
sobre a vizinhança extracelular elas desempenham funções cruciais em processos
que requerem interações celulares seletivas, como o desenvolvimento embrionário,
a coagulação sanguínea, o funcionamento das células imunológicas, a diferenciação
celular normal e o crescimento e a metástase tumorais.
Os ligantes extracelulares que integram com as integrinas incluem colágeno,
fibrinogênio, fibronectina e muitas outras proteínas que tem sequências reconhecidas
pela integrinas. A dupla associação das integrinas com a matriz extracelular e o
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citoesqueleto permite que a célula integre as informações sobre o ambiente extracelular
e intracelular, além de coordenar o posicionamento citoesqueleto com os sítios de
adesão extracelulares. Com essa propriedade, as integrinas governam a forma, a
mobilidade, a polaridade e a diferenciação de muitos tipos celulares. De fora para dentro,
os domínios extracelulares de uma integrina passam por mudanças conformacionais
globais dramáticas quando o ligante interage com um sito localizado muitos angstrons
distante. Essas mudanças, de alguma maneira, alteram a disposição das caudas
citoplasmáticas das subunidades α e β, alterando suas interações com proteínas
intracelulares e, assim, conduzindo o sinal para dentro da célula.
A conformação e a adesividade dos domínios extracelulares das integrinas
também são drasticamente afetadas pela sinalização “de dentro para fora” iniciada
por sinais de dentro da célula. Em uma conformação, os domínios extracelulares não
apresentam afinidade pela proteína da matriz extracelular, mas sinais celulares podem
favorecer outra conformação, na qual as integrinas aderem firmemente as proteínas
extracelulares.
Obs.: quando os tumores entram em metástase, as células tumorais perdem a
adesão ao tecido original e invadem novos locais. As alterações na adesão da célula
tumoral e o desenvolvimento de novos vasos sanguíneo para suprir o tumor em novo
local são modulados por integrinas.
Regulação da transcrição por receptores nucleares de hormônios
Os hormônios esteroides, o ácido retinoico e os hormônios da tireoide forma um
grande grupo de hormonios que exercem pelo menos parte de seus efeitos por meio de
um mecanismo fundamentalmente diferente daquele de outros hormônios: eles atuam
no núcleo e alteram a expressão genica.
Os hormônios esteroides (estrogênio, progesterona e cortisol), excessivamente
hidrofóbicos para se dissolverem no sangue, são transportados do ponto de liberação
até os tecidos-alvo por proteínas transportadores especificas. Nas células-alvo, esses
hormônios atravessam a membrana plasmática por simples difusão e se ligam a
receptores proteínas específicas no núcleo. A ligação do hormônio induz alterações na
conformação do receptor proteico, de modo que ele se torna capaz de interagir com
sequencias reguladores especificas no DNA, chamadas de elementos de resposta
a hormônio e, assim, alterar a expressão genica. O complexo receptor-hormônio
acoplado identifica a expressão de genes específicos adjacentes aos HRE, com o
auxílio de diversas outras proteínas essenciais a transcrição.