Imunonutrição II

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Programa de Educação 
Continuada a Distância 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Curso de 
Imunonutrição 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EAD - Educação a Distância 
 Parceria entre Portal Educação e Sites Associados 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Curso de 
Imunonutrição 
 
 
 
 
 
MÓDULO II 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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SUMÁRIO 
 
 
1.0 Introdução ....................................................................................................................4 
1.1 Pacientes críticos ........................................................................................................5 
2.0 Arginina ........................................................................................................................5 
2.1 Aspectos Gerais ..........................................................................................................5 
2.2 Metabolismo .................................................................................................................7 
2.2.1 Síntese .......................................................................................................................7 
2.2.2 Catabolismo ..............................................................................................................8 
2.2.3 Produtos do Catabolismo da Arginina..................................................................10 
2.2.3.1 Síntese de Poliaminas .........................................................................................10 
2.2.3.2 Óxido Nítrico Sintase – Produção do Óxido Nítrico .........................................11 
2.3 Efeitos da Arginina na Resposta Imunológica ........................................................12 
2.4 Arginina: Usos Clínicos ...........................................................................................14 
3 GLUTAMINA ..................................................................................................................15 
3.1 Considerações Gerais ...............................................................................................15 
3.2 Metabolismo ...............................................................................................................16 
3.4 Funções metabólicas da glutamina .........................................................................18 
3.5 Ação intestinal e imunológica da glutamina ...........................................................19 
3.6 Glutamina: Usos Clínicos .........................................................................................20 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1.0 Introdução 
 
“A Nutrição clínica está fazendo parte de uma nova era e desta forma, não deixa dúvidas 
sobre o seu papel fundamental como importante auxiliadora no tratamento terapêutico dos 
pacientes. Um dos maiores direcionamentos aponta que é através da dieta que se atinge 
a atividade ótima do sistema imunológico.” (Van Buren, 1990) 
 
 De fato, a relação entre doença e imunonutrição tem recebido cada vez mais 
atenção da ciência, devido à capacidade dos imunonutrientes de modular os processos 
imunológicos, metabólicos e inflamatórios, resultando em efeitos benéficos no tratamento 
de pacientes críticos. 
Pacientes cirúrgicos, sépticos ou com trauma, são os que mais se beneficiam da 
imunonutrição, pois encontram-se em estado de hipercatabolismo e hipermetabolismo, 
apresentando perda de peso, balanço nitrogenado negativo e disfunção imunológica. 
Estas condições facilitam o aparecimento de desnutrição aguda e complicações 
infecciosas e, consequentemente, há uma aumentada incidência de morbidade e 
mortalidade (MARQES, 2008; BASTIAN & WEIMANN, 2002). 
Imunonutriente é definido como um nutriente que proporciona benefícios 
específicos para o sistema imunológico. Aminoácidos, assim como outros fatores 
nutricionais têm sido demonstrados por influenciar positivamente muitas funções 
imunológicas e atuar em funções fisiológicas específicas, como no sistema 
gastrointestinal (YAMAUCHI et al., 2002). 
Atualmente, há grande avanço nos estudos que avaliam os diversos nutrientes 
imunomoduladores, como a arginina, glutamina, ácido graxo ômega 3 (n-3) e nucleotídeos 
em pacientes críticos. Os resultados nessa área de pesquisa mostram efeitos favoráveis 
para pacientes tratados com dieta imunomoduladora em relação a dieta padrão. Os 
benefícios englobam a melhora da barreira imunológica com a glutamina; ação anti-
inflamatória com o n-3; aumento do número de linfócitos T (célula de defesa imunológica) 
com a arginina e nucleotídeos, dentre outros. 
 
 
 
 
 
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 Nesta unidade, serão focados os aminoácidos arginina e glutamina, com 
considerações a respeito do seu metabolismo, funções imunológicas e principais usos 
clínicos (MARQES, 2008). 
 
 
1.1 Pacientes críticos 
 
 Iniciaremos o estudo da nutrição voltada a pacientes críticos. Desta forma, 
devemos ter em mente que “doentes críticos”, representam um grupo heterogêneo, e com 
características metabólicas extremamente distintas. 
Os doentes críticos constituem um grupo francamente hipermetabólico e 
hipercatabólico que necessita, na sua maioria, da instituição de um suporte nutricional, na 
medida do possível, adequado às suas necessidades. Porém, devido à grande 
heterogeneidade de doenças e causas bases da internação, se torna uma tarefa muito 
difícil, estipular uma recomendação geral de uso de nutrientes imunomoduladores para 
este grupo, e por isso, é necessário o estudo detalhado do metabolismo e influência 
destes nutrientes nos aspectos clínicos, a fim de entendermos melhor as recomendações. 
 
 
2.0 ARGININA 
 
2.1 Aspectos Gerais 
 
A arginina (Fig. 1) é um aminoácido básico, estável em soluções aquosas e à 
esterelização (ZALOGA et al, 2004; WU et al., 2000). Possui quatro átomos de nitrogênio 
por molécula, e devido a essa característica estrutural é o principal carreador de 
nitrogênio em humanos e animais, apresentando importante função na síntese protéica e 
no metabolismo intermediário de nitrogênio pela participação no ciclo da uréia 
(WILMORE, 2004). 
É precursora da síntese de moléculas com grande importância biológica como 
ornitina, poliaminas, óxido nítrico, creatina, agmatina, glutamina e prolina, dentre outras 
(CHIARLA et al., 2005; WILMORE, 2004). 
 
 
 
 
 
 
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Figura 1: Estrutura química da arginina (TAPIERO et al., 2002) 
 
 
Tradicionalmente é considerada não essencial para adultos e crianças, devido à 
capacidade do organismo em sintetizá-la(HARDY et al, 2006). No entanto, em certas 
condições clínicas, como trauma e sepse principalmente, ocorre aumento na sua 
utilização, o qual excede a capacidade de produção corporal, bem como redução da 
síntese do aminoácido, levando à depleção da arginina, que nestes casos é ainda 
agravada pela reduzida ingestão de alimentos, observada em doentes graves. Desta 
forma, a denominação mais adequada é aminoácido condicionalmente essencial (PAN et 
al., 2004; SUCHNER et al., 2002). 
A arginina é absorvida principalmente no jejuno e no íleo, sendo pequena a 
absorção no cólon. Sua absorção é estimulada pela presença de alguns aminoácidos 
dipolares como leucina, lisina, ornitina e cisteína. 
 A absorção intestinal da arginina na porção da borda em escova da membrana do 
enterócito envolve os sistemas B0+ e b0+, específicos para aminoácidos bipolares e 
básicos, enquanto na porção basolateral da membrana, a arginina é transportada através 
do sistema Y+ formado por família de transportadores de aminoácidos catiônicos (CAT). 
Em casos de sepse, cirurgia e outros estados pós-traumáticos, a arginina possui 
importante papel na manutenção da resposta imunológica, processos inflamatórios, 
síntese de colágeno na cicatrização de feridas e outras adaptações fisiopatológicas, 
sendo que diversos estudos clínicos e experimentais comprovam seu efeito benéfico. 
Outros estudos ainda suportam a idéia de que a arginina poderia apresentar efeitos 
adversos no quadro clínico do paciente, justificados principalmente pela produção 
L-Arginina 
 
 
 
 
 
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excessiva de óxido nítrico em doentes críticos, que gera a instabilidade hemodinâmica e 
conseqüentemente, o choque (CHIARLA et al., 2005; SUCKHOTNIK et al., 2005). 
 
 
2.2 Metabolismo 
 
2.2.1 Síntese 
 
Os níveis plasmáticos de arginina são mantidos a partir de fontes: exógena (dieta) 
e endógena (degradação protéica corporal e síntese endógena pela citrulina). A síntese 
endógena de arginina varia de acordo com a espécie, estado nutricional e estágio de 
desenvolvimento (WU & MORRIS, 1998). 
A arginina está presente em alimentos como: carnes, leite, ovos, queijos, alho, 
ervilhas, grãos. A ingestão normal de arginina em uma dieta ocidental é de 5-7 gramas 
por dia e a produção endógena (no interior do nosso organismo), é de, em média, 15 a 20 
gramas por dia. 
A bioquímica da arginina é complexa e envolve diversas vias metabólicas e 
sistemas orgânicos. A L-arginina é continuamente sintetizada no fígado a partir do Ciclo 
da Uréia, porém não há síntese líquida do aminoácido por este órgão devido à alta 
atividade da enzima arginase, que resulta em rápida hidrólise da arginina. 
A degradação de proteínas corporais e dietéticas gera arginina, que pode ser 
diretamente utilizada no ciclo da uréia no tecido hepático, ou transformada no epitélio 
intestinal em ornitina que, juntamente com a glutamina secretada como glutamato, será 
convertida em citrulina e esta em arginina no ciclo renal (FILHO & ZILBERSTEIN, 2000). 
A citrulina, produzida no intestino a partir de aminoácidos dietéticos (prolina, 
glutamina, glutamato) e glutamina circulante, é absorvida e transportada para os rins. Nos 
túbulos renais proximais, a citrulina é convertida em arginina pela argininosuccinato 
sintetase e argininosuccinato liase. Esse órgão é o principal responsável pela manutenção 
dos níveis plasmáticos de arginina. Outras células que expressam argininosuccinato 
sintetase e argininosuccinato liase também podem converter citrulina em arginina 
 
 
 
 
 
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Desta forma, em última análise, a síntese de arginina é dependente do 
metabolismo intestinal, uma vez que os enterócitos sintetizam citrulina do L-glutamato, L-
glutamina e L- prolina (EVANS et al., 2004; TAPIERO et al., 2002). 
 
 
 
(Fonte: FILHO & ZILBERSTEIN, 2000). 
 
 
2.2.2 Catabolismo 
 
A absorção da arginina ocorre no jejuno e íleo a partir de componentes saturáveis e 
não saturáveis. No cólon, a absorção é reduzida (CYNOBER et al., 1995). 
Aproximadamente 40% da arginina dietética é degradada durante a absorção no 
intestino e o restante segue via circulação porta. Uma vez no interior celular, existem 
múltiplas vias de degradação da arginina (Fig. 3). 
 
 
 
 
 
 
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Figura 3: Vias e produtos da degradação de arginina (SUCHNER et al., 2002). 
 
 
 
A arginina possui intensa ação segretagoga. Induz a liberação de somatrotopina e 
prolactina pela hipófise e a liberação pancreática de insulina. Também estimula a 
secreção de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e liberação de hormônios 
anti-insulinêmicos como glucagon, somatostatina, polipeptídeos pancreáticos e 
catecolaminas (SUCHNER et al., 2002). 
A arginina é precursora da creatina, um importante substrato do metabolismo 
energético. A ingestão dietética de arginina é de aproximadamente 5g/dia em adultos, 
destes em média 2,3 g é utilizada para a síntese de creatina (ARGAMAN et al. 2003; 
EVANS et al., 2004). 
A arginina também é substrato na síntese proteica, podendo ser convertida em 
prolina, que gera colágeno e por isso, possui importante função na cicatrização, além de 
glutamato e glutamina, aminoácidos comuns na maioria das proteínas, com papel 
manutenção da integridade intestinal. 
Existem duas vias de degradação direta da arginina. A primeira é mediada pela 
arginase, liberando ornitina e uréia, enquanto a outra é catalisada pela óxido nítrico 
sintase e tem como produto o óxido nítrico (CYNOBER et al., 1995). 
 
L-Arginina 
 Fonte exógena/ 
endógena 
L-Citrulina 
 Uréia 
L- Ornitina 
• Putrescina 
• Espermidina 
• Espermina
• GH 
• IGF 
• Insulina 
• Glucagon 
• Prolactina 
• Óxido Nítrico 
• Nitrato 
• Nitrito
 
 
 
 
 
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2.2.3 Produtos do Catabolismo da Arginina 
 
2.2.3.1 Síntese de Poliaminas 
 
A reação catalisada pela enzima arginase é responsável pela a formação de uréia, 
ornitina, prolina, poliaminas, glutamato e glutamina. 
Existem duas isoformas distintas da arginase (tipo I e tipo II). A arginase do tipo I 
parece ser a maior responsável pela síntese de poliaminas, enquanto a arginase do tipo II 
direciona a arginina para a síntese de ornitina e prolina. A prolina é convertida a 
hidroxiprolina e então à colágeno, um substrato necessário à cicatrização 
(STECHMILLER et al., 2004). 
Além de sua função na ureogênese hepática, a ornitina é precursora imediata da 
síntese de putrescina, a qual é convertida em espermidina e espermina, que são 
poliaminas (FLYN et al., 2002). 
A dieta é a principal fonte de poliaminas que são essenciais para proliferação e 
diferenciação celular. Como antioxidantes, protegem as células de danos oxidativos. 
Também são importantes reguladores da expressão gênica, transdução de sinal, função 
de canal iônico, síntese de DNA e proteínas e apoptose (WU & MORRIS, 1998; FLYN et 
al., 2002). 
Estão envolvidas na diferenciação de células imunológicas e regulação da reação 
inflamatória. 
A mucosa intestinal e colônica apresentam demanda especial por poliaminas,devido à sua alta taxa de proliferação. Desta forma, elas possuem importante contribuição 
para a manutenção da função intestinal. Sua atuação se dá na reparação de eventuais 
danos por dois mecanismos sucessivos: a restituição no qual a superfície lesada é 
recoberta por células vizinhas, e reposição das células perdidas pela divisão celular 
(MOINARD et al., 2005; LOSER et al., 1999). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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2.2.3.2 Óxido Nítrico Sintase – Produção do Óxido Nítrico 
 
Quando metabolizada à citrulina, a arginina promove a formação de compostos 
nitrogenados como: óxido nítrico, nitritos e nitratos (figura 4). Grande parte da importância 
da arginina está atribuída a sua função precursora da síntese de óxido nítrico (ON), uma 
vez que esta se constitui no único substrato para síntese de ON e para todas as isoformas 
da enzima óxido nítrico sintase (NOS) nas células eucarióticas (POPOVIC, 2007). 
 
 
 
Figura 4: Síntese de óxido nítrico a partir da L-arginina (FILHO & ZILBERSTEIN, 2000). 
 
 
O óxido nítrico possui papel importante em diversos processos fisiológicos e 
patológicos, sendo responsável pelo tônus vascular e regulação da pressão e fluxo 
sanguíneo, funcionando como vasodilatador. É sintetizado a partir da conversão da 
arginina em citrulina pela NOS. A NOS combina-se com um dos nitrogênios do grupo 
guanidino, oxigênio molecular (O2) e elétrons do NADPH2, formando NO, citrulina e 
NADP+. NADPH2 e cálcio funcionam como co-fatores para a síntese de NO. A citrulina 
gerada pode ser utilizada na síntese de arginina em células endoteliais, macrófagos e 
células do sistema nervoso periférico – ciclo citrulina /ON. 
A enzima é encontrada em três formas diferentes. A NOS-1 ou nNOS tem origem 
neuronal e função de neurotransmissor não adrenérgico e não colinérgico, sendo 
expressa nos plexos mientéricos do intestino. A NOS-3 ou eNOS, de origem endotelial, é 
um potente vasodilatador que regula o fluxo sanguíneo gastrointestinal. Estas duas 
isoformas são dependentes de cálcio e produzem baixos níveis de ON. No entanto, a 
terceira isoforma indutiva NOS-2 ou iNOS é produzida em quantidades maiores e é 
regulada pelo estímulo inflamatório gerado por lipopolissacarídeos de membrana 
bacteriana, endotoxinas, citocinas pró-inflamatórias em humanos e em modelos animais 
de sepse (NADLER & FORD, 2000; WIEST & RATCH, 2003). 
 
 
 
 
 
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O ON é um potente regulador vasoativo, neuromodulador e molécula sinalizadora. 
Durante a inflamação, age mediando mecanismos de citotoxidade e defesa não específica 
do hospedeiro. É o principal fator de relaxamento derivado do endotélio, melhorando a 
vasoconstrição e aumentando o fluxo sanguíneo em tecidos injuriados (SAMEL et al., 
2003). 
Quando expostas a lipopolissacarídeos presentes na parede bacteriana ou 
citocinas pró inflamatórias como IL-1, TNF-α e INF-γ, muitas células expressam iNOS, 
podendo gerar grandes quantidades de óxido nítrico. A expressão aumentada da iNOS 
tem sido demonstrada em desordens como: destruição da mucosa, sepse e sintomas 
clínicos inerentes a essa condição. No entanto, também pode contribuir para processos 
de recuperação (LUIKING & DEUTZ, 2003). 
Desta forma, existem controvérsias quanto aos efeitos do ON. ON possui potentes 
efeitos bactericidas contra grande variedade de microorganismos, no entanto, situações 
de excesso na sua produção induzidas pelo estímulo inflamatório podem ocasionar efeitos 
tóxicos sobre as células do hospedeiro. Uma vez que a suplementação com a arginina 
está associada ao estímulo a NOS e conseqüente elevação da produção de óxido nítrico, 
seu uso tem sido bastante controverso (HARDY et al, 2006; NADLER & FORD, 2000; 
DEITCH et al., 2002). 
 
 
2.3 Efeitos da Arginina na Resposta Imunológica 
 
A suplementação com arginina aumenta a função imunológica em modelos 
humanos e animais, atuando na defesa do hospedeiro, processo inflamatório, cicatrização 
e uma série de adaptações fisiopatológicas (WU et al., 2000; CHIARLA et al., 2005). 
A contribuição da arginina se dá pelo fato do aminoácido ser metabolizado pelo 
sistema imunológico, sendo o seu metabolismo especialmente importante para 
macrófagos e linfócitos T. 
Operação e trauma estão associados à grande diminuição do numero de linfócitos 
T, principalmente linfócitos T CD4+. Pacientes nessas situações normalmente apresentam 
queda na síntese de IL-2, fator de crescimento para linfócitos T, e de INF-γ, citocinas 
 
 
 
 
 
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essas, essenciais no processo inflamatório. Pacientes que receberam dietas 
suplementadas com imunonutrientes, dentre eles a arginina, recuperaram a contagem de 
CD4+ em menores períodos de tempo do que pacientes que receberam dietas 
convencionais. Notou-se também maior produção de IL-2 e INF-γ (OHOA et al., 2004). 
A arginina pode participar da resposta inflamatória sistêmica por meio da produção 
de óxido nítrico via iNOS que, ocorre predominantemente em macrófagos ou pela 
utilização da arginina para manutenção da função normal e proliferação de linfócitos T 
(BANSAL & OCHOA, 2003). 
Assim, o aporte exógeno de arginina está acompanhado de um aumento na 
proliferação de monócitos e linfócitos, aumentada formação de células T-helper, ativação 
da citotoxidade de macrófagos, reforço na atividade de células natural-killers, aumentada 
fagocitose, bem como aumentada produção de citocinas. Estes efeitos incluem a arginina 
no conceito de fórmulas que levam ao aumento na resposta imunológica (SUCHNER et 
al., 2002). 
Macrófagos utilizam a arginina como um substrato importante para muitas de suas 
funções. Em repouso, os macrófagos possuem mínima utilização de arginina. Porém, 
quando ativados, o aminoácido é ativamente transportado para o interior celular, pois na 
inflamação, os macrófagos são os responsáveis primários pela expressão da iNOS. 
Durante a infecção severa e sepse, as citocinas pró inflamatórias T-helper 1 (TH1), tais 
como interleucina (IL)-1, TNF (fator de necrose tumoral)-α e interferon (IFN)-γ, que 
induzem a iNOS são produzidas (HARDY et al., 2006; STECHMILLER et al., 2004; 
JORENS et al., 1995). 
O óxido nítrico gerado é um importante componente da defesa não específica do 
hospedeiro, mostrando-se efetivo contra parasitas intra e extracelulares. Desta forma, o 
ON é capaz de mediar os efeitos citotóxicos dos macrófagos, atingindo as células de 
forma inespecífica, ou seja, com atuação sobre as células de patógenos ou do próprio 
hospedeiro (BANSAL & OCHOA, 2003; HARDY et al., 2006). 
A arginina também aumenta a fagocitose pelos neutrófilos e adesão de células 
polimorfonucleares, atividades que ajudam na produção de polimorfonucleares para 
imunomodulação (STECHMILLER et al., 2004). 
 
 
 
 
 
 
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2.4 Arginina: Usos Clínicos 
 
 Estudos experimentais demonstram que a arginina e capaz de aumentar: a 
sobrevida em animais sépticos e em animais com câncer, o número de células T e a 
resposta blastogênica induzida por mitógenos de linfócitos tímicos e do sangue periférico. 
As recomendações internacionais ainda são tímidas, em relação aouso de arginina 
em pacientes críticos. 
As diretrizes da ESPEN (The European Society for Clinical Nutrition and 
Metabolism), ainda não apontam as recomendações para o uso da arginina isoladamente 
e sim quando incorporada à dieta imunomoduladoras, recomendando o uso em casos de 
cirurgia eletiva e trauma, nos quais ocorre redução da arginina plasmática, disfunção de 
células T e baixos níveis de óxido nítrico. Nestes casos, a arginina dietética tem sido 
identificada por atenuar a resposta hipermetabólica, melhorar cicatrização e a perfusão 
vascular dos órgãos, contribuindo para o processo de recuperação (BANSAL, 2004). 
Já as Orientações canadenses de práticas clínicas para suporte nutricional em 
pacientes críticos adultos em ventilação mecânica, baseado-se em 4 estudos nível 1 e 17 
de nível 2, recomenda que a arginina não deve ser suplementada em pacientes críticos. 
Embora seja claro que a arginina tenha importante função imunomoduladora, seu 
uso é controverso em pacientes sépticos, uma vez que a sepse é caracterizada por uma 
aumentada produção de óxido nítrico pela iNOS, podendo gerar instabilidade 
hemodinâmica devido à vasodilatação excessiva e resposta inflamatória exacerbada 
(HARDY et al., 2006). 
A função do ON durante a septicemia é controvertida. Muitos autores acreditam 
que sua síntese faz parte de resposta adaptativa, no sentido de eliminar a infecção, 
isquemia, coagulação e inflamação. Endotoxinas aumentam a síntese de ON pelas 
células endoteliais, macrófagos, hepatócitos, células musculares lisas por meio da 
expressão da iNOS. 
Diversos estudos em animais com inibição da NOS demonstraram efeitos adversos 
durante septicemia. Esses efeitos incluíram aumento da mortalidade, diminuição do fluxo 
sanguíneo microvascular e aumento de injurias no fígado, nos rins, nos intestinos e nos 
 
 
 
 
 
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pulmões. A inibição da NOS também aumentou rolamento e adesão de leucócitos. Todos 
estes efeitos foram revertidos após a administração de arginina (ZALOGA et al., 2004). 
Entretanto, é possível que a produção excessiva de ON possa levar a hipotensão, 
depressão cardíaca (ZALOGA et al., 2004) e injúrias tissulares pela alta formação de 
peroxinitrito. Excesso de ON também pode ser prejudicial para a integridade do epitélio 
intestinal, por meio da dilatação das junções tight, alteração do citoesqueleto e inibição da 
síntese de ATP, resultando no aumento da permeabilidade intestinal. 
Por isso, não se recomenda o uso de arginina em pacientes sépticos, 
principalmente aqueles com escore APACHE II (que indica a gravidade da doença) > ou = 
a 15. 
 
3 GLUTAMINA 
 
3.1 Considerações Gerais 
 
Glutamina é um L-aminoácido neutro, também conhecido como ácido 2-
aminoglutarâmico. Este aminoácido possui cinco átomos de carbono e dois de nitrogênio 
(Figura 5) constituindo 30% a 35% dos aminoácidos no sistema circulatório, com papel 
fundamental no transporte de nitrogênio entre os órgãos (COSTER et al., 2003). 
 
 
 
 
 
 
Figura 5: Estrutura química da glutamina (TAPIERO et al., 2002 
 
 
 É o aminoácido mais abundante no plasma dos mamíferos e é ativamente 
transportado e metabolizado em quase todos os tecidos. Sua fonte primária é o músculo 
esquelético, sendo liberado na corrente sanguínea e transportado para uma variedade de 
tecidos (CURI et al., 2005; XU et al., 2006). Como a glutamina pode ser sintetizada de 
 
 
 
 
 
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novo é classificada como aminoácido não essencial. No entanto, apesar do organismo ter 
grande reserva de glutamina e poder sintetizá-la em grande quantidade, estados 
catabólicos como trauma e sepse são caracterizados por maior taxa de consumo deste 
nutriente, o que excede sua produção máxima. Sendo assim, o termo aminoácido 
condicionalmente essencial é o mais apropriado para designar a glutamina (LABOW & 
SOUBA, 2000; ZIEGLER et al., 2003; OGUZ et al., 2007). 
 Vários tecidos e células no organismo utilizam a glutamina em alta taxa. Entre eles 
incluem-se o intestino, os rins, o fígado, os neurônios no sistema nervoso central, as 
células hematopoiéticas e do sistema imunológico e células β pancreáticas 
(NEWSHOLME et al., 2003; IWASHITA et al., 2005). 
Sob condições fisiológicas e em estado pós-operatório, o intestino delgado é o 
principal órgão consumidor de glutamina. Metabolicamente, a mucosa do intestino 
delgado é caracterizada por alto consumo de glutamina, que serve como fonte metabólica 
para os enterócitos e é fator principal para a manutenção da função e da integridade da 
mucosa intestinal (PLAUTH et al., 1999; POWELL-TUCK, 2007). 
 
 
3.2 Metabolismo 
 
A biossíntese de glutamina a partir do glutamato e da amônia é catalisada pela 
glutamina sintetase numa reação dependente do trifosfato de adenosina (ATP) 
(WATFORD et al., 2002). 
O metabolismo da glutamina pode ser modulado pela atividade de duas principais 
enzimas, a glutaminase e a glutamina sintetase. O fígado expressa ambas enzimas e tem 
papel principal na homeostase da glutamina, podendo adicionar ou remover a mesma da 
circulação. Músculos e pulmões são capazes de produzir quantidades significativas deste 
aminoácido devido à alta expressão da glutamina sintetase. Entretanto, órgãos que são 
ávidos por este aminoácido, como rins e pulmões, têm alta atividade da enzima 
glutaminase (WATFORD et al., 2002; COSTER et al., 2003). 
A glutamina é liberada pelos músculos e pulmões. O tecido muscular é o maior sítio 
de síntese de glutamina no organismo e contem mais de 90% do “pool” de glutamina 
 
 
 
 
 
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corporal (Figura 6). A liberação de glutamina a partir dos músculos esqueléticos é 
estimulada durante condições de estresse como operações e queimaduras, o mesmo 
ocorre nos pulmões (NEWSHOLME et al., 2003). 
Embora os pulmões não tenham a massa tecidual ou o conteúdo de proteína dos 
músculos, ainda contém concentrações equivalentes da enzima glutamina sintetase 
(LABOW & SOUBA, 2000). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6: Cinética da glutamina corporal obtida por isótopos estáveis em condições 
fisiológicas. GLN: glutamina (BIOLO et al., 2005). 
 
 
 O glutamato é sintetizado pela transaminação de aminoácidos de cadeia ramificada 
como leucina, isoleucina e valina, que são descarboxilados nos músculos esqueléticos 
(VARY & LYNCH, 2004; BIOLO et al., 2005). 
O glutamato é recursor da síntese de ornitina em macrófagos e monócitos, o que o 
conecta com o ciclo da uréia e resulta na formação de arginina, substrato para a enzima 
óxido nítrico sintase (NEWSHOLME et al., 2003). 
Após injúria, a oxidação de aminoácidos de cadeia ramificada é acelerada no 
músculo esquelético, ocorrendo aumento na expressão e atividade da enzima glutamina 
sintetase. No entanto, a taxa de liberação de glutamina excede a de síntese, resultando 
 
 
 
 
 
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em depleção do “pool” intracelular deste aminoácido (MOSKOVITZ et al.,1994; TAPIERO 
et al., 2002). 
O metabolismo de glutamina nos rins é essencial para o controle ácido-básico do 
plasma, e combate à acidose pela produção de amônia (NH3) urinária. Aamônia é obtida 
pela quebra da glutamina em glutamato. A NH3 é exportada do lúmen do tubo coletor e 
combina-se com o H+ para formar o íon amônio (NH4+) que é perdido na urina. O H+ é 
obtido do ácido carbônico que se dissocia e forma bicarbonato (HCO3-) e H+. O HCO3 - 
entra na circulação e mantém o pH sanguíneo (NEWSHOLME et al., 2003; McGIVAN & 
BUNGARD, 2007). 
No intestino a glutamina serve como substrato energético e é convertida em 
amônia e glutamato que são liberados na veia porta e extraídos pelo fígado antes de 
alcançar a circulação sistêmica (LABOW & SOUBA, 2000; NOSE et al., 2002). 
 
 
3.4 Funções metabólicas da glutamina 
 
A glutamina age como carreadora de nitrogênio para vários órgãos e células. Tem 
papel fundamental na promoção e na manutenção da função dos rins, intestino, fígado, 
coração, neurônios e células do sistema imunológico (CONEJERO et al., 2002; LIMA et 
al., 2002). É importante como precursora da síntese de peptídeos, proteínas, nucleotídeos 
e ácidos nucléicos, e também é fonte de carbono para a oxidação em várias células 
(NEWSHOLME et al., 2003; XU et al., 2006). Atua no transporte de nitrogênio, como 
metabólito intermediário e como fonte de energia, exercendo função antioxidante por meio 
da glutationa (LABOW & SOUBA, 2000). 
 Aproximadamente um terço do nitrogênio derivado do metabolismo da proteína é 
transportado na forma de glutamina, o que provê uma maneira não tóxica de transportar 
amônia dos tecidos periféricos para as vísceras. Após atingir o órgão alvo, a amônia pode 
ser regenerada para formação de uréia. O fígado tem a função principal de manter a 
homeostase da amônia no organismo e os rins em manter o equilíbrio ácido-base (BIOLO 
et al., 2005; LABOW & SOUBA, 2000). 
A glutamina tem importante papel na gliconeogênese, no fígado e nos rins. Embora 
a gliconeogênese a partir da glutamina ocorra principalmente nos rins, a conversão da 
alanina está limitada ao fígado. A gliconeogênese renal contribui em 20% a 25% da 
 
 
 
 
 
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produção de glicose total do organismo. Em estados pós-absortivos a glutamina é 
importante precursora de glicose e contribui na adição de um novo carbono para formar 
glicose, sendo, portanto, a ligação entre o metabolismo de carboidratos e de proteínas 
(YONG & AJAMI, 2001; TAPIERO et al., 2002; CURI et al., 2005). 
A função antioxidante da glutamina é exercida pela glutationa, formada por 
glutamina, cisteína e glicina, podendo se apresentar no estado oxidado (GSSG) ou 
reduzido (GSH). O conteúdo de glutationa na mucosa intestinal pode diminuir em casos 
de doença inflamatória do intestino ou após período de restrição protéica, ocasionando 
depleção da GSH na mucosa e favorecendo o estresse oxidativo (TOWNSEND et al., 
2003; MELIS et al., 2004). 
A glutationa é capaz de contrabalançar a injúria oxidativa causada pelas espécies 
reativas de oxigênio (ROS), que são importantes mediadores da inflamação e 
responsáveis pelo aumento da permeabilidade intestinal, depleção do ATP intracelular e 
inibição da troca de sódio/potássio. O aumento do estresse oxidativo é a maior causa de 
danos teciduais e pode levar ao desenvolvimento de falência múltipla dos órgãos 
(WESTMAN et al., 2006; POWELL-TUCK, 2007). 
Após trauma cirúrgico, a concentração fisiológica de glutationa no músculo 
esquelético diminui, o que pode indicar estresse oxidativo com potente injúria tecidual. 
 
 
3.5 Ação intestinal e imunológica da glutamina 
 
A mucosa intestinal dos mamíferos é o tecido corporal de mais rápida replicação. A 
renovação (turnover) das células epiteliais do intestino (proliferação, migração, 
diferenciação e apoptose) e dos constituintes da barreira intestinal são processos 
dinâmicos afetados pelo estado nutricional e, pela adequação de nutrientes específicos da 
dieta (ZIEGLER et al., 2003). 
A glutamina é reconhecida como importante componente dietético e atua como 
agente trófico para enterócitos, mantém a integridade da mucosa e, conseqüentemente, 
reduz a possibilidade de quebra da barreira intestinal (MACFIE & McNAUGHT, 2002). 
 
 
 
 
 
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Em situações de estresse a utilização de glutamina pelas células intestinais 
aumenta significativamente, devido ao estresse oxidativo e à depressão das defesas 
imunológicas (XU et al., 2006; KUMAR et al., 2007). 
A suplementação de glutamina em nutrição enteral e parenteral melhora o 
crescimento, o reparo, a função da mucosa intestinal e o balanço nitrogenado em casos 
de atrofia intestinal e injúria em animais (ZIEGLER et al., 2000). 
Durante o estado de morbidade o intestino é o órgão alvo da injúria, que se 
manifesta pela alteração da função das células intestinais e aumento da permeabilidade, 
seguido de hipóxia, estresse oxidativo e exposição a citocinas (WISCHMEYER, 2006). 
A glutamina é ainda conhecida por modular a função imunológica celular e a 
produção de citocinas. Desta forma, deficiência de glutamina em estados críticos está 
associada com resposta imunológica prejudicada e aumento da susceptibilidade à 
infecção. Isso ocorre em função da utilização da glutamina, em altas taxas, por células 
isoladas do sistema imunológico como os macrófagos, os linfócitos e os neutrófilos 
(ANDREWS & GRIFFITHS, 2002; CURI et al., 2007). 
A ativação dos macrófagos, in vivo ou in vitro leva ao aumento significativo da 
utilização de glutamina (NEWSHOLME, 2001; GOEL & GANGOLLY, 2007). O 
fornecimento de glutamina exógena para animais ou humanos infectados ou 
estressados pode elevar a concentração plasmática ao nível fisiológico e melhorar a 
resposta imunológica (NEWSHOLME, 2001). 
 
 
3.6 Glutamina: Usos Clínicos 
 
 A partir de um estudo de metanálise que avaliou 8 estudos comparando pacientes 
tratados com glutamina em relação a um grupo controle, verificou-se que a glutamina 
enteral pode reduzir a mortalidade em queimados e complicações infecciosas em 
queimados e trauma. Desta forma recomenda-se o uso da glutamina enteral em pacientes 
queimados e em trauma (www.criticalcarenutrition.com.br).