Hemato_-_MM

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Rayra Alcure Silva
HEMATOLOGIA
MIELOMA MÚLTIPLO
Prof.ª Andréa Soares
Definição:
2ª doença oncológica mais freqüente em hematologia;
Faz parte do grupo de doenças chamado de “discrasia de células plasmáticas”, sendo o principal representante deste. Há ainda o plasmocitose, amiloidose, etc.
Doença neoplásica, caracterizada por uma proliferação clonal de plasmócitos (último estágio de diferenciação do linfócito B);
Doença de Kahler: primeiro médico a descrever a doença;
O que acontece com os ossos no MM? Há uma destruição óssea porque o plasmócito prolifera dentro dos ossos, por um mecanismo de homing, com moléculas de adesão, citocinas, etc. e, assim, ele fica dentro da medula. Há uma alteração de toda absorção e reabsorção óssea, e o osso fica vazio e vulnerável a fraturas, patológicas ou não;
Epidemiologia:
!% das neoplasias em geral;
13% das neoplasias hematológicas (só perde para o LNH);
Mediana de idade no diagnóstico: 70 anos. Costumava ser referido como uma “doença de idoso”, mas há casos recentes em pacientes com pouca idade;
5,5 casos/100.000 habitantes;
Em pacientes com menos de 60 anos, em 10 anos só há 30% de sobrevida. Em pacientes mais velhos a sobrevida é ainda pior;
Não tem cura até hoje!
Patogenia:
Célula de origem: plasmócito (célula roxa, grande, com citoplasma basofílico e uma mancha branca, que corresponde ao complexo de Golgi, núcleo geralmente excêntrico);
Papel do microambiente da medula óssea em permitir que o plasmócito se multuplique lá dentro;
Papel das citocinas;
 
Em cada fase de diferenciação há um grupo de doenças hematológicas previstas. Na diferenciação dos linfócitos, há uma fase antígeno-dependente e outra antígeno-independente. Na fase inicial se originam as leucemias de precursor B, depois os linfomas e por fim os mielomas, em níveis progressivos de diferenciação da célula neoplásica;
No Mieloma Múltiplo consegue-se identificar uma evolução dentro do quadro: a doença geralmente começa, mas geralmente não se pega isso na prática clínica, como uma doença que é chamada de Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado (MGUS: monoclonal gammopathy of undetermined significance), cuja prevalência é de 3% da população nos maiores de 70 anos. Isso pode evoluir para um mieloma intra-medular (aumento dos plasmócitos sem repercussão sistêmica), ou para um mieloma extra-medular (não significa que o plasmócito saiu da medula, apenas que há repercussão a nível sistêmico), ou ainda para o último estágio, que seria a leucemia de células plasmáticas (corresponde ao momento em que o plasmócito sai da medula e começa a circular).
Essa evolução clínica é associada a uma evolução citogenética e a uma evolução molecular; há também um aumento da angiogênese (drogas que inibem a angiogênese têm um papel importante no tratamento do mieloma, pois inibem a proliferação do tumor. Como exemplo podemos citar a talidomida, extensivamente utilizada na prática clínica) e da reabsorção óssea. Geralmente o diagnóstico se dá no estágio de MM intra-medular. Com a progressão da doença, as células vão adquirindo características de malignidade: ela passa de um plasmócito com uma cara de plasmablasto (imaturo) e vão ocorrendo translocações secundárias com o tempo, sendo uma evolução citogenética.
A célula plasmática é apenas um aspecto da neoplasia, pois o estroma da MO, os osteoclastos e osteoblastos, as citocinas e especialmente a IL-6 têm um papel importante em permitir o mecanismo de homing da célula, ou seja, que ela fique ali em um ambiente propício para começar a se multiplicar.
Critérios diagnósticos:
Proteína monoclonal no sangue ou urina: as células são todas iguais e produzem a mesma imunoglobulina, de modo que o aumento é monoclonal;
OBS.: Eletroforese de proteínas, feito no sangue: em um exame normal, pelo menos 50% deve ser albumina (que normalmente é maior que a globulina). Quando há inversão desse gráfico, deve-se pesquisar a causa subjacente: uma infecção, uma neoplasia, etc. As globulinas se dividem em alfa1, alfa2, beta e gama na corrida eletroforética, com predominância de aproximadamente 5, 10, 15 e 20%, respectivamente. Quando há um aumento monoclonal, uma delas dispara e as outras diminuem. Quando todas elas disparam, geralmente corresponde a um aumento policlonal.
Imunofixação ou imunoeletroforese: nesse exame, mais sensível, consegue-se identificar também as cadeias leves (kapa ou lambda) e pesadas (GAMDE – 25% dos mielomas são por IgA!). Isso é importante, pois o mieloma lambda leva mais a doença renal que o kapa (“lambda lambe os rins”). E há também mielomas que só produzem cadeia leve (antigamente era conhecido por mieloma não-secretor, pois via-se os efeitos do mieloma, mas não se conseguia dosar as cadeias leves).
Plasmocitose medular: é preciso que haja mais de 10% de plasmócitos na medula. Qual é o significado clínico disso? Isso significa que a hematopoiese é suscessivamente substituída apenas pela produção de plasmócitos, causando depleção das outras células sanguíneas no sangue periférico. Ou seja, o paciente pode apresentar anemia, leucopenias, etc.
Lesão de órgão-alvo: CRAB (uma basta!)
Calcium: hipercalcemia > 1mg/dL acima do normal ou > 11mg/dL: devido à destruição óssea;
Renal: creatinina > 2mg/dL: devido à desregulação de íons e cátions;
Anemia: Hb 2g/dL abaixo do normal ou Hb < 10mg/dL;
Bone: lesão lítica ou osteoporose com fraturas;
Classificação OMS – 2008:
Gamopatia Monoclonal de Significado Indeterminado:
Proteína M no soro e/ou urina aumentada em mais 3g/dL e
Plasmócitos menores que 10% na medula óssea
Sem lesão de órgão-alvo;
Mieloma Assintomático (Smoldering) / intramedular:
Proteína M no soro > 3g/dL e/ou
Plasmócitos maiores ou iguais a 10% na medula óssea
Sem lesão de órgão-alvo;
É muito raro se diagnostica um mieloma nesta fase, pois ela é muito breve. Certamente ela progredirá para o Mieloma Sintomático, onde existe tratamento.
OBS.: Não se tratam esses dois estágios iniciais! Para se iniciar o tratamento, o quadro deve OBRIGATORIEDADE constar com os três critérios abaixo. Não se trata uma gamopatia monoclonal, pois existem outras causas para tal, como uma paraneoplasia (secreta IL6 e faz gamopatia monoclonal);
Mieloma Múltiplo Sintomático:
Proteína M no soro e/ou urina
Plasmócitos clonais na medula óssea ou plasmocitoma
Com lesão de órgão-alvo;
Quadro clínico:
Infiltração da medula óssea pelos plasmócitos: substituição da hematopoiese;
Produção de proteína monoclonal: efeito sistêmico;
Deficiência imune: devido à depleção das demais imunoglobulinas, que não estão se multiplicando descontroladamente;
Lesões ósseas – dor óssea:
2/3 dos pacientes ao diagnóstico;
Locais mais comuns: dorso e tórax (arcos costais);
Agravada com movimento;
Redução da altura da vértebra por colapso;
Osteoporose;
Fratura patológica;
A doença óssea é melhor avaliada por radiografia do esqueleto;
O exame da caixa craniana é muito interessante: lesões líticas e, como é um osso chato, é fácil de ver. Diagnóstico diferencial com CA de próstata metastatizada. Podem haver lesões líticas insuflantes (causando uma dor terrível quando desprende o periósteo); Além disso, pode haver, com o colapso vertebral, acometimento da medula, levando a déficits neurológicos e muita dor.
Insuficiência renal – “rim do mieloma”:
Cilindros nos túbulos coletores e distais;
Dilatação e atrofia;
Néfron não-funcionante;
Cadeia leve (lambda) – Proteína de Bence-Jones;
Fatores precipitantes para a doença renal (nem todo paciente com MM tem IR): 
- desidratação;
- contraste;
- hipercalcemia;
Outras causas de Insuficiência Renal:
Hiperuricemia;
Uso inadvertido de AINEs;
Medicamentos nefrotóxicos;
Infusão rápida de bifosfonatos: medicamentos usados para melhorar a doença óssea dos pacientes, diminuindo a reabsorção óssea. Eles podem causar IR, contudo, e, se utilizados excessivamente, podem causar um quadro importante de necrose da mandíbula. São utilizados por 2 anosapós o diagnóstico, infusões 1x por mês, garantindo uma ótima estabilidade óssea ao paciente.
Hipercalcemia:
30 a 40% dos pacientes;
Associado a carga tumoral (quanto maior o cálcio, maior a carga tumoral e maior a lesão óssea);
Poliúria, polidipsia e letargia;
Constipação, náuseas e vômitos;
Medida do cálcio iônico na correção com albumina (uma conta padronizada);
Alterações neurológicas
Sintomas neurológicos:
Compressão por plasmocitoma ou fragmento ósseo para dentro do canal medular, ou compressão do nervo;
Melhor exame: RM de coluna vertebral;
Compressão medular: EMERGÊNCIA (se nos primeiros 7 dias, pode ser reversível);
Dor, parestesias, paresias, incontinência urinária;
Medicamentos;
Hiperviscosidade:
Rara no MM: menos de 10%/
MMIgA ou IgG3 – polímeros;
Problemas circulatórios: cerebrais, pulmonares, renais e sangramentos;
Diagnóstico: medida da viscosidade sérica e exame de fundo de olho (engurgitamento e tortuosidade dos vasos; hemorragia;);
Tratamento: plasmaférese: passa por uma máquina de aférese e é filtrado, de modo que as hemácias voltam para o paciente e o plasma é substituído;
Infecções:
Uma das maiores causas de mortalidade;
Aumento de suscetibilidade a infecções;
- hipogamaglobulinemia funcional;
- defeitos em células T/NK e monócitos;
Vacinação para Influenza;
Avaliação laboratorial:
Hemograma completo: anemia (critério do CRAB para lesão de órgão-alvo), pancitopenia;
Avaliação do sangue periférico: fenômeno de Rouleaux (hemácias formam fila);
VHS;
Bioquímica:
- avaliação da função renal;
- cálcio, ácido úrico, proteínas séricas, LDH;
Eletroforese com imunofixação de proteínas séricas e urinárias;
Dosagem de imunoglobulinas;
Beta2 microglobulina;
Proteína C reativa;
Dosagem de cadeia leve livre: recente;
Radiografias de esqueleto;
- RM (se houver suspeita de lesão na coluna vertebral) e PET;
Aspirado e/ou biópsia de medula óssea;
- Morfologia e quantificação;
- Avaliação de citogenética e FISH (hibridização in situ por imunofluorescência);
ISS: International Staging System: leva 2 fatores em consideração: a beta2microglobulina (quanto maior, mais grave é a doença) e a albumina (quanto menor, mais doença);
Modelo de prognóstico molecular: leva em consideração as translocações e as alterações moleculares;
Princípios do tratamento:
Medidas gerais e de suporte:
Tratamento de hipercalcemia: hidratação venosa, corticóide e bifosfonato;
Estabilização de lesões ósseas: conservadoras, cirúrgicas e radioterapia;
Tratamento das infecções;
Eritropoietina/transfusão/analgesia (prescrever morfina sem medo para pacientes da terceira idade);
Hemodiálise/Plasmaférese;
Se a doença está controlada, o paciente não tem dor!
A decisão atual para o MM, a partir do momento em que o paciente foi diagnosticado, é se ele é elegível ou não para transplante de medula óssea. O transplante faz parte do tratamento inicial do paciente com MM, se ele tiver menos de 70 anos (o SUS paga até 65 anos). Se o transplante não for uma opção, o que resta é o tratamento conservador, geralmente com comprimidos (QT oral) e permanecer em casa a maior parte do tempo – você não pode matar o doente com o seu tratamento, ele já vai morrer de mieloma. Para aqueles que vão ser submetidos ao transplante, o tratamento deve ser pesado desde o início, com QT venosa e todo o mais, de modo que se diminua a doença ao máximo antes do transplante propriamente dito, para contar as células-tronco da pessoa (marcador CD34). 
O paciente é submetido a uma QT fortíssima, que suplanta toda a sua hematopoiese. Assim, ele só sobrevive com a reinfusão de suas próprias células-tronco, que foram separadas e congeladas e, pelo mecanismo de homing, se alojam na medula óssea, repovoando o sangue. É o chamado transplante autólogo, procedimento simples e de alta sobrevida.
As células-tronco podem ser da medula óssea (pouco usado devido à pouca praticidade) ou de sangue periférico (mais usado em adultos), ou mesmo de cordão umbilical (possibilidade para crianças).
Existe um mínimo de células necessárias para a reinfusão: mais de 2x106 células/kg. Elas são levadas congeladas e são descongeladas à beira do leito.
 
Conlusão:
MM é ainda uma doença incurável;
Houve prolongamento da sobrevida;
Um dos objetivos do tratamento é melhorar a qualidade de vida dos pacientes;
Efeitos tardios: neurotoxicidade e mielodisplasia;
Novas drogas em estudo com novos alvos terapêuticos;