Insuficiências Medulares ()

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( Insuficiências Medulares
Incapacidade medular de produção celular (hipoplasia medular) ou produção errônea, gerando produtos insuficientes para as suas funções (disfunção). Pode ser 1aria ou 2aria, aguda ou crônica, hereditária ou não. 
MIELOSSUPRESSÃO
Ausência ou redução da função total ou seletiva, por setores específicos afetados. Leva à mielopoiese ineficaz e insuficiente:
Doença renal – retenção de metabólitos, ↓eritropoetina
Anormalidades endócrinas – tireóide, adrenais, hipófise, gônadas
Infiltrações medulares – fibrose, neoplasias, granulomas, dçs de depósito
Alteração imunitária – aplasia eritróide
Doenças crônicas – neoplasias, infecções, inflamações
Condições clonais pré-leucêmicas idiopáticas
Aplasias medulares – idiopáticas, 2arias, congênitas
CAUSAS DE PANCITOPENIA
Aplasia medular / Anemia aplástica – não tem celularidade
Anemias idiopáticas
Anemias constitucionais (hereditárias)
Aplasia imunológica
Agentes físicos/químicos (benzeno, radiação, QT, ciclofosfamida, cloranfenicol, drogas)
Outras associações (dçs virais, DAI, gravidez, micobacterioses)
Doença do enxerto versus hospedeito
Celularidade normal / Aumentada – pancitopenia periférica
Síndromes mielodisplásicas
Síndrome de hiperesplenismo (seqüestro)
Deficiência de Vit B12 e Ác. Fólico / anemia megaloblástica
Hemoglobinúria paroxística noturna - adquirida
Clonal de célula tronco
Substituição de Medula Óssea
Mielofibrose
Neoplasias malignas hematológicas
Tumores metastáticos
Doenças de armazenamento
Osteopetrose
 HIPOPLASIAS MEDULARES = Redução da produção celular	
 
 a) ANEMIA APLÁSTICA (AA) (aplástica ou aplásica)
	( Definição: 
	Anemia aplásica é definida como o estado de pancitopenia associado a uma biópsia de medula óssea acelular ou hipocelular, contendo menos de 30% do espaço medular ocupado por células hematopoiéticas. O restante da medula contém apenas células adiposas (medula óssea amarela). (observe que a biopsia de medula é essencial para o diagnóstico de anemia aplásica)
É uma doença marcada pelo surgimento de pancitopenia (apesar do nome “anemia” ,temos redução de hemácias, leucócitos e plaquetas). Esta entre as principais causas de pancitopenia. Pancitopenia associada à medula óssea hipocelular (<30% do espaço medular ocupado por cel. hematopoiéticas, sendo completado por células adiposas) ou acelular, sem evidência neoplásica, mieloproliferação ou fibrose. É o grau máximo, com ausência de produção. 
	Com o advento da terapia imunossupressora (globulina anti-timócito – ATG - associada à ciclosporina) e, especialmene, com o
transplante alogênico de medula óssea, o prognóstico bom a curto e longo prazos e até mesmo a cura da doença, podem ser alcançados em um grande número de pacientes.
2 picos de incidência: 15 anos e >60 anos, Acomete M 2:1 H (é uma doença muito presente em jovens e que se não tratada pode ser fatal)
Classificação etiológica: adquirida, herediária, idiopt/primária, secundária
( Etiologia da anemia aplásica: (medcurso)
	Em cerca de 50% dos casos a doença não tem causa conhecida: anemia aplásica/hipoplásica idiopática. 
 No restante dos casos, a aplasia de medula está relacionada a algum fator agressor, que pode ser: 
(1) a radiação ionizante; 
(2) o benzeno ou outros produtos químicos (ex.: inseticidas); 
(3) uma série de drogas, especialmente o cloranfenicol, a fenilbutazona e os agentes citotóxicos utilizados em quimioterapia;
(4) infecções virais do tipo hepatite viral, mononucleose infecciosa (Epstein-Barr) ou infecção pelo HTV,
(5) reação transfusional; doença enxerto versus hospedeiro,
(6) outros fatores, como fasciíte eosinofílica, transplante hepático na hepatite fulminante etc.
 ( Patogênese: 
	A anemia aplásica ocorre geralmente devido à lesão da célula-tronco {stem cell) - injúria tipo I. A aplasia idiopática, a anemia de Fanconi, a lesão por radiação ionizante, benzeno e cloranfenicol, são exemplos deste mecanismo. Outras drogas e as infecções virais provavelmente acometem os progenitores mais tardios, isto é, que já sofreram algum grau de maturação - injúria tipo II. Em qualquer dos dois tipos, o mecanismo de injúria parece ser de natureza auto-imune, dependente de linfócitos T ricos em interferon-gama. Além das evidências em laboratório de pesquisa básica, talvez o grande indício seja a boa resposta ao tratamento imunossupressor. O interferon-gama é uma citoquina capaz de induzir apoptose nas células progenitoras da medula óssea.
 ( Quadro clínico:
 Relacionado ao grau da pancitopenia 
Obs: astenia, hemorragia e febre formam uma “tríade” clássica do paciente com anemia aplásica 
Astenia – indisposição física, fadiga, cansaço aos esforços
Hemorragia – devido a plaquetopenia (<100.000)
Febre – neutropenia + infecções (o paciente fica neutropenico e propenso a infecções. fúngicas. O paciente neutropênico é propenso a infecções por bactérias Gram-negativas, incluindo o gênero Pseudomonas, bactérias Gram-positivas, em especial o S. aureus, e a fungos do género Cândida e Aspergillus. Lesões do tipo faringoamigdalite (angina de Plaut-Vincent), abscesso peri-retal e celulite não são incomuns.)
	No exame físico: 
Palidez muco-cutânea, petéquias pele ou conjuntivas, equimoses, gengivorragia, sinais de infecção
Não há hepatoesplenomegalia (qndo encontramos hepatoesplenomegalia devemos pensar em outra doença)
 ( Diagnóstico:
Laboratório: hemograma com citopenia múltipla (o hemograma é um exame que sempre deve ser solicitado na pesquisa de anemia aplásica, a pancitopenia é regra! Sempre deve ser observada)
Anemia: Ht pode estar abaixo de <25%, a anemia pode ser normocítica ou macrocítica (porem, na macrocítica o VCM é >100 mas menor que 115 fL)
Plaquetopenia: <50.000 (algumas vezes <10.000/mm3)
Leucopenia: contagem de leucócitos reduzida, variando de 150 - 1.500/mm3, teremos neutropenia (<1.000-<500/mm3). Consideramos neutropenia quando temos neutrófilos < 1.000/mm3 e neutropenia grave quando temos neutrófilos < 500/ mm3. (na contagem diferencial observamos um maior predomínio de linfócitos e uma grande queda de neutrófilos) 
Esfregaço do sangue periférico (em geral não apresenta nada, mas é importante para diagnóstico diferencial com outras doenças)
A confirmação do diagnóstico de anemia aplásica é feito pela biópsia de medula óssea (e não pelo aspirado, ou mielograma!), que irá revelar menos de 30% do espaço medular ocupado por células e o restante ocupado por tecido adiposo. (sem evidências de outras causas para a hipocelularidade ou acelularidade)
 ( Tratamento: 
 Sem o tratamento adequado o prognóstico de anemia aplásica é bem sombrio. (se receber o trtamento o prognostico do paciente se torna bem melhor e alguns pacientes podem curar)
 Podemos dividir o tratamento da anemia aplásica em 2 partes: (1) terapia de suporte, e (2) terapia definitiva
Terapia de Suporte: (visa corrigir as deficiências do sangue ) transfusão de plaquetas para controlar sangramentos (a transfusão profilática de plaquetas esta indicada em trombocitopenias inferiores a 5.000)/ a transfusão de hemácias também pode ser necessária em algumas situações (porem o médico deve estar atento para o fato de as transfusões de hemácias e plaquetas aumentarem a chance de rejeição do transplante de medula óssea, por isso o médico só deve indicar as transfusões em situações extremamente necessárias, pois pode interferir com o resultado do transplante), Paciente com neutropenia e febre deve receber antibioticoterapia de amplo espectro. Os esquemas ceftazidime + amicacina ou ciprofloxacina + amicacina têm sido os mais utilizados 
Terapia Definitiva: Se o paciente é candidato a ao transplante de medula óssea alogênica, essa será a terapia definitiva; antes do transplante realizar uma terapia condicionante com imunossupressão (globulinaantitimócito e ciclofosfamida), após o transplante realizar ciclosporina + metotrexato (evitar doença enxerto x hospedeiro). Pacientes que não são candidatos ao transplante recebem apenas uma terapia imunossupressora otimizada (globulina antitimócito e ciclosporina)
Critérios diagnósticos: moderada, leve, grave e muito grave
Grave (≥2 critérios): Neutrófilos <500/mm3; Plaquetas <20.000/mm3; Reticulócitos <1% (ou <200.000/mm3)+ Anemia; celularidade da MO <30%
Muito grave: Neutrófilos <200/mm3
ANEMIA FANCONI (AF) – H. Autossômica Recessiva
(aula)
Defeito: na célula mesenquimal pluripotente ( mutações levam a defeitos enzimáticos relacionados com o processo de regeneração do DNA
Gen FANCA, cromossomo 16 (66% dos pacientes)
Evolução invariavelmente fatal (sobrevida 16 anos), alto risco de câncer (principalmente leucemia mielóide aguda)
Início da manifestação na infância (geralmente aos 7 anos)
Anomalias constitucionais (malformações congênitas – baixa estatura, manchas café-com-leite, anomalias renais, microcefalia, retardo mental, polegares anômalos ou ausentes)
Diagnóstico: 
História familiar
Teste diagnóstico: citogenético ( Teste do DEB (sinaliza as fragmentações cromossomiais, porque não há metáfase)
DD: displasia radial, renal, TAR, etc
TTO: transplante alogênico de MO
(Medcurso+ outros:) 
	ANEMIA DE FANCONI ( Trata-se de uma doença genética, com herança autossômica recessiva, que se caracteriza por uma forte "instabilidade genômica", isto é, o DNA das células é suscetível a quebras e translocações (mutações que levam a defeitos enzimáticos relacionados com regeneração do DNA. O DNA das células fica mais susceptível a quebras e translocaçoes). 
	Pelo menos 13 defeitos que causam AF foram descritos em diferentes genes: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM e FANCN. FANCB está presente no cromossoma X, sendo portanto a única exceção descrita à doença ser autossómica recessiva.
	Esses pacientes desenvolvem uma anemia aplásica severa associada a uma série de anomalias congênitas: polegar anómalo, ausência dos polegares, baixa estatura e nanismo, manchas "café-com-leite" na pele, anomalias renais (ex.: rim pélvico, hipoplasia renal), microcefalia, retardo menta, etcl. Nem todas estas anomalias estão presentes em um determinado paciente, pois a expressão fenotípica da doença é variável. Esses pacientes também apresentam maior predisposição a neoplasias, principalmente leucemia mielóide aguda. 
	Como o paciente desenvolve uma anemia aplásica severa, (insuficiência de medula óssea) vamos observar a pancitopenia e toda a sintomatologia e complicações decorrentes dessa pancitopenia
	 A aplasia de medula geralmente se manifesta por volta dos 7 anos de idade, tendo uma sobrevida curta, não ultrapassando 16 anos geralmente.
	O diagnóstico de AF começa com a suspeita através de exame clínico e resultados do hemograma, mas são necessários testes citogenéticos para a confirmação do diagnóstico (teste do DEB (diepoxibutano): sinaliza as fragmentações cromossomiais, porque não há metáfase) 
	O transplante alogênico de medula e a terapia imunossupressora têm tido alguns bons resultados.
	c) MIELODISPLASIAS – (Doença clonal adquirida)
	Importante causa de anemia crônica entre os idosos (é uma doença mais típica do idoso, com idade média de início de 68 anos).As mielodisplasias são uma forma relativamente comum de insuficiência medular. 
	Trata-se de uma desordem hematológica adquirida; caracterizada pela mutação de um clone de um progenitor hematopoiético da medula óssea, que dá origem a células progenitoras anômalas (displásicas), incapazes de seguirem um processo de maturação normal. (No Harrison ta assim: distúrbio clonal das células tronco hematopoiéticas que compromete a proliferação e diferenciação celular).
	(mutação de um clone de um progenitor na medula óssea e esse clone dá origem a células anômalas, displásicas. Teremos uma produção ineficaz de células sanguíneas; existe a hematopoiese, porem ela é ineficaz. Temos a medula óssea normocelular e ate hipercelular, porem vamos observar uma redução da s células do sangue)
	Isso reflete uma das principais características das mielodosplasias: a medula óssea esta normocelular ou mesmo hipercelular, porem teremos uma produção ineficaz de células sanguíneas, podendo ser observado anemia, bicitopenia ou mesmo pancitopenia. A displasia das células hematopoiéticas pode, mais cedo ou mais tarde, converter-se em uma leucemia aguda. Por isso as mielodisplasias são consideradas condições pré-leucêmicas. Nas mielodisplasias existe hematopoese, porem é uma hematopoese ineficaz 
	- Classificação e etiologia: Podemos classificar as mielodisplasias em: (1) Primárias ou idiopáticas (geralmente se apresenta em indivíduos idosos (> 60 anos) e tem um curso mais arrastado, e (2) Secundária (induzida por drogas), que pode ocorrer antes da terceira idade, geralmente 8-10 anos após uma quimioterapia ou radioterapia utilizados no tratamento de outras neoplasias malignas. A forma secundária possui uma chance maior de evoluir para leucemia mielóide aguda e, portanto, guarda um pior prognóstico. As drogas quimioterápicas que mais comumente levam à mielodisplasia/ leucemia são os agentes alquilantes (clorambucil, bussulfan, melfalan, nitrosuréias, ciclofosfamida). A exposição ao benzeno também é uma causa conhecida de mielodisplasia secundária.
	O caráter clonal da doença está bem estabelecido, considerando-se as mielodisplasias exemplos de doenças pré-leucêmicas. A doença se inicia após uma mutação nos genes relacionados à síntese e duplicação do DNA, promovendo um desarranjo na maturação celular. As células das diversas linhagens hematopoiéticas, então, dão origem a progenitores defeituosos, que apresentam uma capacidade prejudicada de se transformarem em células maduras (hemácias, granulócitos e plaquetas). O setor mais comprometido geralmente é o eritróide. Por isso, quase sempre o quadro clínico predominante é o de uma anemia crónica, refratária ao tratamento
medicamentoso. 
	Manifestações clínicas e laboratoriais: 
	A anemia observada pode ser normo ou macrocítica; (descartar anemia megaloblastica). A anemia pode ser apenas um achado laboratorial em paciente assintomático ou pode determinar um quadro característico: astenia, tonteira, cefaléia, dispneia e angina
	Devemos suspeitar de mielodisplasia em pacientes idosos com anemia normo ou macrocítica e pacientes jpvens com história de exposição a radioterapia, quimio, benzeno...
	Quando se faz diagnóstico de leucemia mielóide aguda, deve-se pensar que talvez seja uma complicação evolutiva da mielodisplasia (prognóstico é pior e a resposta ao tratamento é ruim). 
 	Os índices hematimétricos revelam quase sempre uma discreta macrocitose, raramente superior a l l5fL. A leucopenia com neutropenia ocorre em 50% dos casos e a plaquetopenia, em 25% dos casos. O sangue periférico pode demonstrar alterações muito importantes e sugestivas da doença
( Diagnóstico: 
	Algumas alterações no sangue periférico, se presentes, sugerem bastante o diagnóstico, como os neutrófililos hipo ou agranulares e a anomalia do tipo pseudo-Pelger-Huet
	A confirmação do diagnóstico só pode ser feita através do aspirado ou biópsia de medula óssea. A análise qualitativa das células hematopoiéticas irá demonstrar as alterações displásicas características da doença. Imunofenotipagem , Citoquímica e Citogenética das células hematopoéticas (ou seja, existe uma suspeita laboratorial e clínica para uma possível meilodosplasia, mas para fechar o diagnóstico é necessário aspirado ou biopsia da MO, com análise qualitativa das células obtidas, podendo demonstrar as alterações displásicas) 
( Classificação e prognóstico: 
	A French-American-British (FAB) Cooperative Group classificou as sindromes mielodisplásicas em 5 grupos, de acordo com características clínicas, laboratoriais e prognosticas: 
	SubtipoAbreviação
	Sangue periférico
	Medula Óssea
	Anemia refratária 
	AR
	Blastos < 1%
	Blastos < 5%
	AR com sideroblastos em anel
	ARrs
	Blastos <1%
	Blastos <5%, sideroblastos em anel > 15%
	AR com excesso de blastos
	AREB
	Blastos < 5%
	Blastos 5%-20%
	AREB em transformação
	AREBt
	Blastos > 5%
	Blastos 20%-30% ou bastões de Auer
	Leucemia Mielomonocítica Crônica
	 LMMC
	Monócitos > 1x 109 / L
	Qualquer dos acima
 
 Leucemia Mielóide Aguda (LMA) : blastos > 30%
( Tratamento:
	Não há tratamento específico para as síndromes mielodisplásicas. A anemia, como o nome já diz, é refratária a qualquer tipo de medicação. A resposta à reposição androgênica e à eritropoietina recombinante é pobre. Estudos mais recentes têm demonstrado
um benefício da associação eritropoietina + G-CSF (um fator estimulante de colónias de granulócitos). 
	Na prática, entretanto, os pacientes acabam recebendo transfusões de 'concentrado de hemácias' conforme os sintomas, procurando-se manter uma hemoglobina plasmática acima de 7,0 g/dL. O tratamento quimioterápico da leucemia aguda secundária à
mielodisplasia possui uma resposta muito ruim. 
	A única chance de cura para os pacientes com mielodisplasia é o transplante de medula óssea alogênico. Porém, este tratamento só pode ser indicado em pacientes com idade < 50 anos e com boas condições clínicas. Mesmo assim, a mortalidade é alta, oscilando entre 20-30% nos grandes centros.
(slides aula:)
Doença Clonal Adquirida
Caracterizada por hematopoese ineficaz ( apoptose aumentada, com maturação celular impedida) / não há falta de hematopoese (porem a hematopoiese é ineficaz) 
Assinatura da doença: anormalidades cromossomiais (translocações,deleções,..)
Principais cromossomas atingidos: 5,7,8 e 20
Medula óssea com celularidade normal ou aumentada. Morfologia alterada perifericamente
Pode seguir curso crônico (anos) ou evoluir rapidamente para LMA (forma secundária é condição pré-leucêmica) – fatores causais são os mesmos que induzem transformações hipoplásticas e leucêmicas
Pode resultar em pancitopenia porque as células alteradas podem não sair para a periferia, com morte programada
DD: doenças que causam pancitopenia, def. de B12 e Ác. Fólico, infecções, radiações (diagnóstico diferencial deve ser feito com: Deficiência de Vit B12, de ácido fólico, infecções virais,fúngicas,bacterianas,drogas,radiações prévias,deficiências nutricionais, exposição a agentes tóxicos )
Diagnóstico: Cariótipo alterado (anormalidades cromossomiais) – pp crom: 5, 7, 8 e 20
Clínico – Sd. anêmica refratária, Sd. purpúrica, Hepatoesplenomegalia, Infecções
Laboratorial – Anemia, Leucopenia a leucocitose, Trombocitopenia a trombocitose, MO com celularidade normal ou ↑, Alteraçòes morfológicas seletivas ou múltiplas.
Laboratorial final – imunofenotipagem, citoquímica e citogenética das cél. hematop. (após biopsia ou aspirado)
Classificação:
Anemia refratária e AR com sideroblastos em anel são as mais benignas
AR com excesso de blastos, AREB em transformação e LMA são mais sérias
Critério WHO: (tinha isso no slide, mas não encontrei em outros lugares)	
Anemia refratária (com ou sem sideroblastos em anel)
Citopenia refratária com displasia de multi-linhagens (FECHA DIAGNÓSTICO)
Anemia refratária com excesso de blastos
Síndrome 5q- (anemia refratária + trombocitose) – não significa ausência de Fe
MDS, não classificada
	
	D) HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA (HPN) – 
	Doença clonal adquirida
	Células tronco apresentam proteínas de ancoragem (GPI) que permitem o transporte para dentro e para fora da célula. As proteínas ausentes causam manifestações clínicas:
DAF > CD55		Imunofenotipagem 
MIRL > CD59		celular (mapeia presença das ptns)
Gene: PIG-A – em células tronco e codificador da primeira etapa da produção da ptn GPI
Diagnóstico:
Clínico: Sd. anêmica, Evidência de Trombose, Urina matinal escura (hematúria)
Laboratorial: Citopenia raramente isolada, evidência de hemólise, ↓haptoglobina, ↓Fe sérico, siderinúria/hemoglobinúria
Diagnóstico final: TESTE DE HAM (hemólise em meio ácido) e IMUNOFENOTIPAGEM (ausência ou diminuição de CD55 e CD59)
TRATAMENTO DAS INSUFICIÊNCIAS MEDULARES (slide perdido no meio da aula...)
Retirar o agente causal
Estimular a hematopoese
Imunossupressor
Hemotransfusão (em casos mais graves)
Transplante de MO (em casos mais graves)