Reações de Hipersensibilidade

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REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE
Rebecca Noguchi - Anotações de Aula
REVISÃO DA IMUNOLOGIA
	Os linfócitos são algumas das células mais importantes do sistema imune, e seu ciclo de ativação e atuação é de essencial entendimento para compreendermos as reações de hipersensibilidade. 
	Para que os linfócitos T virgens se tornem ativados, eles precisam reconhecer, na superfície de uma célula apresentadora de antígeno (APC), um fragmento peptídico estranho ligado a uma molécula de MHC própria. A ligação do complexo MHC-peptídeo ao receptor da célula T (TCR) é acompanhada da ligação de B7 (glicoproteína da superfície da APC) com a CD28 (receptor de B7 presente na superfície da célula T). Após essas ligações, ocorre a ativação e expansão de células T que encontram o antígeno específico apresentado por uma APC. As células T ativadas então passam a exibir novas moléculas para que haja auto-controle da ativação, diminuindo a resposta proliferativa em situações normais fisiológicas. As células T em proliferação se diferenciam em células T efetoras, que atuam sobre toda célula alvo que exiba o antígeno em sua superfície.
	As células T efetoras podem mediar a lise de células infectadas através da atuação por TCD8 citotóxicas e a ativação de macrófagos através das células Th1, fazendo a imunidade celular, e podem também mediar a ativação de células B através do fenótipo Th2, conduzindo também à imunidade humoral.
	O linfócito B ativado pode sofrer diferenciação em plasmócitos ou em células B de memória. Os plasmócitos são grandes células B que foram expostas ao antígeno e que produzem e secretam grandes quantidades de anticorpos que, por sua vez, ajudam na destruição dos microorganismos invasores, ligando-se a eles e tornando-os alvos para fagócitos e ativando o sistema complemento.
	As células NK (natural killer) são um tipo de linfócito de atividade citotóxica contra células com características antigênicas, que atuam sem necessidade de reconhecimento prévio de um antígeno específico, ao contrário do que ocorre no funcionamento dos linfócitos T. São ativadas em resposta a diversos estímulos, principalmente citocinas envolvidas no processo inflamatório e atuam na defesa inata (inespecífica) do organismo, não sendo fagocíticas, mas sim citotóxicas.
	As células dendríticas são células de apresentação que possuem muitos dendritos, o que aumenta sua superfície de contato e atuação. Produzidas na medula óssea, vão para o epitélio (porque possuem moléculas de adesão que se ligam a moléculas expressadas no epitélio, sendo portanto "atraídas" para lá). Quando um agente estranho é reconhecido, essas células se ativam , englobam o agente e o digerem, perdendo em seguida as moléculas de adesão à epiderme, passando a expressar moléculas de adesão diferentes, que as fazem migrar para o linfonodo (área T-dependente do linfonodo que possui células TCD4 naive). A ativação das TCD4 e TCD8 ocorre, e essas células então geram duas linhagens: as células T de memória (que ficam estocadas em sítios para, em um segundo encontro com o antígeno, haver uma resposta imune mais rápida, principalmente no GALT) e as células T efetoras (TCD4 e TCD8 que vão para a área de atuação, no caso voltam à epiderme).
DOENÇAS DE HIPERSENSIBILIDADE
	
	Tipo 1: hipersensibilidade imediata ou anafilaxia (urticária, rinite alérgica, alergias alimentares; mediada por IgE e mastócitos).
	Tipo 2: hipersensibilidade mediada por anticorpos (anemia hemolítica, Hashimoto, reação transfusional; mediada por não-IgE; não-imediata).
	Tipo 3: hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (excesso de antígenos e de anticorpos gera depósito de "lixo imune"; LES, doença do soro).
	Tipo 4: hipersensibilidade mediada por células (PPD, reação de Mantroux, dermatite de contato).
	Muitas doenças envolvem a combinação de um ou mais tipos de hipersensibilidade.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 1
	A hipersensibilidade tipo 1 (ou imediata) ocorre com a exposição do alérgeno sendo seguida de ativação do fenótipo Th2 específico, produção de IgE e ligação desse IgE aos receptores Fcy dos mastócitos. Isso gera ativação dos mastócitos em uma segunda exposição ao alérgeno, fazendo com que liberem mediadores como histamina e leucotrienos.
	Nessa hipersensibilidade, temos o teste cutâneo de leitura imediata como forma diagnóstica, verificando diferentes sensibilidades (como, por exemplo, ao pólen), em diferentes concentrações. 
	Existe uma hipótese conhecida como "hipótese da higiene" que busca explicar por que vem sido observado um aumento na prevalência de doenças alérgicas no mundo. Essa hipótese diz que a vida urbana atual (estéril, com uso de vacinas, calçados e diferentes proteções) possui menos infecções e mais uso de materiais esterilizados, principalmente em relação às crianças no passado. Crianças em condições menos higiênicas se expõem a mais lipopolissacarídeos que estimulam Th1 e citocinas desse fenótipo, enquanto as crianças sem esse estímulo produzem mais Th2 e IgE, aumentando assim a prevalência das doenças alérgicas.
	A reação de rash cutâneo por uso de penicilina e outros beta-lactâmicos pode ser uma reação de hipersensibilidade tipo 1, mas não exclusivamente, podendo ser também de tipo 2, 3 ou até mesmo 4.
	H: A hipersensibilidade tipo 1 (imediata) tem as células T auxiliares direcionando as respostas de IgE contra os alérgenos, com secreção de IL4, IL5, IL6 e IL10. Os mastócitos e basófilos possuem receptores de alta afinidade para a porção Fc da IgE. A interação entre antígeno e e IgE ligada a receptor Fc desencadeia a liberação de mediadores que geram as alterações fisiopatológicas clássicas do processo alérgico. Os mediadores se dividem em grupos:
	1. Os mediadores que aumentam a permeabilidade vascular e causam contração do músculo liso: histamina, fator de ativação plaquetária, SRS-A, BK-A.
	2. Os mediadores quimiotáticos para ou que ativam outras células inflamatórias: leucotrieno B, ECF-A.
	3. Os mediadores que modulam a liberação de outros mediadores: BK-A, fator de ativação plaquetária.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 2
	A hipersensibilidade de tipo 2 (ou mediada por anticorpos) ocorre com auto-anticorpos sendo produzidos em reação cruzada com auto-antígenos. Esses auto-anticorpos podem produzir a doença por 3 diferentes mecanismos:
1.	Opsonização das células e ativação, como ocorre na anemia hemolítica do recém nascido pelo fator Rh+. Como o Th2 é um fenótipo desencadeado apenas após alguns dias do contato, durante o parto de um bebê Rh+ em uma mãe Rh-, ocorre sensibilização da mãe, mas o bebê e suas hemácias não sofrem alterações quaisquer, pois o mecanismo protetor é formado completamente só depois do contato inicial. Contudo, em uma segunda gestação de um bebê Rh+, a mãe terá a proteção contra o Rh dele, gerando assim hemólise no bebê (eritroblastose fetal). Outro exemplo desse mecanimos é a púrpura trombocitopênica imune. Essa hipersensibilidade não é necessariamente contra uma célula, mas pode ser também diretamente contra um tecido (a exemplo da membrana basal do glomérulo).
2.	Ativação levando ao dano tissular, como ocorre na febre reumática e na síndrome de Goodpasture (anticorpos inflamando glomérulo e alvéolos). A síndrome de Goodpasture não é apenas hipersensibilidade tipo2, mas também tipo 3 (mediada por imunocomplexos - glomerulonefrite imunomediada). No exame de imunofluorescência, busca-se uma deposição linear de anticorpos, característica de tipo 2, mas também pode encontrar o padrão granular, típico de deposição de imuncomplexos (tipo 3). Doenças bolhosas também se relacionam, como o pênfigo vulgar (IgGs contra a "cola" desmogleína-3 dos queratinócitos; não tem bolha, apenas descolamento) e o penfigoide bolhoso (anticorpos contra "cola" que une derme e epiderme; IgG contra proteínas da membrana basal; forma bolhas).
3.	Anticorpos que se ligam a receptores celulares sem necessariamente causar o dano tissular, como ocorre na doença de Graves e Miastenia Grave. Por exemplo, quando se tem o anticorpo contra o receptor da acetil-colina.H: A hipersensibilidade tipo 2, ou as reações citotóxicas dos anticorpos, gera lesões imunes com os anticorpos contra células ou tecidos normais ou estranhos. Os anticorpos se ligam ao complemento por via clássica e dão início a uma sequência de eventos semelhantes aos iniciados com o depósito de imunocomplexos, resultando em lise celular ou dano tecidual. 
	Entre os exemplos de reações citotóxicas mediadas por anticorpos, destacam-se a lise de eritrócitos nas reações à transfusão, na síndrome de Goodpasture com a formação de anticorpos anti-membrana basal glomerular e o pênfigo vulgar, com anticorpos antiepidérmicos que induzem doença cutânea bolhosa.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 3
	A hipersensibilidade tipo 3 (ou mediada por imunocomplexos) engloba a doença do soro, LES, PAN e GNPE.
	Na doença do soro, temos a entrada de muitos antígenos induzindo a produção de anticorpos. Contudo, poucos desses anticorpos são livres, a maioria está ligada aos antígenos. Assim, os níveis de antígenos diminuem e aumenta o número de imunocomplexos. Ocorre então depósito e manifestações articulares, renais, vasculares dessa deposição. Essas são as manifestações clínicas da doença do soro. Assim, aumenta também a taxa de anticorpos livres.
	Na LES, temos o próprio DNA como antígeno, assim como as nucleoproteínas, causando quadro clínico de nefrite, artrite, vasculites e rash malar. Na Poliarterite Nodosa (PAN), temos a relação com o HBsAg. Já a Glomerulonefrite Pós-Estreptocócica (GNPE) é diferenciada de outros tipos por apresentar padrão granular de imunofluorescência.
	H: A eliminação do antígeno por meio da formação de imunocomplexos entre antígeno, complemento e anticorpo é um mecanismo muito eficaz. Entretanto, conforme o nível de imunocomplexos (Ag-Ac) formados e de suas propriedades físico-químicas, os imunocomplexos podem ou não levar à lesão das células estranhas e do hospedeiro. 
	Após a exposição ao antígeno, certos complexos Ag-Ac solúveis circulam livremente e, se não forem eliminados pelo sistema reticulo-endotelial, poderão se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos e em outros tecidos, como os glomérulos renais, causando síndromes de vasculite ou glomerulonefrite.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO 4
	Conhecida também como "hipersensibilidade retardada", é mediada por células.
	Na lepra , fatores genéticos do paciente e ambientais determinam dois pólos da doença: o pólo Th1 (lepra tuberculoide, infecção paucibacilar; paciente com sistema imune forte) e o pólo Th2 (lepra lepromatosa, infecção multibacilar; paciente com sistema imune fraco, com macrófagos que não conseguem combater a infecção, havendo produção de IgE, que não é um anticorpo protetor da lepra).
	A tireoidite de Hashimoto apresenta mais de um tipo de hipersensibilidade. Anticorpos anti-peroxidase tireoidiana estão presentes, mas a patogênese não é muito esclarecida. Portanto, não deve-se classificar a tireoidite de Hashimoto como apenas uma hipersensibilidade tipo 4. Há infiltração linfocítica com formação de centros germinativos na tireoide. A Esclerose Múltipla também é uma doença que não pode ser classificada, porém que tem TCD8s que destroem oligodendrócitos (falta mielina, fibras nervosas desencapadas). A diabetes melitus 1 também tem infiltração de TCD4, mas não pode ser classificada, assim como as outras doenças citadas.
	A hipersensibilidade tardia tem o principal exemplo na dermatite de contato por sulfato de níquel. O metal se liga à proteína do corpo, criando um "alérgeno" novo (exemplo do perfume, das bijuterias, etc. - o próprio paciente traz para o consultório produtos que suspeita serem os responsáveis e o médico deve avaliar).
	H: As reações inflamatórias iniciadas por leucócitos mononucleares, e não apenas por anticorpos, são denominadas "reações de hipersensibilidade tardia". O termo "tardio" é usado para diferenciar da resposta celular secundária que aparece 48 a 72 horas após a exposição ao antígeno, com resposta de hipersensibilidade imediata geralmente observada 12 horas após a exposição ao antígeno e iniciada pela liberação de mediadores dos basófilos ou por anticorpos pré-formados.
	Os eventos celulares que resultam na resposta de hipersensibilidade tardia clássica concentram-se em torno das células T (predominante, mas não exclusivamente, células T auxiliares do tipo Th1 secretoras de IFNgama, TNFalfa e IL2) e dos macrófagos. Recentemente, também se sugeriu que as células NK teriam papel importante na hipersensibilidade tardia que ocorre após o contato cutâneo com alérgenos.
	Em primeiro lugar, as reações imunes e inflamatórias locais onde se encontra o antígeno estranho regulam positivamente a expressão das moléculas de adesão das células endoteliais, promovendo o acúmulo de linfócitos no local tecidual. O antígeno é processado por células dendríticas e apresentado a um pequeno número de TCD4s com TCR específico para esse antígeno. Inicia-se estímulo pela liberação de IL12 pelas APCs, começando a resposta Th1. Os macrófagos se fundem em células gigantes multinucleadas em resposta ao IFNgama. 
	Entre exemplos de hipersensibilidade tardia, temos histoplasmose, lepra, tuberculose, esquistossomose, linfogranuloma venéreo, pneumonitepor hipersenisibilidade, berilose, etc. Essa resposta apresenta papel importante também em doenças como Granulomatose de Wegener, Arterite Temporal e Artrite Reumatoide.