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Farmacocinética Prof. Romulo Franchini, D Sc. ** Propriedades Fisico- Químicas; ** Forma e Tamanho; ** Grau de Ionização; ** Lipossolubilidade (formas ionizadas e não ionizadas) FARMACOCINÉTICA Dinâmica da ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO* & ELIMINAÇÃO Fármaco FARMACOCINÉTICA Compartimentos Corpo Humano FARMACOCINÉTICA & FARMACODINÂMICA FARMACOCINÉTICA: Absorção Moléculas Hidrofílicas (MM até 600 Da) e Hidrofóbicas Transportadores Especializados Solute Carries (SLCs) *Propriedades Fisico- Químicas * Forma e Tamanho * Grau de Ionização * Lipossolubilidade Transportadores ATP-binding cassete (ABC) MDR (multi-drug resistant/glicoproteína P) e MRP (multiresistant drug proteins) Difusão Através da Camada Lipídica ** Lipossolubilidade vs. Permeabilidade Membrana Celular ** Coeficiente de Partição (P) ou Log P Log P ótimo: Atividade Biológica Máxima; Equilíbrio entre Hidro e Lipossolubilidade; Sabendo que o Log P ótimo para os anestésicos gerais é de 2,3 para atravessar a barreira hematoencefálica, o que aconteceria com valores abaixo ou acima de padrão para esta classe de medicamentos? Qto > Lipofilicidade > Atividade Anestésica > Potência < MAC (Concentração Alveolar Mínima para produzir anestesia cirúrgica) Difusão Através da Camada Lipídica Anestésicos Gerais, um exemplo interessante ... Qto > Lipofilicidade > Atividade Anestésica > Potência < MAC (Concentração Alveolar Mínima para produzir anestesia cirúrgica) ... e com os Glicosídeos Cardiotônicos ... pH e Constante de Ionização FARMACOS = moléculas lipossolúveis e poli funcionalizadas sendo ácidos ou bases fracas; Coeficiente ou Constante de Ionização (Ka ou Kb) = traduz a forma com que os fármacos se apresentam na forma neutra e ionizada pH e Constante de Ionização pH e Constante de Ionização “Drogas na forma NÃO-IONIZADA têm grande possibilidade de atravessar as barreiras” “Drogas na forma IONIZADA têm dificuldade de atravessar as barreiras” “Bases fracas se acumulam em pH ácido; enquanto ácidos fracos sem acumulam em pH básico”. pH e Constante de Ionização: Conclusão Passagem das substâncias do local de contato para a circulação sistêmica FARMACOCOCINÉTICA: Absorção Via Oral, Sublingual e Retal = ENTERAL Intravenosa, Intraperitoneal, Subcutânea e Intramuscular = PARENTERAL Integridade e Hidratação Extrato Córneo Temperatura ↓ Solubilidade Medicamento/Veículo e Tamanho DÉRMICA PULMONAR FARMACOCINÉTICA: Absorção Via Oral, Sublingual e Retal = ENTERAL INTRAPERITONEAL Lipossolubilidade (Coeficiente de partição ou Log P) pKa (=Grau de Ionização) Tamanho das Partículas Esvaziamento Gástrico / Motilidade Intestinal Tipo de Alimento (Leite) Metais Fe, Ca, Cd, Zn, Cu Diluição do Fármaco* Recirculação Êntero-Hepática Efeito de 1ª passagem VIA ORAL Vias de Administração de um Fármaco Sublingual Motilidade TGI, fluxo sanguíneo esplâncnico, formulação, fatores físico-químicos Difusão tecidual e remoção fluxo sanguíneo FARMACOCINÉTICA Vias de Administração: Qual a mais rápida? IV INALATÓRIA IP SC IM ID VO DÉRMICA Biodisponibilidade: fração inalterada do fármaco que alcança a circulação sistêmica após a administração por qualquer via Meia Vida (t ½): é tempo necessário para mudar a quantidade de um fármaco em cerca da metade durante a eliminação Bioequivalência: 2 fármacos são considerados bioequivalentes qdo a taxa e extensão de biodisponibilidade do princípio ativo não forem diferentes nas mesmas condições de testes Taxa de Absorção Pró-Fármacos Objetivos: 1. Alterar a farmacocinética do fármaco in vivo p/melhorar sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção; 2. Melhoria da especificidade p o sítio de ação; 3. Aumento da estabilidade do produto final (formulação); 4. Diminuição da toxicidade e efeitos colaterais. Pró-Fármacos CLASSIFICAÇAO: CLÁSSICOS BIOPRECURSORES MISTOS DIRIGIDOS A) PRÓ-FÁRMACOS CLÁSSICOS Melhoria da atividade terapêutica: Biodisponibilidade (Tempo de Ação) Toxicidade; Seletividade; Caráter Lipofílico PRÓ-FÁRMACO RECÍPROCO “Pró-Fármacos em que o transportador e/ou a parte latente da molécula também apresenta atividade biológica” Pró-Fármacos B) BIOPRECURSORES Não apresentam forma latente ou em transportador. São ativados por metabolismo no sistema REDOX enzimático do fígado. Pró-Fármacos C) MISTOS Bioprecursores + Clássicos Pró-Fármacos D) DIRIGIDOS Transportar seletivamente o fármaco do local de administração até o sítio específico; Podem interagir seletivamente com o sítio específico para a ação da célula alvo; Os principais sistemas transportadores utilizados nestas formas latentes são: Macromoleculares: anticorpos monoclonais, albumina, lectinas, hormônios peptídicos e glicoproteínas; Celulares: eritrócitos e fibroblastos; Sintéticos: polímeros sintéticos, como polímeros de metacrilamida, por exemplo, e lipossomos. Pró-Fármacos Antitumorais – administrados como macromoléculas Pró-Fármacos Dirigidos Antitumorais como Macromoléculas Pró-Fármacos Dirigidos DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS e LIGAÇÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS SANGUE: 75% Aquoso e 25% Lipossolúvel Albumina (2 sítios de ligação) Medicamentos Ácidos (Varfarina e AINEs) Volume de distribuição (Vd) é o volume de líquido que contém a mesma quantidade de substância do corpo (Q) na mesma concentração plasmática (Vp) Globulinas e α 1-Glicoproteína Ácida Medicamentos Básicos (TCAs) Máximo 33% de ligação às PTNs plasmáticas FARMACOCINÉTICA Distribuição/Armazenamento Fármacos ÁCIDOS Fármacos BÁSICOS Tecido Adiposo (Anestésicos Gerais, Medicamentos Lipossolúveis) Fígado Coração Metalotioneína Ossos e Dentes Metais (Pb, Cd, Sr) e Medicamentos (Tetraciclina) FARMACOCINÉTICA Distribuição/Armazenamento BARREIRA HEMATOENCEFÁLICA Células endoteliais justapostas Proteínas mdr ATP-dependentes Astrócitos ↓ [proteínas] no fluido intersticial PLACENTA DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS e Modelo de Compartimentos Modelo de Compartimentos CINÉTICA DE 1ª ORDEM Modelo (mono) exponencial CINÉTICA & MODELO DE 2 ou + COMPARTIMENTOS Modelo multiexponencial FARMACOCINÉTICA Distribuição/Armazenamento [tecidual] igual ou menor [plasmática] e declinam em paralelo [tecido periférico] aumentam na fase inicial atingindo seu máximo e declinam posteriormente em paralelo com as [tecido central] e [plasma] [tecido central] e [plasma] declinam inicialmente e em paralelo Efeito Temporal Fármaco vs. Janela Terapêutica Relações Farmacocinéticas Relações Fundamentais Farmacocinéticas Leitura Complementar CINÉTICA DE SATURAÇÃO OU ORDEM ZERO Taxa de EliminaçãoCONSTANTE e INDEPENDE da [PLASMÁTICA] a taxa de metabolismo que vai determinar a quantidade de substância administrada [Plasmática] e Equilíbrio dinâmico variam de modo imprevisível com a dose Ação DOSE-dependente CINÉTICA DE SATURAÇÃO OU ORDEM ZERO FARMACOCINÉTICA Excreção FILTRAÇÃO GLOMERULAR (20%) EXCREÇÃO TUBULAR PASSIVA SECREÇÃO TUBULAR ATIVA (80%) compostos com até 60kDa ligação ptns plasmáticas moléculas pequenas e hidrossolúveis pH dependente transportadores especializados FARMACOCINÉTICA Excreção PULMONAR FEZES LEITE SUOR LAGRIMA SALIVA pH < plasma Substâncias Lipossolúveis e Básicas Gases Voláteis e Anestésicos Gerais Solubilidade Sangue/Gás Drogas Não-absorvidas TGI Produtos de Excreção Biliar (↑ MM) Intestinal (Transporte Ativo) Microbiota Intestinal Recirculação Êntero-Hepática EXCREÇÃO RENAL EXCREÇÃO RENAL
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