Aula 04 - Farmacodinâmica - Odontologia (4)

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Farmacodinâmica 
Mecanismos Celulares e 
Moleculares 
Prof. Romulo Franchini, D Sc. 
 
ALVOS PARA A LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS: ASPECTOS 
MOLECULARES 
 
RECEPTORES - CANAIS IÔNICOS - 
ENZIMAS - TRANSPORTADORES 
 TIPO 1: CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTES = 
IONOTRÓPICOS 
TIPO 2: ACOPLADOS A PROTEÍNA G = METABOTRÓPICOS 
TIPO 3: LIGADOS A QUINASE e RELACIONADOS e TIPO 4: NUCLEARES* 
Introdução 
Estrutura Molecular dos Receptores 
 
Estrutura Molecular dos Receptores 
 
Estrutura Molecular dos Receptores 
Considerações Gerais 
 
 Heterogeneidade Molecular com inúmeras Isoformas e 
Subtipos. Ex: nACHR cérebro e músculo, r5-HT 14 
subtipos clonados; 
 Diferentes respostas farmacológicas e fisiológicas; 
 Trends in Pharmacological Sciences Receptor and Ion 
Channel Nomenclature Supplement 
 Farmacologia & Biologia Molecular 
 Moléculas proteicas especializadas para formar poros 
preenchidos por água que se estendem através das membranas 
 Seletividade (tamanho do poro e tipo do íon) x Mecanismo de 
Comporta x Arquitetura Molecular 
 Na+, K+, Ca2+ e Cl- 
 Regulados por voltagem - Regulados por ligantes 
Canais de Ca2+ operados por reserva de Ca2+ 
Tipo 1: Canais Iônicos - Considerações 
Tipo 1: Canais Iônicos Regulados por Ligantes 
 
 Receptor Nicotínico ACh 
Fluxo 
Na+/K+ 
Despolarização/Potencial de Ação 
Tipo 2: Receptores Acoplados à Proteína G 
(GPCR) 
 
 Exs.: mAChR, adrenérgicos, dopamina, 
5-HT, opiáceos, peptídeos, etc. 
7 unidades α-hélice 
transmembrana 
Domínio N-terminal extracelular 
Domínio C-terminal 
intracelular 
Proteína G (GPCR) 
Canais Iônicos, Enzimas 
Produtos: segundos 
mensageiros 
Proteína G (GPCR) 
 3 Classes Gi, Gs e Gq com vários subtipos das unidades 
αβγ 
ADENILATO CICLASE 
FOSFOLIPASE 
CANAIS IÔNICOS (direta, sem a presença de 2os 
mensageiros) 
 
ALVOS 
Proteína G (GPCR) 
e Adenilato 
Ciclase 
 
outras ações: Divisão e 
diferenciação celular, 
transporte de íons, canais 
iônicos e proteínas 
contráteis do m.liso 
Proteína G (GPCR) 
e Fosfolipases 
↑ [Ca2+]intracelular 
 
Ação sobre PTNs 
funcionais, canais 
iônicos, enzimas, 
receptores 
Proteína G (GPCR) 
 
Tipo 3: Receptores Ligados à Quinases e 
Receptores Relacionados 
*** Mediadores Proteicos, 
Citocinas, Fatores de 
Crescimento e Diferenciação 
Celular , Transcrição Gênica, 
Hormônios (Insulina) 
*** Domínio Intra e 
Extracelular conectado por 
uma única α-helice 
 
Tipo 3: Receptores Ligados à Quinases e 
Receptores Relacionados 
*** Tirosinoquinases 
 
*** Dessensibilização 
GPRC (fosforilação e 
endocitose do receptor) 
 
Tipo 4: Receptores Nucleares 
Hormônios Esteroides e Tireoides, 
Vitamina D, Retinoides 
 
Regulação Transcrição DNA, síntese 
alterada de proteínas, alteração na 
expressão de enzimas, efeitos celulares 
Farmacodinâmica e o Mecanismo de 
Ação dos Fármacos 
 
“O efeito biológico de um fármaco se deve à interação 
específica com uma determinada biomacromolécula” 
 
“Corpora non 
agunt nisi 
fixata” 
Farmacodinâmica e o Mecanismo de 
Ação dos Fármacos 
 
 
A teoria de HERMANN EMIL FISCHER 
 
Induced Fit Theory: Daniel 
KOSHLAND “complementariedade, encaixe induzido e 
reconhecimento dinâmico” 
logo, a explicação não é tão simples assim ... 
 
 
... GRUPO FARMACOFÓRICO 
 
Grupo Farmacofórico: Antagonistas ATII 
Me-Better 
Me-Too Me-Too 
Me-Too 
Conceitos Relacionados a Inovações Terapêuticas 
 
iPDE5 
Me-Better*/Me-Too* Me-Too Breakthrough 
Conceitos Relacionados a Inovações Terapêuticas 
 Os receptores determinam em grande parte as relações 
quantitativas entre a dose ou concentração de um fármaco e seu 
efeito farmacológico; 
 
 Os receptores são responsáveis pela seletividade e 
especificidade de um fármaco; 
 
 Os receptores medeiam as ações tanto dos agonistas quanto dos 
antagonistas; 
 
 Como a maioria dos fármacos interagem com proteínas ou 
centros catalíticos enzimáticos, a sequência de resíduos de 
aminoácidos, a “fenda” tridimensional, os “microambientes 
inigualáveis” serão determinantes na interação química junto ao 
receptor; 
 
 As interações químicas devem ser FRACAS & REVERSÍVEIS: 
Ligações por Hidrogênio, Iônicas, Van der Waals e Hidrofóbicas 
 
Farmacodinâmica e o Mecanismo de 
Ação dos Fármacos 
 
Interações Químicas 
 
... e quando a interação química é FORTE? 
e como esse medicamentos atuam? 
 
 
Streptococcus mutans 
TRANSPEPTIDASES 
... e quando a interação química é FORTE? 
 
* Inibição da ENZIMA TRANSPEPTIDASE BACTERIANA 
... e quando a interação química é FORTE? 
 
... e quando a interação química é FORTE? 
A importância TOXICOLÓGICA 
 
 
... e quando a interação química é FORTE? 
 
... O que mais poderia influenciar o aspecto 
molecular da ação de um fármaco? 
Estereoquímica 
& Conformação 
Molecular 
 
... O que mais poderia influenciar o aspecto 
molecular da ação de um fármaco? 
Estereoquímica 
& Conformação 
Molecular 
 
 
Indústria farmacêutica x Competição x Mercado 
 
... um exemplo clássico... 
R$ = 8,00 
20 mg/28cp 
R$ = 130,00 
20 mg/28 cp 
 
Interações Fármaco-Alvo 
Enzimas, moléculas 
transportadoras, 
canais iônicos e 
RECEPTORES 
Pequena molécula capaz de 
se ligar ao receptor 
causando ou não sua 
ativação fisiológica: o 
agonismo e/ou antagonismo 
Quando tratamos de 
ALVOS fisiológicos e 
suas funções 
reguladoras não é 
proveitoso associar 
terminologia 
agonista/antagonista 
“Nenhum fármaco é 
totalmente 
específico em suas 
ações. O aumento de 
sua dose pode afetar 
alvos diferentes do 
principal e causar 
efeitos colaterais” 
 
Farmacodinâmica: Interações Fármaco-Receptor 
Eficácia 
ZERO 
Agonista Total: Eficácia 100% 
Agonista Parcial: Eficácia < 100% 
Curva Ligação x 
Concentração 
Curva Dose x Resposta ou 
Curva Concentração x Efeito 
Define a relação 
entre [Fármaco] e 
quantidade de 
fármaco ligado: 
estimativa da 
AFINIDADE 
Fármaco/ Receptor 
Não define AFINIDADE 
e sim a RESPOSTA 
FISIOLÓGICA 
 
Dos possíveis 
candidatos a 
análogo do 
diazepam, 
como vc 
poderia 
explicar a 
atividade da 
substância 
número 7? E 
qual terá maior 
afinidade pelo 
receptor? 
Farmacodinâmica: Interações Fármaco-Receptor 
 
Curva Dose x Resposta 
 Hipérbole  Curva 
Sigmóide EFEITO ou 
RESPOSTA x Log 
DOSE ou 
CONCENTRAÇÃO; 
 
 QUANTO MAIOR A 
AFINIDADE DE UM 
FÁRMACO PELO 
RECEPTOR, MENOR 
SUA 
CONCENTRAÇÃO 
PARA PRODUZIR UM 
DETERMINADO 
NÍVEL DE 
OCUPAÇÃO E 
EXIBIR A RESPOSTA 
ANTAGONISMO 
COMPETITIVO REVERSÍVEL 
 
 Competição do antagonista x 
agonista pelo receptor; 
 Não ativação do alvo e ausência de 
resposta; 
 Semelhança química entre 
antagonista e agonista; 
 “Antagonismo superável”: ↑↑↑ 
[agonista] restaura a ocupação do 
receptor. 
Norepinefrina 
Deslocamento da 
curva dose x 
resposta para a 
direita, sem alterar 
sua inclinação 
 
ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL 
 Indisponibilidade do receptor para o agonista; 
 
 ↑ ↑ ↑ ↑ [agonista] não implica em restauração da 
atividade do receptor e recuperação da resposta; 
 
 A atividade do antagonista irreversível é mais 
dependente da taxa de “turnover” (ou renovação) doreceptor do que sua própria eliminação; 
 
 Deslocamento da curva dose x resposta para baixo e 
direita, alterando sua inclinação e redução da 
resposta máxima; 
 
 = antagonismo pseudo-irreversível ou não-competitivo 
 
 Exemplos: intoxicações por metais pesados (Hg2+, 
Cd2+ e Pb2+) & pesticidas organofosforados. 
ANTAGONISMO IRREVERSÍVEL 
 
ANTAGONISMO Reversível x Irreversível 
 
Antagonismo Reversível x Irreversível 
 
ANTAGONISMO 
Reversível x 
Irreversível 
 
Agonista 
TOTAL x PARCIAL 
Agonistas plenos, 
resposta máxima e 
ocupação total dos 
sítios de ligação 
Resposta submáxima 
ou incompleta na 
ocupação total dos 
receptores. Curva com 
perfil semelhante aos 
antagonistas 
irreversíveis 
Agonista TOTAL x 
PARCIAL 
 
 
MODULAÇÃO 
ALOSTÉRICA 
Fármaco se liga a um local 
diferente do agonista primário 
alterando a afinidade pelo receptor 
ANTAGÔNICA x 
POTENCIALIZADORA 
~ Cinética 
Enzimática 
Alostérica 
 
Dos diferentes padrões 
de respostas para os 
Fármacos A, B e C, 
classifique-os como 
agonista total, parcial 
ou antagonista? 
 
 Ativação do Receptor na ausência do ligante ou por 
alteração fisiológica constituitiva (hiperexpressão 
de receptores); 
 Benzodiazepínicos/GABA x Sarmazenil 
AGONISTA INVERSO 
 O ligante reduz o nível de 
ativação constitutiva = 
AGONISTAS INVERSOS; 
 Drogas com eficácia 
NEGATIVA 
RESPOSTA 
 
CURVA DOSE-RESPOSTA 
 QUANTAL (Populacional) 
 
FARMACODINÂMICA 
Indivíduos 
Resistentes 
Indivíduos 
Hipersensíveis 
IT 
C
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s
 
Potência vs. 
Eficácia 
Entre as drogas A e B; C e D diga 
qual é a mais potente e a mais 
eficaz? 
 
CURVA DOSE-RESPOSTA 
 
Farmacologia 
 
Toxicologia 
 
FARMACODINÂMICA: Índice Terapêutico e 
Margem de Segurança 
DESSENSIBILIZAÇÃO ou TAQUIFILAXIA 
 
Estimulação contínua dos receptores pelos agonistas leva a 
↓↓↓ EFEITO AGONISTA = MODULAÇÃO NEGATIVA (“down 
regulation”) ou REFRATARIEDADE; 
 
TOLERÂNCIA = redução mais gradual na resposta a uma 
substância; 
 
RESISTÊNCIA = perda da eficácia de um fármaco (agentes 
antimicrobianos e antitumorais) – MDR/Glicoproteína P e MRP 
 
CAUSAS: 
 Alteração ou Perda Receptores (Fosforilização ß-
arrestinas, Internalização de Receptores, Desacoplamento 
Receptores x PTN G ) 
 Exaustão de Mediadores 
 Aumento Degradação Metabólica 
 Adaptação Fisiológica 
 Extrusão Ativa da Substância da Célula