REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO ENERGÉTICO

Prévia do material em texto

Controle hormonal e neural do metabolismo energético
Os dois grandes sistemas integradores do organismo, o sistema endócrino e o SN, interagem de diversas maneiras para assegurar a manutenção dos níveis adequados de fornecimento, armazenamento e utilização de substratos energéticos em diferentes condições fisiológicas.
O suprimento adequado de substratos energéticos, para os diversos tecidos do organismo em condições basais e em situações de demanda alterada por fatores internos ou externos, depende principalmente do controle endócrino e neural do metabolismo de três tecidos: hepático, adiposo e muscular. O fígado é o principal responsável pela manutenção dos níveis glicêmicos, e o tecido adiposo é o fornecedor dos AGL plasmáticos. O tecido muscular, pela sua massa, é um grande consumidor de substratos energéticos, e suas proteínas constituem importante fonte de aa.
O SNC, através do SNA simpático ou parassimpático, pode alterar o fluxo em vias metabólicas do fígado ou dos tecidos adiposo e muscular, agindo direta ou indiretamente nesses tecidos, modulando a secreção de hormônios como as catecolaminas, insulina e glucagon, que agem sobre as mesmas vias.
REGULAÇÃO HRMONAL DO METABOLISMO HEPÁTICO:
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:
Período digestivo: durante o período digestivo grandes quantidades de glicose chegam ao fígado pelo sistema porta e são captadas por um processo de difusão facilitada. O transportador predominante no hepatócito é o GLUT-2, que não é sensível à insulina.
Insulina:
No interior do hepatócito a glicose é fosforilada a glicose-6-P pela glicocinase – esse é o passo limitante da utilização da hexose pelo fígado. A insulina ativa a glicocinase, acelerando a fosforilação da glicose.
A insulina estimula a glicogênio-sintase estimula síntese e armazenamento de glicogênio;
A insulina também reduz a produção hepática de glicose por inibir a glicogenólise e a gliconeogênese;
Glucagon:
Estimula a glicogenólise: ativa a fosforilase e inibe a glicogênio sintase;
Estimula a gliconeogênese:
- Aumenta a capacidade dos hepatócitos de captarem aminoácidos;
- Ativa enzimas como: piruvato-carboxilase, P-enolpiruvato carboxiquinase e a frutose-1,6- bifosfatase;
- Inibe enzimas da via glicolítica: fosfofrutoquinase e piruvato-quinase.
METABOLISMO LIPÍDICO:
Em situações de abundância de substratos energéticos, os ácidos graxos são sintetizados no citosol a partir de acetil-CoA, pelo complexo intramitocondrial da piruvato-desidrogenase. Além dessa síntese ‘de novo’, o fígado também capta ácidos graxos da circulação. Os ácidos graxos sintetizados ou captados são então esterificados com glicerol-3-P, formando assim os TGC. Os TGC podem ser armazenados no hepatócito ou incorporados em VLDL secretadas pelo fígado.
Obs.: Além da glicose e do glicerol, compostos de três carbonos (lactato, piruvato e aminoácidos) podem ser utilizados pelo fígado para produzir glicerol-3-P necessário para a formação de TGC e posterior incorporação em VLDL – essa via é denominada de gliceroneogênese. 
A insulina estimula a síntese de ácidos graxos no fígado, isso deve-se em parte ao aumento do fluxo glicolítico por ela produzido, associado à ativação do sistema da piruvato-desidrogenase mitocondrial. Além disso, a insulina estimula enzimas como a acetil-CoA carboxilase e a ácido-graxo-sintetase. Aumentando o fornecimento de glicerol-3-P (derivado da via glicolítica), o hormônio favorece ainda a esterificação e o armazenamento dos ácidos graxos sintetizados. A insulina também reduz a beta oxidação de ácidos graxos. 
O glucagon, por outro lado, inibe a acetil-CoA carboxilase e a síntese de ácidos graxos. Também estimula a oxidação de ácidos graxos e a produção de corpos cetônicos.
REGULAÇÃO NEURAL DO METABOLISMO HEPÁTICO:
O SNC pode alterar o fluxo nas vias metabólicas hepáticas: (a) diretamente, através da inervação simpática e parassimpática do hepatócito; (b) indiretamente, ativando ou inibindo a secreção de hormônios que atuam sobre essas vias metabólicas;
SN Simpático: estimula a secreção de glucagon e inibe a secreção de insulina; ainda estimula a secreção de catecolaminas (principalmente adrenalina) pela medula adrenal. Esses efeitos do simpático sobre a secreção de hormônios resultam em um aumento da produção hepática de glicose, pois tanto o glucagon como a adrenalina são potentes estimuladores da glicogenólise e da gliconeogênese, sendo que a insulina inibe esses processos;
SN Parassimpático: estimula a secreção de insulina, com a consequente redução da produção hepática de glicose, por inibição da glicogenólise e da gliconeogênese;
REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLIMO DO TECIDO ADIPOSO:
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:
O transporte de glicose pela membrana do hepatócito é um passo limitante na utilização desse carboidrato. O transportador predominante é o GLUT-4, que é sensível à insulina. A insulina estimula o transporte de glicose para o interior da célula, onde é imediatamente fosforilada. A insulina estimula o fluxo na via glicolítica e na via das pentoses, gerando NADPH para a síntese de ácidos graxos.
METABOLISMO LIPÍDICO:
Tal como ocorre no hepatócito, no tecido adiposo, os ácidos graxos são sintetizados ‘de novo’ no citosol a partir de acetil-CoA. Esse processo é estimulado pela insulina. O tecido adiposo também pode captar ácidos graxos já formados que se encontram na circulação incorporados em TGC de lipoproteínas. Essa captação é estimulada pela insulina, que ativa a lipase lipoproteica (enzima na membrana basal dos capilares próximos do adipócito, que hidrolisa os TGC de lipoproteínas). Outro efeito da insulina é a inibição da mobilização de ácidos graxos no tecido adiposo, que é devida a um aumento da fração de ácidos graxos que são reesterificados após a lipólise e a uma redução da velocidade da lipólise (a insulina tem um efeito inibitório sobre a lipase sensível a hormônio). O glucagon e as catecolaminas (especialmente a adrenalina secretada pela medula da adrenal) ativam a lipase sensível a hormônio, sendo potentes estimuladores da lipólise. Esse efeito do glucagon, aumentando o fluxo de ácidos graxos para o fígado, potencializa a produção de corpos cetônicos.
REGULAÇÃO NEURAL DO METABOLISMO DO TECIDO ADIPOSO:
Em situações de aumento da demanda de substratos energéticos pelos tecidos periféricos, o tecido adiposo contribui para atender a essa demanda, ativando através do simpático, o processo de lipólise e mobilização dos ácidos graxos. O simpático pode ativar a lipólise agindo diretamente no adipócito ou indiretamente, inibindo a secreção de insulina e estimulando a de glucagon, e especialmente, de adrenalina.
REGULAÇÃO HORMONAL DO METABOLISMO DO TECIDO MUSCULAR:
METABOLISMO DE CARBOIDRATOS:
A captação de glicose pela célula ocorre principalmente por difusão facilitada, mediada por transportadores do tipo GLUT-4, sensíveis à insulina;
Assim que a glicose atravessa a membrana é prontamente fosforilada a glicose-6-P;
Pelo fato de o tecido muscular representar quase a metade do peso corporal, ele é o principal responsável pelo ‘clearance’ da glicose circulante após uma refeição;
Uma vez dentro da célula muscular, a glicose pode:
Seguir a via de síntese do glicogênio: esta via em condições normais encontra-se ativada, principalmente pela ação da insulina, que estimula a atividade da glicogênio-sintase e inibe a glicogênio-fosforilase;
Seguir a via glicolítica fornecendo ATP e lactato, principalmente em músculos brancos, de contração rápida;
Ser totalmente oxidada a CO2, ATP e H2O, fornecendo energia pela fosforilação oxidativa na cadeia respiratória mitocondrial, em músculos vermelhos, de contração lenta, com muitas mitocôndrias;
Ácidos graxos livres e corpos cetônicos também podem ser oxidados nas células musculares, fornecendo moléculas de acetil-CoA e citrato; isso acaba por inibir a utilização da glicose pelo tecido muscular (ciclo de Randle);
As células musculares também apresentam receptores para catecolaminas, as quais podem estimular a glicogenólise, pelafosforilação da glicogênio-fosforilase e inibição da glicogênio-sintase;
Uma outra via metabólica que pode ocorrer em músculos esqueléticos é a glicogeniogênese, a qual consiste na síntese de glicogênio a partir de outros substratos, principalmente de lactato;
METABOLISMO DE LIPÍDIOS:
Acredita-se que os principais substratos energéticos das células musculares são os AG de cadeia longa. Uma vez dentro das células eles são acilados com Co-A e após a ligação com a carnitina, são transportados para o interior das mitocôndrias para serem oxidados. A oxidação dos ácidos graxos, por sua vez, inibe a oxidação da glicose;
Os AG captados e não adequadamente oxidados podem levar ao acúmulo de estoques de TAG no músculo, o que tem sido associado à resistência à insulina;
METABOLISMO DE PROTEÍNAS:
O músculo é o tecido que contém a maior quantidade de proteínas do organismo e é o tecido mais especializado na síntese e na degradação de proteínas;
Os aminoácidos gerados pela degradação das proteínas dependendo da situação fisiológica podem ser:
Reutilizados para a síntese de novas proteínas;
Precursores para a síntese de glicose (gliconeogênese hepática);
Precursores de ácidos graxos/corpos cetônicos;
Oxidados a CO2, ATP e H2O.
No tecido muscular, assim como na maioria das outras células são descritas quatro vias proteolíticas:
Via lisossomal;
Via dependente de cálcio;
Via dependente de ATP e de ubiquitina;
Via residual;
Insulina: a insulina estimula os seguintes eventos:
Estimula a captação de aminoácidos pelas células musculares;
Estimula processos de síntese proteica (transcrição de genes, velocidade de tradução do mRNA, síntese de fatores de iniciação e de elongação);
Além disso, a insulina também reduz a degradação de proteínas por mecanismos ainda pouco conhecidos;
Glucagon: no músculo esquelético o glucagon não apresenta efeito biológico, pois são praticamente inexistentes os receptores para tal hormônio.
Glicocorticoides: são potentes estimuladores da degradação proteica, principalmente nos músculos brancos, onde agem ativando a via dependente de ATP e ubiquitina;
Hormônios tireoidianos: estimulam tanto processos de síntese quanto de degradação proteica – por exemplo, durante o jejum prolongado há uma queda nos níveis de hormônios tireoidianos, isto leva a uma queda na síntese, mas principalmente uma redução na degradação das proteínas, fazendo assim com que as proteínas musculares sejam preservadas.
CONTROLE NEURAL DO METABOLISMO DO MÚSCULO ESQUELÉTICO:
O músculo esquelético é inervado pelo SN motor, com a liberação de ACh nas placas motoras, responsável pela contração muscular; o músculo esquelético é inervado também pelo sistema nervoso simpático. Existem terminações nervosas adrenérgicas do SN simpático diretamente nas fibras musculares esqueléticas com a liberação de adrenalina como NT; além, claro das inervação na parede dos vasos sanguíneos do tecido muscular.
Sistema Nervoso Simpático: diferentemente de seus efeitos catabólicos no metabolismo de carboidratos e de lipídios (promovendo glicogenólise e lipólise), o SN simpático exerce uma ação anabólica no metabolismo de proteínas do músculo esquelético, através das catecolaminas (adrenalina e noradrenalina) secretadas pela medula da adrenal e pela noradrenalina liberada nas terminações adrenérgicas. Além da inibição da proteólise muscular, a inervação simpática pode atuar diretamente, estimulando a taxa de síntese de proteínas em músculos oxidativos, provavelmente pela ativação de receptores adrenérgicos do tipo beta, principalmente em situações de deficiência nutricional ou hormonal. Assim, as catecolaminas parecem fazer parte de um sistema regulador do ajuste fino do metabolismo de proteínas, proporcionando ao organismo submetido a uma situação de estresse a capacidade de sobrevivência, devido à preservação de sua massa muscular esquelética e sua postura.
AJUSTES NEUROENDÓCRINOS DO METABOLISMO EM SITUAÇÕES DE DEMANDA ENERGÉTICA:
SITUAÇÕES DE ESTRESSE: 
Quando o organismo é submetido a situações de estresse pode ocorrer a mobilização de suas reservas de carboidratos e de lipídios. De uma maneira geral, essas respostas são mediadas pelo SNC:
Mobilização de carboidratos – a hiperglicemia resulta da ativação da glicogenólise por catecolaminas provenientes da ativação simpática da região medular da adrenal;
Mobilização de lipídios – o aumento de ácidos graxos livres resulta geralmente, da ativação direta de fibras simpáticas do tecido adiposo, com liberação local de noradrenalina e aceleração da lipólise.
Embora o SNC atue, de maneira geral, independentemente da insulina, existem áreas restritas no hipotálamo que são sensíveis à insulina e a glicose.
JEJUM:
No início do jejum, a tendência à queda dos níveis glicêmicos estimula a glicogenólise hepática. Como as reservas de glicogênio hepático tendem a se esgotar rapidamente, ocorre aumento da atividade neoglicogenética. Os principais substratos para a gliconeogênese são os aminoácidos provenientes da proteólise muscular;
Essas alterações são acompanhadas por uma queda nos níveis de insulina e aumento nos de glucagon; a queda na relação insulina/glucagon além de promover as alterações já descritas, também leva à ativação da lipólise no tecido adiposo;
A lipólise no tecido adiposo libera glicerol e ácidos graxos livres:
Glicerol: é utilizado como precursor na gliconeogênese hepática;
Ácidos graxos livres: ocorrerá um aumento na utilização desses AGL pelos tecidos periféricos, principalmente pela massa muscular. Nos músculos, a oxidação aumentada dos AGL inibe a utilização da glicose. Dessa maneira o processo de gliconeogênese fica menos sobrecarregado, poupando assim a utilização das proteínas musculares.
Jejum prolongado: ocorrem outras alterações além da queda da relação insulina/glucagon. O SNC também está envolvido nessas respostas, promovendo:
Alteração na secreção dos hormônios tireoidianos (eixo hipotálamo-hipófise-tireoide): a redução da atividade tireoidiana diminuição do metabolismo basal maior conservação das reserva metabólicas;
Ativação da medula adrenal;
Ativação do SN Simpático;
Além disso, o SNC passa a utilizar como substrato energético os corpos cetônicos. Essa substituição da glicose como principal fonte de energia reduz a necessidade de gliconeogênese e consequentemente reduz a proteólise muscular; assim há uma grande economia de proteínas musculares.
No jejum mais prolongado, além da queda dos hormônios tireoidianos, as catecolaminas também ganham importância. As catecolaminas possuem os seguintes efeitos: reduzem a proteólise e aumentam a taxa de síntese de proteínas no músculo esquelético, ou seja, elas auxiliam na manutenção da massa muscular.
Além disso, para garantir a disponibilidade de tecidos para alguns tecidos totalmente dependentes deste carboidrato, o rim também passa a sintetizar glicose, pela gliconeogênese renal, utilizando principalmente glutamina;
A sobrevivência ao jejum prolongado parece ser determinada pela reserva de tecido adiposo; quando esses estoques são depletados pela continuação da lipólise e redução da lipogênese, há uma repentina perda da massa proteica, com fraqueza dos músculos respiratórios, podendo advir pneumonia e a morte.
EXERCÍCIO:
Durante o exercício, há necessidade de suprir os músculos com substratos energéticos adicionais, mantendo ao mesmo tempo um fornecimento adequado de glicose para o SNC.
O aumento da atividade contrátil e da [Ca+2] intracelular ativa tanto a hidrólise do glicogênio muscular como a captação da glicose plasmática, por mecanismo independente de insulina. Com o passar do tempo, os níveis de AGL do plasma aumentam, acelerando-se assim sua utilização pelos músculos.
Durante o exercício, os níveis de insulina diminuem, provocando aumento da produção hepática de glicose – esse aumento resulta tanto da ativação da glicogenólise como da gliconeogênese (nos exercícios de curta duração predomina o aumento da glicogenólise; à medida que o exercício prolonga-se e as reservas de glicogêniohepático esgotam-se, aumenta a contribuição da gliconeogênese, para a qual são utilizados aa provenientes do músculo).
O aumento dos AGL durante o exercício resulta da elevação da lipólise causada pela queda da relação insulina/glucagon. O lactato liberado do músculo durante o exercício: (1) pode ser convertido a glicose pela gliconeogênese; (2) pode ser reutilizado no próprio músculo para a síntese de glicogênio; (3) pode ser utilizado pelas fibras musculares para a geração de energia.
Sistema nervoso, respostas vasculares e hormonais durante o exercício: 
O SN somático, responsável pela chegada do impulso nervoso na placa motora dos músculos, promove a estimulação coordenada da contração e da degradação do glicogênio. O SN Simpático, acompanhado da secreção de adrenalina pela medula da adrenal, promove as modificações necessárias no sistema cardiovascular e a mobilização dos estoques energéticos de glicogênio e de TGC. Uma importante resposta fisiológica ao exercício é o aumento do débito cardíaco e do fluxo de sangue para o músculo esquelético; há dilatação especifica de vasos sanguíneos por impulsos colinérgicos de nervos simpáticos e também por efeitos locais de produtos do metabolismo.
FRIO:
Quando expostos a baixas temperaturas, os animais homeotérmicos utilizam diversos mecanismos fisiológicos com o objetivo de manter a temperatura corporal constante. Um dos principais mecanismos é o aumento da produção de calor desencadeado pelo aumento da taxa metabólica basal de alguns tecidos, como:
(1) da musculatura esquelética, na chamada termogênese dependente do tremor muscular;
(2) do tecido adiposo marrom, no processo de termogênese independente do tremor muscular;
Estes dois tipos de termogênese apresentam algumas características em comum, como por exemplo a regulação pelo SNC; também utilizam como fonte principal de energia para a produção de calor a oxidação de ácidos graxos. Esses ácidos graxos são oriundos:
(a) Da hidrólise dos TGC armazenados no próprio tecido (tecido muscular e adiposo marrom);
(b) De ácidos graxos captados da circulação, que são produtos da hidrólise dos TGC estocados no tecido adiposo branco;
Este aumento da lipólise durante o frio, e consequentemente da [ácidos graxos] no plasma, parece ser mediado pela inervação simpática direta do tecido adiposo branco. 
Na exposição ao frio, no tecido adiposo marrom também há um aumento da atividade dos nervos simpáticos, hidrólise dos TGC e produção de calor.
Se o frio permanece, quais são as respostas? 
Depois, alguém substitui as funções que inicialmente foram assumidas pelo sistema simpático; 
Quem assume essas funções é a glândula tireoide. Há um aumento na liberação de TRH , o TRH estimula a liberação de TSH e este estimula a liberação dos hormônios pela glândula tireoide, que vão aumentar o metabolismo.