Hipercolesterolemia Familiar: Causas e Consequências

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Hipercolesterolemia Familiar é uma doença em que a pessoa herda genes defeituosos para a formação de receptores para lipoproteínas de baixa densidade nas superfícies das membranas celulares do corpo. Na ausência destes receptores, o fígado não é capaz de absorver as lipoproteínas de baixa densidade nem a de densidade intermediaria. Sem esta absorção, o mecanismo do colesterol das células hepáticas se descontrola, produzindo novo colesterol; ele deixa de responder à inibição por feedback desencadeado pela presença de uma quantidade excessiva de colesterol plasmático. Como resultado, o número de lipoproteínas de muito baixa densidade liberado pelo fígado para o plasma aumenta imensamente. Os pacientes que desenvolvem plenamente a hipercolesterolemia familiar apresentam concentrações sanguíneas de colesterol de 600 a 1000mg/dl, que são níveis quatro a seis vezes maiores que o normal. Muitos destes pacientes morrem antes dos 20 anos por infarto do miocárdio ou por outras sequelas de bloqueio aterosclerótico dos vasos sanguíneos por todo o corpo.
A causa genética mais frequente de hipercolesterolemia é devida a mutações no gene do LDLR (receptor celular de LDL) causando a hipercolesterolemia familiar (HF). No entanto, mutações no gene da APOB (apolipoproteína B) e no gene da PCSK9 (Pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina tipo 9) levam a enfermidades com quadro clínico idêntico à HF e mesmo padrão autossômico dominante de hereditariedade. 
A HF é uma doença genética autossômica dominante, com os homozigotos em frequência baixa de cerca de 0,0001% (1/ 1.000.000), enquanto que os heterozigotos situam-se na faixa significativa de 0,2% (1/500) (7). O gene do LDLR codifica uma glicoproteína transmembrana que se liga à LDL plasmática, mediando a sua captação pela célula e os valores de hipercolesterolemia e a gravidade do quadro clínico dependem de qual região da proteína é afetada.
Questão 02
Na espécie humana, a Acondroplasia (um tipo de nanismo) e a Hipercolesterolemia familiar (níveis plasmáticos elevados de lipoproteína de baixa densidade - LDL) são distúrbios determinados por genes autossômicos dominantes localizados em cromossomos diferentes. Um homem acondroplásico e com níveis normais de LDL no plasma, cuja o pai tinha estatura normal, casou- com uma mulher de estatura normal, apresentando hipercolesterolemia familiar. O pai da mulher tem níveis normais de LDL. Qual a probabilidade deste casal vir a ter filhos sem essas duas anormalidades?