Aula 3 Hemoglobina e metabolismo do ferro

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HEMATO 3
Hemloglobina e metabolismo do ferro
Caso 1: Anemia macrocítica – com volume aumentado – 104 VMG. Aumento do volume de hemácias 
Reticulócitos baixos, indicando falta de produção - 13080.
Anemia por deficiência de ferro leva à redução das medidas das hemácias, portanto não se aplica ao caso 1 e hipocrômica, com queda da cor da hemácia, pela redução do conteúdo de Hb.
Nomenclaturas usadas
Penia: redução
Filia ou ose: aumento
EX.:Neutropeina – redução dos neutrófilos
Neutrofilia – aumento de neutróficolos
•Pancitopenia: ↓ 3 séries do sangue (Ver, Bran, Plaq)
•Citopenia:↓ de uma série do sangue
•Bicitopenia:↓ de duas séries do sangue
•Macrocitose: aumento do tamanho da hemácia
•Microcitose: redução do tamanho da hemácia
•Hipocromia: ↓ da cor da hemácia (↓conteúdo de Hb) – anemia por deficiência de ferro (centro paido aumentado)
•Hipercromia: ↑ da cor da hemácia (↑conteúdo de Hb)
•Poiquilocitose: alteração na forma das hemácias
•Anisocitose: alteração no tamanho das hemácias. Algumas são maiores outras são menores.
HCM – concentração de hemoglobina dentro da hemácia
VCM – volume celular médio das hemácias
CHCM - quantidade de hemoglobina por hemácia CHCM. 
Os principais usados são VCM e HCM, CHCM não tem tanta aplicabilidade.
RDW – índice de anisocitose diferença no tamanho das Hc
Caso 2: há anemia por redução da massa eritrocitária vermelha, associada a um volume menor quantidade de hemoglobina menor. Anemia microcítica e hipocrômica. Provavelmente por conta da deficiência de ferro. Citopenia isolada.
Esfenocitose hereditária - Anemia hemolítica ocasionada por um defeito genético. Para compensar o excesso de destruição o organismo manda ainda hemácias com formação mais jovem para a periferia e com o tamanho menor, apresentando maior concentração de hemoglobinas fica tranks que isso vai ser visto na clínica
Caso 3: Paciente tem pancitopenia mas com VCM e HCM normais. Normocítico e normotônico
Cada um desses três pacientes tem uma anemia de origem diferente, pois uma é macrocítica, outra microcítica e outra normocítica. Essa caracterização ajuda o diagnóstico.
Hemograma e índices hematimétricos
Eritrócitos ou Hemácias (Hc): número de glóbulos vermelhos
Hemoglobina (Hb): Fe + globina
Hematócrito (HTC): quantidade de Hc por volume plasmático. Expresso em %*
Volume corpuscular médico (VCM) = 10 x HTC/Hc tamanho da Hc
Hemoglobina corpuscular média (HCM)= 10 x Hb/Hc cor da Hc (Hb)
Concentração de Hemoglobina corpuscular média (CHCM)=HCM/VCM
RDW (índice de anisocitose - volume) diferença nos tamanho das Hc
*Um paciente desidratado apresentará um hematócrito elevado. Contudo isso não significa, nesse caso, aumento de Hc, e sim redução de plasma.
Anemia ferropriva – heterogeneidade de tamanho das hemácias – alto RDW. Em situações onde a hemoglobina tem a mesma formação, como a talossemia, tem-se um RDW normal. O hemograma desses dois pacientes 
Tópicos
Hemoglobina
Globina
Heme
Metabolismo do Ferro
Função das hemoglobinas
Transporte de O2 Pulmão para tecidos
Transporte de óxido nítrico regulação do tônus vascular
O NO é um importante vasodilatador, então a Hb tem um importante papel no tônus vascular. Processo de destruição das hemácias e liberação de Hb dentro do vaso, ela vais e ligar no NO livre e vai levar a vasoconstricção. Isso explica porque pacientes com anemia falciforme apresentam crises de dor e úlceras de membros inferiores, se deve a essa alteração do tônus vascular.
Transporte de CO2 tecidos para pulmões
Existem tipos diferentes de hemoglobina para cada período da vida: embrionário, fetal e adulta.
Essa grande concentração de hemoglobina (proteína) dentro de uma estrutura flexível, como a membrana da hemácia, permite um transporte adequado sem aumento da viscosidade do sangue. 
Efeito Bohr: 
Liberação do O2 uma vez que o CO2 entra na hemácia. Através da entrada do CO2 na hemácia, há redução da hemoglobina, para formação da hemoglobina reduzida e a liberação da hemoglobina que estava ligada ao O2.
Nesse mesmo sentido, no mesmo momento em que há liberação do O2, há libração do NO, permitindo a vasodilatação para melhor difusão do O2. A presença do NO permite uma melhor difusão em lugares onde anteriormente havia vasoconstricção por hipóxia e excesso de CO2.
A liberação do NO é mediada pela liberação do O2. O processo de hemólise intravascular, como no caso da anemia falcicoforme, vai liberar a propria hemoglobina que na sua forma livre vai se ligar ao NO circulando, levando a vasoconstricção. Esses pacientes sentem muita dor por oclusão de vasos e sobrecarga pulmonar por conta dessa vasoconstricção. Tratamento: evitar essas situações de hemólise e tirar o paciente das crises, aumentando, por exemplo, a hemoglobina fetal dele isso vamos ver mais pra frente.
Do ponto de vista da liberação de O2 pela hemoglobina, não há um comportamento uniforme em relação à afinidade da hemoglobina com O2. Há uma curva denominada curva de dissociação da hemoglobina que define a afinidade da hemoglobina com o O2, dependendo das características do meio. Uma situação em que a tendência seria liberadora é a de pH ácido.
A hemoglobina tem duas formas:
Estado relaxado
Estado tenso
Há um mediador que distingue essas duas formas, o 2,3 DPG. Ele é formado em situações onde há aumento o metabolismo glicolítico, ou seja, situações de hipóxia. Sua atuação faz com que automaticamente a hemoglobina tenha uma menor ligação com o O2 – tensão na ligação -, liberando-o para os tecidos rapidamente. 
EX.: Boate Kiss. Formação de CO. Alguns dos sobreviventes, em um primeiro momento, fizeram a saturação de oxigênio: Muitos estavam com uma saturação de 95, 96. Valores normais. Muitos desses pacientes morreram logo na sequência. Naquela situação, a saturação aferida era, na verdade, por CO, e não por O2. Isso impediu a interação adequada com o O2. 
Tratamento adequado: Manter uma oxigenioterapia intensa até a pessoa ser desintoxicada do CO.
O metabolismo da hemácia gera o próprio 2,3 DPG a partir de metabolismo anaeróbio.
Estrutura da hemoglobina 
Tetrâmero (64 kda): 
2 pares diferentes de globinas
4 grupos hemes: 
4 moléculas de Fe2+
4 anéis de protoporfirina.
Metabolismo do eritrócito
Vias de metabolização:
Via de Embden-Meyerhof – formação de ATP pelo eritrócito.
Formação da glicose 6-fosfato e atividade e de piruvato quinase.
Doença: deficiência de piruvato quinase. Normalmente essa pessoa é assintomática, porém ela começa a sofrer um processo de destruição - hemólise em um período de estresse. Qualquer coisa que exija mais energia vai fazer mais impacto nessa via, com menor atividade de piruvato quinase, faltará ATP para a hemácia. Sem o ATP, a hemácia perde o volume, forma e flexibilidade. Até porque a hemácia tem osmolaridade 5x maior que no plasma. Existem bombas de Na+ e K+ para manter a pressão osmótica maior que no plasma, estas funcionam com gasto energético. Elas explodem. Tunts tunts.
Desvio de Leubering-Rapoport
Atividade de formação muito intensa de energia, há formação de 2,3 DPG e depende de glicose. Essa 2,3 DPG vai alterar a curva de saturação de Hb. Se esse estresse for pequeno não vai haver tanto problema. 
Paciente em choque séptico vai aumentar 2,3 DPG independente de ter hemólise ou não por conta de um metabolismo anaeróbico. Ou seja, não é uma molécula a qual poderia ser usada para aferir seguramente a taxa de hemólise. Para averiguar a quantidade de hemólise, basta dosar as enzimas da hemácia, como a DHL (desidrogenase láctica). Ele comentou sobre isso por conta de perguntas na sala, acho que não é algo tão importante assim
Via da hexoxe-monofosfato
Maioria dos problemas de hemólise atuam aqui. 
Deficiência da G6PD (glicose 6 fosfato desidrogenase): em condições normais, impede a oxidação precoce da hemoglobina, conferindo proteção ao estresse oxidativo.
As hemácias são recolhidas especialmente pelos macrófagos, principalemnte do baço. A oxidação de hemoglobina vai alterar a membrana eritrocitária. A partirdisso, o macrófago percebe uma senescência daquela célula. O macrófago percebe que aquele é um antígeno diferente do que ele deve lidar normalmente, de modo a fagocitar aquela hemoglobina.
Pacientes com deficiência de G6PT tem uma atividade reduzida. Acontece muito com uso de kremaquina, um antimalárico. Esses pacientes tem, portanto, um processo hemolítico desproporcional.
Anemia falciforme
Hemoglobina que funciona de forma inadequada, de modo a saturar a célula e provocar hemólise. Não tem relação com a via da hexoxe-monofosfato.
Quando há um estresse, há estímulo para a falcilização. Há uma diminuição da afinidade da hemoglobina pelo O2. Quando a hemoglobina falciforme (ss) perde O2, ela se falciliza.
Com isso, pacientes que tem anemia falciforme podem sofrer vaosconstricção.
Quais são as principais funções dos produtos do catabolismo da glicose? Em ordem das vias.
Manutenção da integridade proteica, deformabilidade celular e forma da hemácia: bombas-ATP
Modulação da afinidade do oxigênio pela Hb: 2,3-BPG
Preservação do ferro da Hb em sua forma ferrosa: NADH
Mecanismo de proteção da oxidação
Quais são esses produtos?
ATP
2,3-BPG
Glutationa reduzida
NADH reduzido
Defeito da bomba de sódioe potássio, devido a falta de piruvato quinase, acarreta hemólise periférica. 
Deficiência de 6-GPD formação de reagentes de O2, principalmente de hemoglobina que fica oxidada, esta se satura dentro da hemácia e forma corpúsculos de Heins. O macrófago, ao ver esses antígenos diferentes, fagocita a célula. Algumas serão completamente fagocitadas e algumas aparecerão no sangue periférico como um biscoito mordido.
Globinas
Compões a hemoglobina, temos 2 pares em cada hemoglobina. Durante a vida temos hemoglobinas totalmente diferentes, porém na fase adulta teremos essa três:
HbA (cromossomo 16) – maioria dos pacientes agudos terá HbA (96 a 98% do adulto)
HbF (cromossomo 11) - fetal
HbA2 (cromossomo 11)
Formação do mRNA - Três éxons e dois íntrons, cada éxons determina uma função.
Primeiro éxon: sítios ligadores da globina com o heme.
Segundo éxon: Sitio ligador da globina com a própria da cadeia de globina
Terceiro éxons: Processamento da hemoglobina
não ficou muito claro se cada uma dessas funções é de fato de cada éxon.
2º exon codifica sítio de ligação do heme
3º exon regula o contato entre as globinas
"Globina é sintetizada num único tecido — as células eritróides — e apenas durante uma fase estreitamente definida de diferenciação de célula progenitora eritróide — os 5 a 7 dias que iniciam com a fase proeritroblasto e terminam quando o reticulócito enucleado perde os últimos vestígios de seu RNA. Neste âmbito, os genes de globina são extraordinariamente ativos. Por volta dos estadios tardios de normoblasto e reticulócito, 90% a 95% de toda síntese protéica nestas células é síntese de globina."
Globinas são sintetizadas apenas pelas células eritróides.
Período de 5-7 dias: PE até reticulócito perder RNAm. Ocorrem dois movimentos na formação da hemácia: Produção de hemoglobina e redução e perda do núcleo com um eritroblasto ortocromático.
O reticulócito ainda mantém, mesmo sem núcleo, atividade para produção de hemoglobina.
No eritroblasto ortocromático e no reticulócito, 90-95% da síntese proteica é globina, ou seja, as células são muito especializadas.
Excesso de globina alfa , que é a cadeia que compõe todas as hemoglobinas, é estabilizado por uma proteína (AHSP). Excesso de proteína alfa junto com um ambiente hiperoxidado formaria reativos de O2. Esse gene é fundamental para a vida, caso contrário, várias globinas alfa vão se ligar entre si e isso não formará uma hemoglobina eficaz.
Por que é formado alfa e beta? AHSP+ globina alta = maior afinidade pela hemoglobina beta
Hemoglobina glicada – tetrâmero que é feito a partir do cálculo de quanta hemoglobina se tem relacionado a glicose. A cadeia A, que é composta por duas alfa e duas beta, é estável. Em um período de meia vida de hemácias de 120 dias, ao determinar a porcentagem de hemoglobina ligada à glicose, é possível dizer se o paciente tem diabetes está seguindo ou não seu guia terápico. 
Muito comum o paciente fazer dieta quando vai fazer o exame. Nesse caso, é possível determinar a quantidade de hemoglobina relacionada à glicose nos últimos 120 dias, tornando possível ter uma noção exata do quão sério ele está seguindo o tratamento dele.
Hematogenia
Vida embrionária
Produção de sangue no saco vitelínico
Lá há produção do hemangioblasto, logo há produção de hemoglobina. 
Contudo, são hemoglobinas embrionárias , que não persistirão nem na vida fetal
Vida fetal 
Outra hemoglobina, formada por duas cadeias gama e duas cadeias alfa. Essas hemoglobinas surgem à medida que o precursor sai do saco vitelino.
Vida adulta
Principalmente associação de beta com alfa (HbA), uma pequena porção de hemoglobina fetal persiste na adulta, além da presença de HbA2
Hemoglobinopatias
Anemia falciforme é decorrente de uma mutação na formação cadeia beta. Há a simples troca de um aminoácido que acarretará uma formação de hemácia em foice quando há a desoxigenação da hemoglobina. Como o processo de perda de O2 é fisiológico, um falcêmico sempre vai ter uma porcentagem de hemácias falciformes no sangue. Se essa troca gasosa for muito intensa, essa porcentagem aumenta, podendo acarretar vaso obstruir um capilar levando a crises de dor.
HbC – também sofre falcilização, mas com menos intensidade. 
Como a talassemia funciona para o traço alfa: Quadro de má formação de globinas beta ou globinas alfa. Normalmente há 4 genes produtores de globinas alfa, se houver impacto na produção de um gene outros 3 mantem sem problema, uma deficiência em dois genes também é compensada. O problema é quando há uma queda mais importante, como quando se tem apenas 1 dos gene funcionando ou nenhum.
Hidropsia fetal: nenhum gene funcionante, incompatível com a vida.
Nesses casos de má formação de cadeia alfa, haverá precipitação tanto da cadeia beta quanto da cadeia gama, levando a processos hemolíticos.
Talassemia para o traço beta: globina em excesso mal formada precipita, leva à eritropoiese ineficaz e destruição daquele precursor em transformação antes mesmo dele se tornar reticulócito. Isso acontece na própria medula óssea, acarretando um estímulo para a produção de sangue acentuado. Dentro desse processo há uma deformidade celular. Esse paciente precisa ser cronicamente transfundido. 
Hoje em dia, os bebês beta talassêmicos maiores (que te um quadro mais acentuado) são submetidos a transplante de medula com o intuito de reprogramar o sangue deles.
Talassemias podem ser classificadas em: maior, intermédia e menor. A depender da intensidade do quadro clínico. Isso independe de ser uma talassemia alfa ou beta.
Diagnóstico: Eletroforese de Hb (já que Hb é uma proteína)
Eletroforese de Hb – Diferenciar proporções de hemoglobina A, F e A2.
É muito comum existir um traço falciforme: produção de HbS que é compensada por uma quantidade alta de hemoglobina alfa.
No caso da doença falciforme, a maioria será HbS, então não há condições para essa compensação pela alfa. Contudo, talassêmicos apresentam uma maior quantidade de hemoglobina fetal.
Bata estudar o tipo de hemolgibna compondo o sangue do paciente. 
Perguntas
1. Se houver defeito na síntese de globina que leve à redução ou ausência de uma globina, há formação adequada de hemoglobina?
Não
2. Como fica o aspecto da hemácia com pouca hemoglobina?
Hipocrômica (“descorada”)/microcítica (“pequena”) 
3. Quais são os índices no hemograma que refletem isso?
HCM / VCM
4. Cite uma causa de anemia hipocrômica microcítica?
Talassemia ou Anemia ferropriva
5. Na beta-talassemia, como se espera encontrar os níveis de HbA2? E da hemoglobina fetal?
Elevados. Muito elevados. Uma vez que há baixa produção da HbA (ou seja, defeito na produção de alfa e/ou beta), o organismo tenta aumentar os níveis de HbF e HbA2 de uma forma compensatória
Heme
É sintetizado em todas as células nucleadas contendomitocôndrias, principalmente medula óssea e fígado
Síntese:
Síntese combinada com mitocôndria e citoplasma
Composição:
Anel tetrapirrólico (protoporfirina) e 
íon central de ferro
Degradação:
Degradado a partir da degradação da hemoglobina pelo macrófago
Biliverdina bilirrubina
Formação do Heme
O heme é formado a partir da mitocôndria, há uma série de reações que ocorrem no citosol. A formação final do heme vem com a adição de ferro.
Dentro do metabolismo do heme, há uma grande interface entre o pool intracitoplasmático de ferro (?). Há uma enzima inicial, ALA sintase, que fará a formação do delta aminolevulínico, ou seja, vai deflagrar esse processo de formação do heme. Essa proteína tem amis ou menos expressão a depender da quantidade de ferro. Ou seja, com mais ferro, forma-se mais hemoglobina. Se o pool citoplasmático de Fe for alta, há grande produção de heme. 
Porfirias: doenças causadas por falha na formação do heme. Ela pode acontecer em situação aguda intermitente ou cutânea tardia. 
Impacto de algumas dessas enzimas, como a PBG deaminase é muito afetada na porfiria aguda intermitente. Com a parada dessa enzima, associada ao comando de produção de heme pela ALA sintase, especialmente porque o pool citoplasmático de ferro está normal, há o acúmulo de substância que já foram produzidas e que não dependem da enzima que sofreu o impacto. O problema é que o acúmulo dessas substâncias, principalmente do fosfopirinogênio, é toxico para o SNA, então gera crises de dor, neuropatias, alterações psiquiátricas. Se o paciente não tem esse diagnóstico feito, o paciente pode ir a óbito por conta dessa deficiência. Essa doença mimetiza muitas outras.
Pensar em porfiria não é uma má ideia em casos de quadro clínicos pouco específicos, pois é, justamente, uma doença com sintomatologia pouco específica que pode acarretar grandes consequências caso não seja diagnosticada.
Pesquisa e diagnóstico de porfiria: dosagem das porfirias urinárias. 
Regulação da síntese do heme
Formação da ALA sintase é relacionada ao pool citoplasmático de Ferro. Do ponto de vista celular e de transcrição de mRNA, há proteínas reguladoras sensíveis à presença do ferro, como a IRP (proteína reguladora do ferro). Em uma situação de pool normal, o próprio ferro bloqueará a ação desta proteína, permitindo que o mRNA da ALA sintase fique sem bloqueio na sua porção 5’, permitindo transcrição da ALA sintase. Com pool baixo, a IRP fica livre para se ligar na porção de mRNA, que é a porção IRE (elemento regulador do ferro ou responsivo ao ferro) essa porção 5’ livre, associada à IRE livre, bloqueará a síntese do ALAsintase. É dessa forma que ele se intoxica em caso de porfirina. Não tem o feedback negativo da síntese de porfirinas no interior das hemácias, apenas controle pelo pool de Fe.
Sempre tem-se um caminho dentro da transcrição que é no sentido 5’3’
Na porfiria cutânea tarda, há acúmulo de substâncias diferentes. Por exemplo, acarerá impacto da oxidade PPG6, isso vai acumular porfirinogênio, que é toxico para pele. O paciente tem alterações fotossensíveis. Um paciente com cutânea tarda pode vir a ter crises agudas.
Acredita-se que lendas como a dos vampiros e lobisomens venha de pacientes com porfiria, já que eles são fotossensíveis. 
Algumas porfirias alteram a cor dessa hemoglobina, adquirindo tom alaranjado. Acumulam na pele e causam toxixidade, além de dor abdominal. Principalmente por neurotoxixidade
Metabolismo do ferro
A produção do heme termina com a ligação da protoporfirina com uma molécula de Fe, formando um heme. A ligação de quatro moléculas de heme a quatro moléculas de globina formará a hemoglobina
Como o ferro fica disponível para a formação do heme?
Nosso organismo é bastante rico em ferro. Mulheres em período menstrual sempre apresentam uma queda nessa quantidade. A maioria do ferro circulante no corpo está ligado à hemoglobina, mas há estoques de ferro, as ferritinas. 
Aquisição de Ferro
Ferro não é produzido pelo corpo, é adquirido pela dieta. Os macrófagos, ao destruir hemácias oxidadas, permitem a reutilização do Fe pela medula óssea e tecido eritroide. 
Absorção/Perda diária: 1mg de Fe. A perda ocorre através da urina, fezes, descamação de pele, descamação do intestino.
Ligação da proteínas ou heme (fisiológico)
Há duas fontes de ferro na dieta: heme e inorgânico (vegetal). 
Ferro heme: vísceras, carne, produtos animais. É melhor absorvido.
Ferro não heme ou inorgânico, dificuldade maior na absorção
Ate 30% de absorção do ferro heme em casos de anemias importentes, normalmente menos;
Do inorgânico não passa de 10%
Melhor absorção: acidez e açúcares
Pior abosorção: Fitatos/polifenois
Absorção – Absorção: epitélio duodenal e jejuno proximal
Necessidade de ferro é diferente ao longo da vida.:
	Necessidades diárias
	(mg)
	lactente
	1mg
	Crianças
	0,5mg
	♀ 12-15 anos
	2,5mg
	♀ jovem
	2mg
	♀ gestante
	3mg
	♂ e ♀ pós menopause
	1mg
O adolecente e a genstante são o grupo populacional quem mais precisam de ferro, são justamente os grupos em que mais se vê anemia carencial, de dieta. Com destaque para as mulheres na fase após a menarca.
Não há mecanismo de excreção de excesso de Fe, isso pode gerar alguad doenças como a hemocromatose.
Processo de absorção começa no intestino, principalmente no duodeno e no jejuno. 
O ferro ligado ao heme tem uma proteína específica o HCP (proteína transportadora de ferro do heme), ela internaliza o heme e o libera para o enterócito. 
O ferro inorgânico, por sua vez, precisa ser reduzido pela citocromo mutase para ferro Fe+2 e absorvido por um transportador metal equivalente que fica na membrana do enterócito. Esse processo tem pior absorção que o do ferro heme.
O ferro animal não precisa ser reduzido, diferentemente do inorgânico.
O ferro pode se transformar em ferritina e permear dentro do enterócito ou ele pode sair da célula por um canal chamado ferroportina. Caso saia do enterócito, ele sai na sua forma Fe2+ e é novamente transformado em Fe3+ e se liga à transferrina - proteína carregadora de ferro.
Estoque de ferro dentro do enterócito 
Função: ferritina pode armazenar ferro tanto para uso quanto para descarte. O enterócito é altamente reciclável. Uma vez que o há estoque e ocorre processo de descamação natural do intestino, o enterócito é perdido e o ferro armazenado nele também. Em uma situação plena de ferro, a ferroportina é fechada e o ferro é eliminado. Portanto o armazenamento tem o objetivo de evitar o excesso de Fe na circulação.
Vegano vai pegar o ferro e usar na circulação, não vai estocar.
Transporte de Ferro
Fe2+ é transformado em Fe3+ e é transportado por proteínas especificas como a transferrina. A transferrina diférrica é utilizada para produção do heme. 
A síntese acontece em várias regiões do corpo. Uma forma fácil de verificar se há ferro circulante adequado é verificando a saturação de transferrina. Quando a saturação de transferrina for máxima, o ferro começa a circular livre, forma na qual ele é tóxico. Isso acarreta o quadro clínico de hemocromatose.
Transferrina ligada ao ferro é que vai se ligar ao receptor de transferrina.
A transferrina com dois átomos de ferrr na sua forma férrica se liga ao receptores de transferrina, sofre um processo de internalização da célula, permitindo a liberação do ferro dentro desse endossoma. Essa liberação pode ter duas funções: para formação do heme ou para formação de ferrinia. Nesse casoo, essa ferritina vai ser utilizada como estoque. O ferro vai ser liberado novamente quando for necessário.
Sempre que o ferro vai passar por proteínas transmembrana ele é transfomrado de Fe+3 para Fe+2. 
Esse complexo 	transferrina receptor volta para o plasma e a transferrina é liberada novamente na circulação. 
A ferritina é como se fosse uma bolsa que tem um parte interna, onde os átomo s de ferro entram. Esses átomos saem da sua forma ferrosa. A ferritina mantem uma grande quantidade de fero no inteiro dela de maneira não toxica no organismo(lembrando que o ferro faz um estresse oxidativo, mecanismo da eritromatose). 
Ruptura da ferritina – hemociderina. Ferritina parcialmente desnaturada. 
Visível em pacientes com acúmulo de ferro
A ferritina sérica em estado de equilibro, sem inflamação, reflete bem os estoques. Principalmente as meninas devem ter as ferritinas contadas, pois é comum vir baixo por conta da atividade menstrual.
Na inflamação, a ferritina é produzida independe da quantidade de ferro. Daí perde-se a marcação da ferritina como estoque de ferro.
Regulação da síntese do heme é mediada pelo pool citoplasmático de ferro.
Ferritina e transferrina também são mediados pelo pool citoplasmático de ferro. 
A proteína reguladora do ferro, quando o pool está baixo, aumenta-se a produção de receptor de transferrina. 
Na ferritina, com um alto pool citoplasmático, o IRP fica bloqueado, não bloqueia a ferritina e ela será produzida, junto com hemoglobina. 
Resumidamente
Baixo pool citoplasmático produção do receptor
Alto pool citoplasmático produção de ferritina e hemoglobina
Reciclagem de ferro pelo macrófago
À medida que a hemácia vai sofrendo processo de oxidação, o macrófago identifica a senescência da hemácia. A partir desse momento, há destruição e reciclagem daquela hemácia, especialmente de sua hemoglobina. 
Há liberação dos aminoácidos para produção de proteínas, não necessariamente novas globinas, e a liberação do heme.
O anel tetrapirolico do heme liberado vai formar base para formação da bilirrubina. O ferro vai ser liberado do heme para ser novamente utilizado. Tanto para fazer depósito na ferritina quanto para ser levado pela transferrina para fazer novamente a eritropoiese.
Não existe mecanismo fisiológico para a excreção do ferro!
Uma das formas do organismo perder ferro é pela descamação do enterócito com ferritina. Essa descamação é regulada pela hepsidina, que é produzida principalmente no fígado, e terá, como ação principal, o bloqueio da ferroportina.
Biliverdina se transforma em bilirrubina e também há uma pequena quantidade de CO liberada na destruição da hemácia
A hepcidina é transicrita em maior ou menor quantidade a depender da sinalização. 
Se houver ferro ligado a transferrina sendo captado e sinalizado para a célula, haverá sinalização também do HFE (gene da hemocromatose) que vai estimular a transcrição de hepsidina, bloqueando a absorção de ferro.
A mesma coisa valepara o BMP6, proteína liberada quando há maior quantidade de ferro. 
Pacientes com um processo inflamatório agudo tem um perfil de ferro baixo no sangue. Por quê?
Paciente sob ação da interleucina 6 faz com que haja ativação de mecanismos efetores que vão estimular a síntese de hepcidina. Isso acarretará o bloqueio da ferroportina no enterócito e do macrófago. A maioria do ferro, que vai sair na forma de ferritina, vai ficar dentro do enterócito e dentro do próprio macrófago (por destruir hemácias senescentes). Com a circulação de hepsidina, essa ferritina fica retida dentro do próprio macrófago.
Em situações de anemia ou hipóxia a hepsidina não é transcrita. Contudo é transcrita em condições de excesso de ferro, infecção e inflamação.
A ideia de não liberar o ferro em situações de inflamação deve-se ao fato de não querer liberar o ferro para bactérias.
O problema é que mesmo em situações não infecciosas há liberação de interleucina 6, como em casos de anemia, por exemplo – anemia da doença crônica. Em algumas situações, há reposição de ferro no paciente, mesmo que eles estejam com os estoques altos, para poder disponibilizar esse ferro para a medula óssea.
Causas de sobrecarga de ferro
Transfusões de repetição
Todo paciente que recebe transfusão de sangue continuamente, como os talassêmicos, captam mais ferro, gerando intoxicação.
Eritropoiese ineficaz
Paciente que não produz adequadamente sangue vai captar mais ferro por não produção de hepsidina
Mutações em genes que levem à redução ou resistência ao hormônio regulatório do ferro hepcidina (“sem hepcidina a porta (ferroportina) fica sempre aberta”)
Mais comum em consultório
Hemocromatose hereditária
Deficiência do HFE levam a deficiência de hepcidina e ao excesso de ferroportina, gerando um acúmulo de ferro.
Acúmulo de ferro
Cirrose hepática
Cardiopatia
Pele escura
Diabetes
Atrofia testicular
Artrite
Perda de cabelo
Vertigem
Diagnóstico da ferritina alta bem como da mutação do HFE: põe o paciente para fazer sangrias. Se não há um mecanismo fácil para excreção de ferro, facilmente faz- se o paciente sangrar. 
É possível dosar os estoques a fim de antecipar um quadro severo de anemia ferropriva:
Existem estágios da perda de ferro:
Queda da ferritina
Tratamento – resposta precoce ao aumento de ferro: aumento dos reticulócitos 4-7 dias
Depois você tem uma correção da anemia 
Por fim, há uma normalização geral do sistema
Esse tratamento demora em torno de 6 meses
Forma de reposição mais rápida: tratamento venoso
As duas formas de anemia microcítica e hipocrômica – talassemia e anemia ferropriva
Talassemia beta menor e anemia ferropriva. VCM baixo e não repondem a ferro.
Anemia feropiva onde a reposição de ferro corrige tudo.
Diferença entre os dois: justamente os estoques de ferro. Na anemia ferropriva estão diminuídos e na talessemia estão até elevados.
Além disso, a eletroforese de um talassêmico apresentará uma mudança nas hemoglobinas.
Se a dúvida persistir, administra-se ferro para garantir.