Aula 1 Princípios da endocrinologia, hormônios ação hormonal

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Fisiologia Endócrina, Luciana Naves
Universidade de Brasília
Aula 1 - Princípios da endocrinologia: hormônios-ação hormonal
Hormônios: moléculas informativas secretadas por tecidos especializados (glândulas endócrinas) e que agem sobre receptores específicos. 
Circulam em pequenas quantidades: mensurada em microgramas e nanogramas por decilitro.
Liberados em circulação restrita: não necessariamente cair na circulação sistêmica. Os hormônios hipotalâmicos são exemplo disso, passando pela haste da hipófise e seguindo para a hipófise. Outro exemplo é o pâncreas, que produz hormônios de ação local, isto é, que não são liberados no sangue. Aqueles, no entanto, que caem na circulação sistêmica são transportados por proteínas até o seu tecido alvo.
Derivados de precursores sistêmicos: uma boa parte dos hormônios são proteicos e derivados de grandes cadeias polipeptídicas que vão sendo quebradas até chegar ao hormônio final. Então, uma molécula maior, com uma grande cadeia de aminoácidos, vai sendo quebrada, podendo dar origem a vários hormônios com funções diferentes. Os hormônios esteroides produzidos nas gônadas e na glândula suprarrenal são derivados dos ésteres de colesterol, do colesterol alimentar. 
Respeitam biorritmos: cada hormônio tem um horário em que a secreção dele é preferencial (do ponto de vista clínico, é importante a realização de colheita de sangue no momento em que o hormônio de interesse é secretado).
Ação permissiva sobre outros hormônios: hormônios solidários. Se dois hormônios que tem ação permissiva um sobre o outro são produzidos de forma normal, o efeito biológico é normal. Por outro lado, se um deles não está sendo produzido de forma adequada, eles podem ter sua ação prejudicada.
Regulação hormonal:
Pré-receptor: envolve a síntese, secreção e transporte do hormônio até o receptor.
Receptor: envolve o reconhecimento do hormônio.
Pós-receptor: associados à cascata.
Defeitos pré-receptor: correspondem aos defeitos que envolvem a síntese, secreção e transporte do hormônio até o receptor.
Biossíntese hormonal inadequada.
Estrutura bioquímica do hormônio alterada.
Alterações na proteína transportadora: as proteínas transportadoras do hormônio são aquelas que, assim que o hormônio é lançado na circulação, se ligam a ele e o transportam ao tecido alvo. Como as proteínas transportadoras são produzidas majoritariamente no fígado (algumas são produzidas em glândulas), qualquer problema associado a ele, como hepatite ou cirrose por uso de álcool ou por efeito de algum medicamento, pode resultar em prejuízo do transporte. Da mesma forma, uma pessoa com desnutrição pode ter uma produção menor de proteínas pelo fígado, dificultando também o transporte. Similarmente, o uso de medicamentos ou suplementos que favorecem uma nutrição proteica maior pode resultar em uma maior afinidade do hormônio pela sua proteína transportadora, de modo que sua dissociação será mais difícil, impedindo a associação ao receptor do tecido-alvo.
Defeitos receptor: corresponde ao defeitos que envolvem o reconhecimento do hormônio. O receptor deveria ser apto a reconhecer a molécula hormonal.
Estrutura química alterada.
Alterações no turnover do receptor: corresponde a erros na meia-vida do receptor. Se houver algum erro que induza uma maior metabolização do receptor, ele ficará menos disponível para ligação com o hormônio.
Incapacidade de ativação: sem efeito hormonal.
Ex.: diabetes melittus tipo II: incapacidade de o receptor tirosina cinase reconhecer a insulina, resultando na não ativação do mecanismo de facilitação de entrada de glicose na célula.
Incapacidade de inativação: efeito hormonal excessivo.
Defeitos pós-receptor: corresponde aos defeitos na cascata bioquímica. A ligação hormônio-receptor deveria desencadear uma série de ações depois que o hormônio se ligasse a ele, mecanismos bioquímicos que levariam a um efeito final, normalmente à transcrição gênica. Os mecanismos afetados em geral estão relacionados à ativação de sistemas efetores que vão levar a produção de segundos mensageiros.
Erros na cascata bioquímica e enzimática.
Regulação hormonal: produção em tecidos especializados. 
Ação em células:
Contíguas (parácrino): ocorre entre células contíguas. São células adjacentes que são capazes de regular a produção hormonal de um determinado tecido.
Pâncreas - ver esquema 2 – a insulina, produzida nas células beta, é um hormônio essencial para o controle da glicose, tendo uma função endócrina de controlar a glicose e uma ação parácrina de bloquear a produção do glucagon, produzido nas células beta. Da mesma forma, a somatostatina, produzida nas células delta, tem uma ação parácrina de inibir a produção de insulina e uma ação parácrina de inibir a produção de glucagon. 
Testículo - ver esquema 3 -	 o controle de regulação hormonal testicular vem de um hormônio hipotalâmico chamado de GnRH que é liberado do hipotálamo, segue para a hipófise e resulta na produção de LH e de FSH, que atuam em camadas do testículo implicando a produção de testosterona. O nível periférico de testosterona regula o nível de LH e de FSH, por retrocontrole negativo, e também a produção de GnRH. O LH atua principalmente nas células de Leydig e o FSH nas de Sertoli. O LH atua aumentando a produção de testosterona intratesticular, que pode cair na circulação sistêmica e resultar em uma ação autócrina ou parácrina, sendo liberada da célula de Leydig e seguindo para a célula de Sertoli, de modo a promover o amadurecimento dos espermatozoides. No caso de um rapaz que tenha ido à academia e tenha sido orientado a usar uma quantidade considerável de testosterona exógena, haverá uma ação endócrina hormonal suprafisiológica, resultando em um aumento de massa, do interesse sexual e de todos os outros efeitos a ela relacionados. Nesse caso, haverá uma redução dos níveis de LH e FSH por feedback negativo e, consequentemente, do estímulo hipofisário intratesticular para a produção de testosterona. Como consequência da redução da produção intratesticular de testosterona, o indivíduo desenvolve azostemia, caracterizada por deficiências na maturação dos espermatozoides (pode resultar em infertilidade) e por atrofia testicular (pode resultar em fibrose do testículo), visto que FSH, responsável pelo volume testicular normal, está sendo bloqueado. O tratamento se dá com a interrupção da oferta de testosterona exógena e com incremento da de FSH e LH, na tentativa de recuperar a função testicular.
Ovário - no ovário também há um sistema de feedback negativo, mas existe uma intercessão no sistema endócrino de feedback positivo, de modo que um aumento no hormônio periférico induz a um aumento no hormônio acima. No pico ovulatório no meio do ciclo há uma elevação do estradiol que resulta em um aumento do LH, induzindo a ovulação.
Hipófise - ver esquema 3 - relacionada à produção de LH e FSH, há a produção de prolactina, que tem como uma de suas funções capacitar a mama a produzir leite, além de atuar paracrinamente bloqueando a produção de LH e de FSH. Situações que envolvam o aumento da concentração de prolactina resultam na interrupção da produção de LH e FSH, bloqueando os estímulos testicular e ovariano e podendo resultar em infertilidade. São diversas as causas de aumento da prolactina: estresse, uso de anticoncepcional, uso de antidepressivo, uso de anti-hipertensivo, uso de medicação para gastrite, etc. Sendo assim, quando a paciente se apresenta com irregularidade ou suspensão da menstruação, é necessário fazer uma história clínica aprofundada a respeito dessa regulação. Outro aspecto importante no que diz respeito à prolactina, que é um dos hormônios que mais abre raciocínio diagnóstico, é o fato de ser um hormônio cuja produção, ainda que fracamente, é estimulada pelo TRH hipotalâmico. Ver esquema 1 - Desse modo, se houver uma situação de problemas tireoidianos que afetem a produção de T3 e T4, o TSH aumentará e da mesma forma o TRH, de modo que a prolactina também aumentará, interrompendo, no caso das mulheres,a menstruação, e induzindo a produção de leite. Obs.: O feedback de alça longa é o hormônio periférico regulando a hipófise. No caso dos hormônios T3 e T4, o feedback deles sobre TRH supera o feedback do TSH sobre o TRH. 
Distância (endócrino): refere-se à capacidade de um hormônio produzido por uma glândula alvo encaminhar um retrocontrole, isto é, um feedback para a hipófise, sinalizando que o nível hormonal está adequado, de modo a restringir a produção hipotálamo - hipofisária - ver esquema 1. É o caso dos hormônios tireoidianos, que regulam por feedback negativos a produção de TSH na hipófise e de TRH no hipotálamo.	
Mesma (autócrino): a própria célula que produz o hormônio consegue regular a ação desses hormônios.
Feedback ou recontrole: existem alguns ânions que tem capacidade de fazer feedback com hormônios, como é o caso do cálcio, capaz de regular a produção do hormônio da paratireoide - paratormônio -, importante para manutenção saudável dos ossos. 
Classificação dos hormônios: segundo as características bioquímicas.
Peptídeos: grandes cadeias polipeptídicas que sofrem quebras até a formação de hormônios bioativos. Apresentam características comuns e agem sobre receptores comuns.
Hipotálamo: todos – TRH (hormônio liberador do estimulador da tireoide), GnRH (hormônio liberador das gonadotrofinas), SMS (somatostatina), CRH (hormônio liberador da corticofrina), GHRH (hormônio liberador do GH) - terminação referente à hormônio liberador. Obs.: a somatostatina é produzida no pâncreas, apresentando 28 aminoácidos, e no hipotálamo, apresentando 14 aminoácidos.
Hipófise: todos - GH, ACTH, PRL, TSH, LH, FSH.
Gônadas: maioria - inibina, relaxina, MIF.
Outros: PTH, gastrina, insulina, glucagon.
Pré-pró-hormônio (grande cadeia polipeptídica) Clivagem (eliminação da porção pré) Pró-hormônio (hormônio biologicamente inativo) Hormônio (hormônio biologicamente ativo)
Derivados de aminoácidos: diferencia-se dos peptídeos por se originarem especificamente da tirosina. Os derivados da tirosina originam os hormônios da tireoide, a adrenalina e a noradrenalina. 
Esteroides: hormônios derivados do colesterol, em especial do LDL (“colesterol ruim”). Citam-se o cortisol, aldosterona, DHEA, estradiol, progesterona e testosterona.
Transporte hormonal: refere-se ao transporte do hormônio até o seu tecido alvo.
Proteínas ligadoras (BPs):
Prolongam a meia vida dos hormônios: em razão da capacidade de tamponamento do hormônio, mantendo-o como estoque na corrente sanguínea até estimulação hipotalâmica e hipofisária para liberação no tecido alvo.
Equilíbrio dinâmico: resulta da propriedade de disponibilização do hormônio conforme a necessidade.
Controlam a degradação metabólica.
Controlam a excreção urinária.
Existem hormônios com vários picos de produção durante o dia, de modo que às vezes é necessário ingerir uma quantidade mínima a mais, normalmente um comprimido por dia, em razão da incapacidade da glândula de satisfazer as necessidades biológicas. Como essa pequena quantidade afetará a produção? Mantendo uma quantidade um pouco mais alta do hormônio na circulação, permite a disponibilização do hormônio de acordo com a necessidade, dissociando-os das proteínas ligadoras.
Biorritmos: os hormônios, em geral, possuem períodos do dia em que são liberados. Sendo assim, do ponto de vista clínico, é essencial avaliar o paciente no período referente ao pico de atividade do hormônio, ou simular suas condições de produção por meio de testes funcionais a partir do uso de fármacos.
Ritmo circadiano.
Cortisol: período matutino – 100% 8h, 66% 16h. Quando se deseja avaliar o ritmo de cortisol, no caso de um paciente em que o hormônio está possivelmente sendo produzido em excesso, o ideal é que seja feita a análise em três horários (às 8h, às 16h e às 23h) a fim de verificar se está havendo o declínio esperado.
GH: sono profundo.
Receptor hormonal:
Reconhece moléculas específicas.
Transmite informações.
Controla o sistema efetor que desencadeia os efeitos biológicos.
Ação hormonal. 
Receptores hormonais: a classificação fisiopatológica dos defeitos do sistema endócrino tem o receptor como referência. Apresentam afinidade e especificidade por um hormônio. Depois de identifica-lo, transmite informações para o meio intracelular, de modo a controlar o sistema efetor gerador de segundos-mensageiros, que resultarão no efeito biológico e na ação hormonal. Rever defeitos. São essas as etapas alvos de estudo da indústria farmacêutica.
Transmembranários: são os mais frequentes no sistema endócrino e estão associados aos hormônios proteicos. 
Proteínas G: são os mais frequentes.
Tirosina cinase: insulina e IGF-1.
JAK-tirosina cinase: PRL, GH e outros hormônios de crescimento.
Intracelulares: 
Receptores para esteroides: são muito solúveis, entrando na célula.
Receptores intranucleares: hormônios tireoidianos - além de passarem pela membrana plasmática são capazes de entrarem no núcleo diretamente.
Receptores de membrana: 
Ligação hormônio-receptor.
Alteração conformacional.
Ativação de um sistema efetor.
Geração de segundos mensageiros.
Ativação de proteínas-cinases.
Efeito biológico.
Receptores proteína G: ver esquema 4.
Receptores tirosina cinase: 
Fatores de crescimento e insulina.
Ligação hormônio-receptor.
Alteração conformacional: autofosforilação (resíduos de tirosina).
Ativação de um sistema efetor: ligação de proteínas efetoras (SH2/GRB2).
Geração de segundos mensageiros: ativação dos complexos RAS/RAF.
Ativação de proteínas-cinases.
Efeito biológico. 
Mecanismo JAK-tirosina cinase: 
Ligação (1) hormônio-receptores (2) (dimerização de proteínas homólogas).
Recrutamento de proteínas acessórias JAK2.
Ativação de um sistema efetor: autofosforilação (resíduos de tirosina).
Atividade catalítica tirosina cinase.
Efeito biológico.
Conceitos importantes:
Características bioquímicas: peptídeos, derivados, de aminoácidos e esteroides.
Proteínas de ligação regulam a biodisponibilidade e função fisiológica.
A ação hormonal depende da adequada ativação do receptor.
Os hormônios controlam a sua própria regulação através de retrocontrole: o sistema endócrino é muito bem sistematizado, de modo que respeita hierarquias. Sendo assim, o nível dos hormônios circulantes periféricos regula os hormônios que estão no andar superior da regulação.