Aula 2 Controle neuroendócrino da função hipofisária

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Fisiologia Endócrina, Luciana Naves
Universidade de Brasília
Aula 2 - Controle neuroendócrino da função hipofisária
Neuroendocrinologia advém da existência de pontos comuns entre os sistemas endócrino e nervoso, não havendo similaridade dessa afinidade em outros sistemas. Evidência disso é que o hipotálamo e a hipófise, dois órgãos muito importantes do SNC, então no sistema endócrino. 
Para que os sistemas endócrino e nervoso funcionem de forma adequada, são dotados de:
Comunicação celular: as células conseguem trocar substâncias entre si. Para que isso ocorra, elas são dotadas de: 
Sistema endócrino:
Junções GAP: fenestrações entre as células que permitem o trânsito entre substâncias.
Controle parácrino: mecanismo de liberação local de hormônios produzidos por células.
Sistema nervoso:
Sinapses.
Mensageiros: algumas substâncias funcionam como neurotransmissores e como hormônios. A adrenalina, por exemplo, pode ser produzida em células neuronais, tendo ação local, ou na glândula adrenal, sendo liberada na circulação sistêmica.
Sistema endócrino:
Hormônios.
Sistema nervoso:
Neurotransmissor.
Atividade elétrica: fundamental para a condução neural e existente em algumas glândulas. Nesse caso, o estímulo elétrico é fundamental para a secreção hormonal.
Sistema endócrino:
Medula adrenal.
Pâncreas.
Sistema nervoso:
Impulsos elétricos.
Existem dois tipos de neurônios que devem ser considerados ao estudarmos o sistema endócrino:
Neurônios magnocelulares: grandes - são neurônios extremamente longos que se iniciam no hipotálamo e lançam axônios que terminam na hipófise posterior (ou neurohipófise). A hipófise posterior não é constituída de um tecido propriamente endócrino, mas de terminações nervosas de neurônios magnocelulares que se iniciam no hipotálamo. Esses neurônios produzem determinados pró-hormônios no hipotálamo, que são transportados pelo corpo do axônio para a neurohipófise, e convertidos, essencialmente, em ocitocina e ADH. A hipófise posterior, portanto, diferencia-se significativamente da hipófise anterior (ou adenohipófise). Sinteticamente, então, no caso da neurohipófise, o pró-hormônio é formado no hipotálamo e, em seguida, transportado e armazenado na hipófise posterior, para, depois da clivagem e conversão a hormônio, ser secretado na circulação sistêmica. No caso da hipófise anterior, a produção dos hormônios é local, por estímulo do hipotálamo. 
Neurônios parvocelulares: pequenos – são neurônios menores que se iniciam no hipotálamo e terminam na haste hipofisária. É nesse local que os hormônios são secretados, estimulando, assim, a hipófise anterior a produzir outros hormônios. Sendo assim, a hipófise anterior funciona a partir do estímulo de hormônios hipotalâmicos, que são liberados em uma circulação restrita, a circulação porta-hipofisária. Diferencia-se então da hipófise posterior, em que os pró-hormônios dependem apenas da clivagem para se tornarem funcionais, isto é, os hormônios estão semi-prontos - ver esquema 6.
Um corte anatômico na região hipofisária revela que a hipófise está localizada dentro da sela túrsica, que é uma estrutura óssea muito fina de diâmetro de cerca de 1 cm. Tem relações anatômicas importantes: o quiasma óptico superiormente, as carótidas e os seios cavernosos lateralmente. 
Como consequência dessas relações, se houver crescimento da hipófise superiormente, isto é, se houver um hipertrofia ou hiperplasia desse órgão, observaremos compressão do quiasma óptica, associada a prejuízos visuais que podem resultar em cegueira. Além disso, caso se expanda lateralmente, ela pode comprimir a carótida e, com isso, induzir uma isquemia cerebral - AVC isquêmico -, ou comprimir os seios cavernosos e os nervos cranianos III, IV, V1 e VI a ele relacionados. Se o aumento da glândula for de um tecido produtor de algum tipo de hormônio, haverá uma síndrome clínica caracterizada pelo excesso daquele hormônio. Se, por outro lado, o tecido não for produtor, poderá haver compressão de um parênquima que seja, resultando, assim, em uma síndrome clínica de falta de hormônio. Lesões relacionadas à hipófise resultam, portanto, em manifestações oculares, neurológicas ou endócrinas. 
Ressalta-se ainda a presença de diferentes núcleos no hipotálamo. Se analisarmos esses núcleos, o núcleo paraventricular, próximo do III ventrículo, produz o TRH e o CRH, que estimulam a produção de TSH e ACTH (importante para a produção de esteroides na suprarrenal), respectivamente. Na área pré-óptica, próxima do nervo óptico, temos a produção do GnRH, que estimula a produção de FSH e LH, e, por sua vez, atuam nas gônadas. No núcleo arqueado, temos a produção GHRH, que estimula a produção de GH, e, no periventricular, da somatostatina. 
A somatostatina é um hormônio que não termina com RH e, sendo assim, não é liberador, mas sim inibidor da produção de GH. O GH é, assim, liberado por um balanço do GHRH e da somatostaina. 
A dopamina é um inibidor da prolactina. Todos os hormônios hipotalâmicos tem a capacidade de estimular algum hormônio hipofisário. A prolactina, no entanto, é um hormônio que não tem um estimulador direto. Ela tem um mecanismo inibitório que predomina em seu controle, no caso, a dopamina. No mecanismo da prolactina, para haver aumento de sua atividade deve-se diminuir o seu inibidor.
Observa-se que na hipófise posterior há a liberação do ADH, de papel importante no balanço hídrico, e da ocitocina, relevante para a contração uterina no trabalho de parto ou menstruação e para a contração da próstata e vesícula seminal na ejaculação, pelos neurônios magnocelulares. Já na hipófise anterior, os neurônios parvocelulares terminam próximo à haste hipofisária, de modo que os hormônios são liberados na circulação porta-hipofisária e estimulam células específicas que produziram os vários hormônios - ver esquemas 6 e 7. Complementarmente ao esquema, as endorfinas estão relacionadas com a sensação de bem-estar e também possuem estimulação hipotalâmica.
Os hormônios peptídicos serão produzidos a partir de pré-pró-hormônios no RER e tem suas sequências sinal removidas ao chegarem ao complexo de Golgi. Por meio de processos de clivagem, com quebras parciais de cadeias de aminoácidos, o pré-pró-hormônio é convertido à pró-hormônio e, em seguida, a um hormônio biologicamente funcional. As sequências de aminoácidos inativas clivadas são, então, reaproveitadas. Se, por acaso, houver erros nessa clivagem, a cadeia anormal não apresentará o efeito biológico esperado.
Hormônios hipotalâmicos: são todos proteicos, agindo, majoritariamente, em receptores de membrana, especificamente, nos de proteínas G.
Somatostatina:
Síntese no núcleo periventricular, pâncreas, TGI e células C da tireoide (ou parafoliculares).
Efeito: inibe secreção de GH e TSH.
Peptídeo derivado de precursor de 116 aas.
Formas moleculares: SMS-14 (hipotálamo) e SMS-28 (intestino).
Aplicação clínica: no caso de um paciente ainda na infância ou adolescência com excesso de hormônio de crescimento, observa-se o quadro de gigantismo. Caso o indivíduo já seja adulto, há acromegalia.
Tratamento: administração de somatostatina.
GHRH:
Síntese no núcleo arqueado.
Efeito: estimula secreção de GH.
Peptídeo derivado de precursor de 108 aas.
Formas moleculares: 1-44 NH2 (forma biologicamente ativa), 1-40 OH e 1-37 OH.
Esses hormônios devem ser dotados de afinidade pelo receptor, de modo que, em geral, essa afinidade favorece os hormônios com extremidade amino-terminal, sendo eles, por isso, biologicamente ativos. 
Os hormônios hipotalâmicos não são dosados, pois caem na circulação-porta. Caso se deseje	 verificar alterações desse hormônio, deve-se avaliar o eixo como um todo, no caso, o GH.
No caso do eixo de estimulação do GH, que é o somatotrófico, a glândula estimulada é o fígado, o qual produz então os IGFs, fatores de crescimento linear. Isso revela que, do ponto de vista do crescimento infantil, o GH tem apenas o papel de estimulador dos fatores de crescimento.
Dopamina:
Síntese no núcleo arqueado.Efeito: inibe a secreção de prolactina.
Peptídeo derivado de precursor de 92 aas.
Normalmente vista como neurotransmissor, mas, nesse caso, atua como hormônio, por ter sido produzida em uma glândula endócrina, o hipotálamo, por ter caído em uma circulação restrita, a circulação porta-hipofisária, para atuar em uma glândula à distância, a hipófise. Diferencia-se, pois, de sua produção e atuação local como neurotransmissor.
Existem vias estimulatórias para a prolactina, mas a via inibitória da dopamina é muito mais expressiva - ver esquema 7.
TRH: 
Síntese no núcleo paraventricular.
Efeito: estimula secreção TSH e PRL.
Peptídeo derivado de precursor de 242 aa.
Estrutura: 3 aas.
Ver esquema 1.
GnRH:
Síntese na área pré-óptica.
Efeito: estimula secreção de FSH e LH.
Peptídeo derivado de precursor de 92 aas.
Estrutura: 10 aas.
Não cai na circulação sistêmica, de modo que os hormônios dosados são o LH e o FSH, e não o GnRH.
Em termos gerais o GnRH estimula a produção de LH e FSH na hipófise, havendo, nas mulheres, aumento do estrogênio e progesterona, que regulam negativamente o ciclo por feedback negativo. Lembrando que a única situação de feedback positivo a ser estudada é o pico ovulatório de LH. Nos homens, induzem a produção de testosterona nos testículos.
Caso clínico: paciente homem procurou ajuda médica para lidar com excesso de peso. Observou-se distribuição eurocoide do peso, com cintura fina e grande depósito de gordura no quadril. 
Um indivíduo homem não apresenta a distribuição eurocoide do peso (tipicamente feminina). Em geral, o acúmulo de gordura se dá na região abdominal - sugestão de deficiência de LH e FSH.
Avaliação do volume testicular revelou aspecto reduzido, 12 cm³ (normal 25 cm³), indicando redução de FSH.
Possibilidades diagnósticas: lesão na região pré-óptica do hipotálamo ou Klinefelter com atrofia testicular.
Avaliação do perfil hormonal revelou LH e FSH baixos e testosterona indetectável - sugestão de deficiência central. Descartou-se a possibilidade da síndrome genética, pois, nesse caso, haveria produção hormonal hipofisária normal, ou até mesmo alta, sem resposta testicular à produção de testosterona. 
Como estava sua visão? “Ótima”. Sqn. Análise oftalmológica indicou cegueira monocular direita compensada.
Tomografia revelou tumor comprimindo a região pré-óptica do hipotálamo, por crescimento da hipófise na região superior à sela túrsica. Tratava-se de uma lesão inflamatória da hipófise, com impregnamento por depósito amiloide.
Após tratamento com corticoides, houve regressão completa dessa lesão, com recuperação gonadal - sem necessidade de reposição hormonal -, mas não visual, devido ao caráter crônico que resultou no infarto do quiasma óptico.
CRH:
Síntese no núcleo paraventricular.
Efeito: estimula secreção de ACTH.
Peptídeo derivado de precursor de 196 aas.
Estrutura: 41 aas.
Ver esquema 8.
Hormônios hipofisários dividem-se em famílias com características bioquímicas comuns e com ação em receptores semelhantes.
Família glicoproteica: 
LH: ação nas gônadas - alfa 89 aas e beta 115 aas.
FSH: ação nas gônadas - alfa 89 aas e beta 115 aas.
TSH: ação na tireoide - alfa 89 aas e beta 112 aas. 
Subunidade alfa idêntica nos três hormônios garante a afinidade desses hormônios pelos respectivos receptores. A especificidade, por sua vez, depende da subunidade beta variável. 
Mesmo havendo subunidades com número igual de aas, elas são diferenciadas pela conformação.
 Família POMC - pro-opiomelanocortina: pro, referente a precursor – opio, referente a opioides (endorfinas) – melano, referente a hormônio estimulador dos melanócitos – cortina, referente ao córtex da suprarrenal. 
ACTH: clivado em MSH e CLIP (biologicamente inativo).
Lipotrofina: origina as endorfinas. 
Endorfina.
Composta por hormônios de peso molecular e número de aas diferentes, mas originados de um precursor comum.
Doença de Addison: quadro inflamatório ou infeccioso da suprarrenal - como resultado de uma tuberculose, por exemplo. Com isso, haverá queda do nível de cortisol e consequente elevação do ACTH. Observaremos então todos os sintomas referentes à queda de cortisol, como queda da imunidade, alteração na disposição, etc. Com o aumento do ACTH, por sua vez, o nível de lipotrofinas também se elevará, resultando em um aumento da endorfina e, por conseguinte, da sensação de prazer. O aumento do MSH, resultante do aumento do ACTH, resulta em mudança de cor. O indivíduo fica visualmente com uma aparência pouco saudável, com uma pele pálida acinzentada fosca. Não há intensificação da cor da pele exposta ao sol, mas das mucosas, principalmente a bucal e as regiões de dobras das mãos. Cabe ressaltar, ainda, que o prazer associado ao aumento da endorfina, muitas vezes ofusca a sintomatologia da queda de cortisol.
Família mamossomatotrófica: mamo, referente a mama – somato, referente a crescimento.
GH.
Prolactina.
Grupo de peso molecular e número de aas semelhantes, com mesmo tipo de receptor, o JAK-tirosina cinase. 
Célula pluripotencial: ver esquema 6 - glândula celular hipofisária que controla diversos eixos hormonais, a partir da presença de fatores de transcrição que atuam na diferenciação celular. 
PROP-1: se houver um erro genético de não produção desse fator de transcrição, o indivíduo apresentará hipopituitarismo, isto é, uma deficiência na produção de hormônios hipofisários.
LH, FSH: possui LHX3 e LHX4 como fatores de transcrição acessórios.
TSH.
GH.
PRL.
PIT-1: é o fator de transcrição pituitário específico.
TSH.
GH.
PRL.
CUTE:
ACTH.
Ao se analisar um indivíduo com uma deficiência hormonal combinada, isto é, quando há mais de um eixo envolvido, deve-se considerar que se trata de um processo central possivelmente associado a uma deficiência congênita na expressão de um fator de transcrição.
Uma deficiência na diferenciação dos corticotróficos via CUTE é potencialmente fatal, devido a sua essencialidade à vida.
Caso clínico: indivíduo do sexo masculino, 27 anos, com 1,11 m de altura, retardo mental leve, musculatura flácida e depósito de gordura no abdome com padrão de celulite - lipodristrofia. Além disso, o volume testicular e a pilificação pubiana estavam diminuídas, revelando atraso na puberdade.
A celulite, por ser uma característica feminina, e o volume testicular reduzido, associado ao não desenvolvimento dos caracteres secundários masculinos, revelam possível deficiência de LH e FSH. 
O atraso no crescimento reflete, possivelmente, deficiência na produção de GH.
Clinicamente, a deficiência de prolactina não é detectável.
Uma deficiência de TSH resultaria em baixa produção de hormônios tireoidianos que, cronicamente, resultariam em um quadro de retardo mental. 
A deficiência combinada poderia ser provocada por deficiência de PROP1.
Tratamento por reposição de hormônios: TSH, GH, LH e FSH, consecutivamente.
Administração de GH mesmo aos 27 anos? Depende da idade óssea, devido à possibilidade de geração de acromegalia.
Idade óssea por avaliação das epífises: 9 anos. 
3 meses depois: FAIL. Resistência periférica do receptor JAK-tirosina cinase?
Avaliação da história clínica: por morar em uma região menos favorecida, não dispunha de meios para conservação da medicação.
Solução: contato com assistência social.
Conceitos importantes:
A hipófise anterior está sob o controle do hipotálamo.
Hormônios periféricos regulam a secreção da hipófise anterior.
Os hormônios da hipófise anterior estão sob controle estimulatório, exceto a prolactina que está sob controle inibitório.