Aula 8 Eixo hipotálamo hipófise tireoide

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Questão discursiva : duas possíveis causas e mecanismos fisiopatológicas do desenvolvimento do diabetes tipo 2 e uma causa para o diabetes tipo 1.
Aula – Eixo Tireotrófico
Eixo de regulação da tireoide, entra no sistema habitual neuroendócrino entre o Hipotálamo-Hipófise-Glândula Alvo (tireoide). O hipotálamo produz o TRH (hormônio liberador do TSH) que age na hipófise, que vai produzir o TSH. Quando o TSH é liberado na circulação, ele vai atuar sob a tireoide, que vai produzir o T3 e o T4, que farão feedback negativo com a TSH (alça longa) e com o TRH (alça ultra longa). O TRH, como todo hormônio hipotalâmico, pode sofrer influência de algo que modifique o ambiente cerebral, como stress e sofrimento, por meio da produção de neurotransmissores que modificam a produção de qualquer hormônio hipotalâmico. Existem outros hormônios que podem ter ação sobre o controle do eixo: somatostatina (SMS) efeito inibitório, principalmente pro GH, e também pode inibir tanto TSH quanto TRH – paciente acromegálico possui TSH alterado pelo tratamento com SMS. Cortisol pode inibir o TSH – paciente com asma, artrite reumatoide ou sob outro tratamento com corticoides leva a inibição da liberação do TSH - efeito medicamentoso. Dopamina pode inibir discretamente o TSH – efeito farmacológico do tratamento de Parkinson.
TRH:
- Hormônio proteico – como todos os hormônios hipotalâmicos, precursor de 242 aminoácidos, forma ativa com apenas 3 aminoácidos. Sintetizado no núcleo paraventricular, sofre múltiplas clivagens no hipotálamo. Não é dosado – circulação porta-hipofisária. Biorritmo: em picos, um a cada 90min, secreção máxima durante a madrugada. 
- Forma de ação: em receptores para proteína G, porem o efetor é a PLC. 
- Ações fisiológicas: estimular TSH, fraco estimulador da PRL. Quando a célula hipofisária está doente, ela tem a capacidade de responder erroneamente ao TRH. Assim, se há um aumento do volume hipofisário – situação patológica, a injeção de TRH pode servir como ferramenta de diagnóstico, uma vez que em uma situação fisiológica ocorreria apenas a elevação de TSH e PRL. Caso o FSH, ACTH ou o GH suba – resposta inesperada, o aumento do volume da hipófise é causado por uma célula patológica/doente que secreta hormônio que não seja TSH ou PRL. Essa ferramenta é muito importante pois os valores de referencia dos hormônios são muito amplos e podem indicar uma falsa normalidade.
TSH:
- Hormônio que faz parte da família glicoproteica (a mesma do LH e do FSH), tem peso molecular de 28kDa, uma meia vida de aproximadamente uma hora e também uma secreção predominantemente noturna. Possui duas subunidades alfa (idêntica no TSH, FSH e LH) que garante uma atração do hormônio pelo receptor, mas a ação específica depende da subunidade beta, que confere a atividade biológica, a ação e a ativação efetiva do receptor. Ele é produzido em 10% das células da hipófise, na região antero-lateral, e a diferenciação dessas células é regulada pelo PIT-1. Recapitulando: PROP-1 pega quase todas as linhagens de células, exceto a secretora de ACTH, e o PIT-1 pega as células do TSH, GH e PRL. 
- Quem controla a secreção do TSH? 
TRH, T3, T4, SMS (inibidora do GH e do TSH) e o cortisol, que reduz a sensibilidade da hipófise ao TRH. Pacientes em uso de análogos da SMS ou derivados de cortisol/corticoides, podem ter uma atividade da tireoide modificada devido a ação dos medicamentos em uso, mesmo com a tireoide normal. 
- Para que serve? 
É um hormônio estimulador da tireoide, possui ações diversas sobre a glândula: primeiro sob a forma (define a vascularização e a nutrição da tireoide e a síntese da tireoglobulina (TGB) – essencial na formação da estrutura da tireoide), fundamental no metabolismo do iodo – principal substrato para a formação dos hormônios tireoidianos (a captação da circulação do iodo na circulação é mediada pelo TSH, oxidação, organificação (deposito do iodo dentro do resíduo de TGB), e o acoplamento tbm é mediado pelo TSH). Acoplamento: soma de alguns resíduos de iodo que levam a formação do T3 e T4. Também regula o metabolismo intratireoidiano, isto é o consumo de oxigênio dentro da glândula. 
Tireoide:
- Formato de borboleta/escudo, posição (1,5-2cm acima da fúrcula esternal encontra-se o istmo) Lobos medem em torno de 4 cm, localizados na base do pescoço, embaixo da musculatura do esternocleidomastoide). É uma glândula quase externa, coberta apenas pela pele e pela musculatura do esternocleidomastoide. Palpacao: puxar o esternocdmtd... para expor a tireoide.
- Possui relação filogenética com o TGI, restrita a vertebrados superiores. Maior reservatório hormonal do corpo, o hormônio fica pronto para depois ser liberado.
- Embriologia: 4 semanas: primórdio tireoidiano 8 semanas: fragmentação do ducto tireoglosso 10 semanas: formação da globulina transportadora dos hormônios da tireoide (TBG) 11 semanas: começo da formação os resíduos que vão levar a formação do hormônio tireoidiano (MIT, DIT) – o desenvolvimento da tireoide nessa fase é permitido graças ao TSH independente produzido na placenta.
Iodo:
- Principal substrato para a síntese hormonal; fontes alimentares: frutos do mar, carnes (principalmente a vermelha), a couve, o repolho, o brócolis e a rúcula (folhas verdes escuras). Uma a duas porções desses alimentos por dia garante cerca de 78 microgramas de iodo, por outro lado, o sal iodado possui 380 microgramas de iodo em uma porção habitual – principal provedor de iodo atual. Antes dessa política do governo, as pessoas só tinham acesso ao iodo na alimentação se comessem os alimentos já citados. Assim, pessoas que moravam em locais longe do mar ou que possuíam baixa renda ou uma alimentação pobre em folhas escuras ou carne vermelha tinham bócio endêmico. O bócio endêmico é um aumento do volume da tireoide em função da baixa quantidade de iodo, é um esforço da tireoide para tentar produzir seus hormônios e foi praticamente erradicado após a adição de iodo no sal de cozinha. Outra coisa que era muito comum nas famílias era um membro ‘Bobinho’ (baixa estatura e retardo mental), que era um bebê que teve deficiência de iodo durante a gestação, já que a mãe também tinha deficiência. A falta de hormônio tireoidiano na gravidez, seja por passagem transplacentária ou por produção fetal, causa um mau desenvolvimento do SNC – condição chamada de cretinismo endêmico (neonato com hipotireoidismo congênito). Também foi erradicado pela adição do iodo no sal e pelo teste do pezinho (7 dias pós nascimento, coleta de gota sangue do pé que é examinada para detectar várias doenças, pode minimizar os efeitos de varias doenças pelo diagnóstico e tratamento precoces). Medicamentos que possuem iodo em sua composição podem modificar a oferta de iodo para a tireoide.
Síntese do Hormônio Tireoidiano:
- Se faz em quatro etapas, que são mediadas pelo TSH:
Captação: entrada de iodo nas células foliculares da tireoide. Ocorre por transporte ativo de Na/K/ATPase, essa bomba permite que o iodo entre na célula, pois a concentração de iodo na tireoide é 40x superior ao iodo do plasma. Esse transporte é permitido por uma proteína (NIS), um transportador simporte que permite a entrada de iodo e sódio na célula. Assim, a bomba Na/K/ATPase é ativada e o iodo entra, havendo transporte de simultâneo de Na e I. Hipotireoidismo congênito: não expressão da proteína NIS, o iodo não entra na tireoide. Como funciona a captação: na membrana basal da célula, estão localizadas a proteína NIS e a bomba Na/K/ATPase. Primeiramente, ocorre o co-transporte de Na e I na célula, porém como o Na não serve para a tireoide, ele é colocado para fora pela bomba Na/K/ATPase, entrando o K, que será utilizado em algumas vias intracelulares. 
		* a expressão da NIS é regulada pelo TSH
Oxidação: assim que o iodo entra na célula, ele migra para a região apical, onde sofrerá uma oxidação, que vai permitir o armazenamento do iodo. Esse processo é realizado pela enzima tireoperoxidase (TPO – mediada pelo TSH), na presença de H2O2, NADPH e Cálcio.A oxidação é importante para o armazenamento do iodo no coloide do folículo, pois ele será um estoque/ reserva de seis semanas para quando a alimentação tiver baixos níveis de iodo e a produção de hormônios tireoidianos não ser prejudicada.
Organificação: após a oxidação, o iodo entra no folículo tireoidiano, a região do coloide e lá dentro ele forma os resíduos (MIT e DIT) que vão formar os hormônios tireoidianos. A tireoglobulina é uma molécula presente no coloide, que possui quatro resíduos de tirosina e é regulada pela TPO. Cada resíduo pode receber uma molécula de iodo e quem garante essa fixação do iodo no resíduo é a TPO, que é mediada pelo TSH.
Síndrome de Hashimoto: o organismo produz anticorpos contra algumas partes da tireoide, o alvo mais frequente é a TPO. O bloqueio da TPO leva à tireoidite de Hashimoto, uma condição de hipotireoidismo. Como não ocorrerá nem a oxidação e nem a organificação, tem-se diminuição da produção dos hormônios tireoidianos, o aumento da produção de TSH e o aumento do volume da tireoide – bócio não relacionado à falta de iodo. Há também a possibilidade de haver anticorpos contra a tireoglobulina, impossibilitando o armazenamento de iodo e a organificação, ou contra a TPO e a tireoglobulina ao mesmo tempo.
Acoplamento: MIT (monoiodotirosina) e DIT (diiodotirosina) são moléculas de tireoglobulina com um e dois iodos acoplados, respectivamente. Essa soma é induzida pela TPO e ocorre no coloide.
MIT+DIT=T3 
DIT+DIT=T4
MIT+MIT = T2 (inativo)
- O organismo libera o T4 em maior quantidade (75%) na circulação, porém este não é o hormônio bioativo; o T3 que é a forma bioativa. Assim, o T4 sofre uma desiodação feita pela 5’monodesionidase para a formação do T3 – o T4 é um precursor, com ação mínima, do T3. Caso a desiodação seja feita pela 3’monodesionidase, forma-se o T3 reverso, que não é bioativo.
Os hormônios são transportados na circulação por proteínas transportadoras – que prolongam a meia vida dos hormônios e a biodisponibilidade deles, na maioria dos casos, a proteína que mais transporta é a TBG (Thyroxine binding globulin). O T4 pode ser transportado também pela TBPA (pré-albumina) e pela albumina, que também transporta T3. 99% dos hormônios tireoidianos estão ligados a proteínas e 1% está livre (parte que atua no sistema). 
	Aumento de TBG: devido ao aumento do estrogênio - hipotireoidismo, possível durante a gravidez e o uso de anticoncepcional, podendo aumentar o T3 e T4 ligados a proteína e as vezes pode até reduzir os hormônios livres (porém não de uma forma que tenha impacto fisiológico), o que não significa que a mulher tenha uma doença tireoidiana. Assim, deve-se olhar os níveis TSH, para indicar se a paciente possui uma doença tireoidiana. Atualmente, os exames pedem TSH, T3 livre e T4 livre.
	Redução de TBG: causada por corticoides e desnutrição.
	Drogas que reduzem a ligação Hormônio-Proteína: AAS, diazepan, heparina, aumentando a quantidade do hormônio livre, sem haver problemas na tireoide, o TSH é crucial para o diagnóstico. 
	Suspeita de distúrbios tireoidianos: 
primeiro dosagem – TSH (hiper ou hipotireoidismo) diagnostico funcional
segunda dosagem – Anticorpos (eliminar Hashimoto) diagnostico etiológico
Controle do funcionamento da tireoide:
- O eixo hipotálamo-hipófise-tireoide é um eixo clássico de regulação (TRH-TSH-T3 e T4), porém existe um segundo mecanismo que é de autorregulação. Esse mecanismo é intrínseco à tireoide, que se ajusta à quantidade de iodo oferecida.
- Se a tireoide aceitasse variações bruscas na oferta de iodo, haveriam problemas tireoidianos cíclicos, por exemplo: férias no litoral com alimentação rica em iodo; todos voltariam da praia com hipertireoidismo devido ao excesso de iodo ingerido que causou um aumento na produção de T3 e T4. A tireoide não aceita brutalidade, um aporte abrupto de iodo leva ao mecanismo de autorregulação que não permite que esse iodo seja captado e isso é independente dos níveis de TSH. O fenômeno Wolff-Chaikoff é responsável pelo bloqueio temporário da captação de iodo e da secreção de T3 e T4, é uma forma de proteção. Como isso ocorre? Há uma internalização da proteína NIS durante um período de excesso de iodo, por exemplo, quando ingerimos muito iodo ou quando utilizamos álcool iodado (neste caso, o iodo é absorvido pela pele) ou um exame radiológico com contraste iodado. Por outro lado, pequenas doses de iodo suprafisiológicas ao longo do tempo são permitidas pela tireoide, o que pode levar cronicamente ao hipertireoidismo (fenômeno Jod-Basedow). Por exemplo, pacientes chagássicos com arritmia cardíaca tomam um remédio que possui iodo em sua composição (amiodarona), a princípio, a resposta ao medicamento é boa, mas ao longo dos anos a arritmia pode começar a piorar devido à indução de um hipertireoidismo pelo efeito Jod-Basedow. Em algumas regiões do país, o sal para o gado, desprovido de iodo, é utilizado na cozinha e essas populações não possuem um bom acesso ao iodo. Alguns alimentos e produtos de beleza possuem muito iodo em sua composição, como coca-cola, uísque falsificado, batom vermelho, esmalte vermelho e tinta de cabelo vermelha. Dessa forma, é importante ter um histórico completo para entender se alguns desses fenômenos está acontecendo. Cintilografia: exame de imagem no qual iodo radiomarcado é injetado na circulação do paciente, esse exame é útil para perceber a avidez da tireoide para captar o iodo. Pessoas com cabelo tingido de vermelho recentemente não podem fazê-lo, pois ela não vai captar o iodo (Wolff-Chaikoff). Os pacientes precisam ter uma dieta sem iodo três semanas antes de fazer o exame, o serviço de medicina nuclear deve oferecer sal sem iodo.
ESSES DOIS FENÔMENOS VÃO CAIR NA PROVA.
Ações dos hormônios tireoidianos: 
- Desenvolvimento cerebral fetal, aumento do metabolismo basal, ação inotrópica e cronotrópica, estimula a eritropoiese, aumento da atividade intestinal – peristaltismo, aumenta a reabsorção óssea (tira cálcio do osso), leva à produção de glicose e à quebra do glicogênio. 
- Hipotireoidismo: diminuição de todas essas funções; retardo mental (hipotireoidismo congênito), metabolismo basal baixo, chances de ganhar peso, frequência cardíaca baixa, anemia, constipação, osso normal, tendência à hipoglicemia. 
- Hipertireoidismo: metabolismo basal muito acelerado, frequência cardíaca alta, hematócrito mais concentrado, intestino que funciona até 3-4x por dia sem ter diarreia, chances de ter osteoporose e tendência à hiperglicemia.
Bócio: 
- Aumento de volume da tireoide que já foi comum, porém hoje com o sal iodado isso não é mais comum. O aumento pode ser difuso ou lobular. O exame da tireoide é muito importante.
- Quem tem parente com a tireoidite de Hashimoto deve fazer exames de anticorpos, especialmente se for homem.
Professora começou a ensinar a palpar (bimanual) a tireoide, verificar o item ‘Tireoide’, é importante sensibilizar o tato -> mão leve. Afastar o esternocleidomastoide dois dedos acima da fúrcula esternal, encontrando o istmo, depois basta imaginar o formato da tireoide.