Aula 9 Fisiologia do córtex da suprarrenal

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16/09/15
Eixo Corticotrófico 
O eixo corticotrófico segue o sistema atual de regulação do eixo do sistema endócrino. O hipotálamo produz o CRH que é o hormônio liberador da corticotropina. Corticotropina é o hormônio que estimula o córtex da suprarrenal que no caso é o ACTH. O CRH estimula a produção na hipófise anterior do ACTH, que é o hormônio estimulador do córtex da suprarrenal. O córtex da suprarrenal tem diversos hormônios e entre eles o cortisol se destaca. Ai temos o feedback do cortisol com o ACTH e do cortisol com o CRH.
Segue o mesmo esquema que vimos para os diferentes eixos, como a regulação do GH, regulação do TSH e a regulação do cortisol.
Essa é um outra representação, hipotálamo produzindo CRH, hipófise anterior produzindo ACTH, ACTH indo para o córtex da adrenal e o cortisol sendo o produto principal.
O CRH é um peptídeo de 44 aminoácidos que vem de um precursor de 196 aminoácidos. Os hormônios hipotalâmicos não são dosados, e a questão de aminoácidos dos hormônios hipotalâmicos é uma questão de curiosidade. Os hormônios que tem isoformas ativas e inativas que conseguem ser dosadas na circulação, a gente precisa saber a quantidade do número de aminoácidos.
O CRH é produzido em picos e você tem uma meia vida de 60 minutos para cada pico. A produção é no núcleo paraventricular, a placenta tem capacidade de produzir o CRH assim como ela produz hormônio semelhante ao TSH para estimular a tireoide fetal. O CRH é produzido para ajudar na maturação da hipófise fetal e produção de ACTH. Sabe-se que existe relação filogenética embriológica com o pulmão, fígado e o trato gastrintestinal e essas células neuroendócrinas localizadas em alguns órgãos poderiam ter a capacidade de produzir esse hormônio ectopicamente. Isso só acontece numa condição patológica.
Existem tumores chamados de carcinoides que se desenvolvem dessas células que tem origem embriológica comum com as células do hipotálamo. Ai o tumor se desenvolve e começa a produzir o hormônio hipotalâmico ectópico. 
Tem-se paciente internado na enfermaria com tumor brônquico produtor de CRH. O ACTH do paciente está em 1400 sendo que o normal vai de 10 até 70. Esse ACTH esta sendo produzido porque o pulmão tem um tumor produtor de CRH que estimula a hipófise. Estimula tanto a hipófise que acaba levando a um crescimento da hipófise.
Só consegue dosar o CRH se ele for ectópico, se for hipotalâmico não é possível.
No CRH você vai ter ação para receptores da proteína G. Todos os hormônios hipotalâmicos são proteicos, então eles vão agir em receptores de membrana.
O CRH como é um hormônio hipotalâmico, pode ser estimulado por algumas situações dentro do sistema nervoso central, como um estresse físico, metabólico ou emocional, um quadro inflamatório com liberação de interleucinas e a seratonina também estimulam a liberação de CRH.
O CRH, ACTH e cortisol, fazem parte do eixo de um organismo em estresse, seja esse estresse emocional, metabólico, infeccioso.. não importa a ordem, mas a produção de cortisol ajuda o organismo a sair de uma situação de estresse aguda. O que vai inibir é o feedback ativo pelo cortisol e alguns neurotransmissores hipotalâmicos como o gaba. O corticoide periférico também leva a inibição do ACTH e do CRH. Quando a gente fala em inibição pelo corticoide, pelo cortisol nesses hormônios, refere-se também ao uso de medicação. Então uma pessoa que usa spray inalatório para asma ou rinite que tem corticoide tem ele absorvido pela mucosa nasal que aumenta os níveis de cortisol e inibe o ACTH e o CRH. Se a pessoa tem problema de pele e usa pomada que tem componente de corticoide, essa pomada é absorvida e inibe o ACTH e o CRH. Da mesma forma os corticoides orais. Então temos que ter cuidado ao analisar dosagem de corticoide em pacientes porque você deve ter certeza de que ele não utilizou corticoide. O uso de corticoides administrados farmacologicamente não são dosados na circulação, a maior parte deles. Então se tiver tomando corticoide, o corticoide circulante endógeno vai estar baixo. Você dosa o cortisol que é endógeno. Então, se você esta usando corticoide exógeno e pede uma dosagem de cortisol, o cortisol vai vir indetectável ou inferior e você não tem que pensar que a adrenal esta doente. Muitas vezes o paciente não considera que esta tomando corticoide porque ele não considera a pomada como um medicamento bem como o spray inalatório. 
Não há remédios para gripe, mas o corticoide tem fama de levantar o defunto. Então, se a pessoa está nas ultimas e tomar corticoide, ela melhora em 2 dias. Muitas vezes ela não s abe que tem corticoide. Injeção milagrosa para gripe é corticoide, e isso pode bloquear o eixo por 3 meses. Acima de 3 semanas de uso do corticoide, o eixo está bloqueado. Com isso, o organismo acaba perdendo a capacidade de resposta rápida do eixo, caso o corticoide exógeno seja cortado. O efeito do bloqueio pode ser mantido de 3 a 6 meses. Quando você tira o corticoide exógeno, o organismo não está apto para produzir corticoide. Ele vai produzir apenas uma quantidade pequena para ajudar a controlar a pressão arterial. Se esse paciente pegar uma infecção qualquer, ele vai precisar a voltar usar corticoide na fase aguda daquela infecção porque a resposta ao estresse vai estar prejudicada. 
Exemplos de pomada: betaderme, diprogenta, quadriderme, candicorte..
A volta para uma situação normal de produção apos eliminar o corticoide exógeno pode demorar até 6 meses. Se você usou corticoide por 3 semanas, suspendeu por 3 meses e vai fazer uma cirurgia de ciso, você vai precisar tomar corticoide porque é uma agressão grande na qual o organismo produziria respostas para o controle da inflamação. 
O eixo inteiro é interrompido, CRH, ACTH e cortisol. O feedback vai nos 2 níveis.
Se usar por menos de 3 semanas não tem problema. 
Quando entra em uma situação aguda, como uma cirurgia dentaria, entra-se com 3 dias com uma dose mais alta e tira depois. É o pico que você perde, porque produz naturalmente muito pouco.
O ACTH é um peptídeo com 39 aminoácidos e vem de um precursor de 241 aminoácidos. Ele tem um pico de secreção noturna e o mecanismo de ação é de receptores para proteína G. O ACTH já é um hormônio possível de ser dosado, porque ele sai da hipófise e cai na circulação sistêmica. O pico de produção do ACTH é na madrugada para que de manha você tenha o pico de cortisol alto. Então o ACTH você dosa a noite e o cortisol de manha.
Em relação a proopiomielanocortina, se a gente quebrar essa palavra dentro daquelas famílias hipofisárias, pro é um precursor, opio diz respeito a ela dar origem a opioides que seriam as endorfinas, mielano é o hormônio estimulador dos melanocitos e cortina vem do córtex da suprarrenal.
Tem outro caso na enfermaria muito legal, de uma paciente que chegou no pronto socorro encaminhado do Paranoá com queixa de fraqueza. O que chamou atenção é que ele tinha fraqueza, tinha perdido alguns quilos e quando o medico o avaliou percebeu que o paciente tinha uma cor diferente. O cansaço pode estar relacionado à f alta de cortisol e à cor diferente ao aumento do hormônio estimulador dos melanocitos. Se você aumenta ACTH você aumenta os seus derivados, então aumenta o MSH. A cor diferente tem uma tonalidade cinzenta opaca, a mucosa também cora, bem como a região periodontal. Realmente o diagnostico era uma deficiência da glândula suprarrenal e o paciente esta internado com suspeita de tuberculose adrenal, com destruição do parênquima adrenal.
 A proopiomielanocortina é um precursor grande que está sendo clivado. O peptídeo final e a parte inicial são eliminados. Junto ao ACTH há as betalipotrofinas. O ACTH quando é degradado forma o hormônio estimulador dos melanocitos. As betalipotrofinas quando são degradadas levam ao hormônio estimulador beta dos melanocitos. Então, um paciente que tem elevação do ACTH tem elevação também do MSH que é um produto de degradação do ACTH e tem aumento das endorfinas. Se tiver ruptura no eixo CRH, ACTH e cortisol eu não to produzindocortisol, meu ACTH aumenta e meu CRH aumenta. Quando aumenta ACTH vai aumentar junto com ele o estimulador dos melanocitos e as endorfinas. O aumento de endorfinas não da sintomas clínicos porque o aumento de endorfinas aumenta o bem estar. Isso vai mascarar o quadro clinico pela falta de cortisol, porque o cortisol baixando é que o ACTH sobe pela falta do feedback. A falta do cortisol da muito cansaço, mas a endorfina da bem estar.. então termina tendo um meio termo e o paciente demora muito para procurar.
A glândula suprarrenal tem uma parte interna que é a medula da adrenal que não será falada aqui, só lá na frente na clinica médica. O córtex equivale a parte mais espessa da glândula suprarrenal e ele é dividido em 3 camadas. Tem-se a capsula que faz a proteção, uma zona mais externa que é a glomerulosa. A zona glomerulosa lembra rim e tem como principal produto de síntese a aldosterona, que ajuda na regulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona. A maior região é a zona fasciculada, ela é responsável pela produção dos corticoides e tem como principal produto o cortisol. 
Então, glomerulosa o principal produto é aldosterona. A fasciculada o principal produto é o cortisol e a reticular o principal produto é a testosterona.
A zona reticular é a que esta na transição com a membrana adrenal. Ela tem o mesmo esquema de biossíntese do ovário e do testículo. Então se recortar a zona reticular, é como se estivesse vendo o ovário e o testículo. É a mesma estrutura e a mesma capacidade de produção hormonal. as três camadas são estimuladas pelo sistema crh-acth. E tem sistema de estimulação comum.
A glomerulosa é a principal produtora dos mineralocorticoides que são os principais retentores de sal do nosso organismo, o representante numero um é a aldosterona. A zona fasciculada produz os glicocorticoides que tem grande capacidade anti-inflamatoria e de regulação da glicemia, cujo o principal produto é o cortisol. E a zona reticular é responsável pelos andrógenos, esses andrógenos são precursores da testosterona. Que são dhea, androstenediona e testosterona.
Os glicocortidoides tem efeito no metabolismo levando a proteólise, gliconeogenese. O que sobra de substrato que saiu da quebra de proteínas é usado na síntese de glicose, esse hormônio então é hiperglicemiante e pode ser diabeticogenico. Reduz a utilização de glicose, então, se por um lado você faz glicose por outro lado você diminui a utilização. Também tem efeito anti-insulina e permissivo para o glucagon, o que eleva mais ainda a glicemia, além disso o glicocorticoide é capaz de fazer uma redistribuição da gordura, localizando a gordura na região de tronco e abdome. O individuo que faz o corticoide, ele muda a distribuição de gordura. Pode não levar ao ganho de peso diretamente, mas a gordura se localiza na região de tronco, abdome e face. O corticoide, seja endógeno ou exógeno, muda a distribuição das gorduras.
Do ponto de vista metabólico uma quantidade supra fisiológica de cortisol vai levar a um diabetes. Leva um aumento da gliconeogenese e uma diminuição da utilização periférica da glicose, então aumenta a glicemia. 
Quando tem paciente diabético que precisa usar corticoide, deve-se administrar a insulina junto. 
Na função imunológica tem o aumento de citocinas anti-inflamatorias, por isso o corticoide é muito utilizado como anti-inflamatorio. Ele reduz leucotrienos e bradicininas e altera a imunidade celular. Então favorece a resposta imunológica do paciente. 
O corticoide terapêutico é muito mais potente que o cortisol endógeno. O cortisol endógeno é um modulador da resposta imunológica. O cortisol medicamento tem uma potencia ate 30x superior ao endógeno, então ele acaba sendo imunossupressor. 
Na sua função hemodinâmica, os glicocorticoides regulam o volume circulante porque apesar dos principais retentores de sal serem os mineralocorticoides, os glicocorticoides podem reter um pouquinho de sal e consequentemente de água. Acredita-se que a manutenção da parede vascular também esteja relacionado ao cortisol. 
Chama-se corticoide porque é semelhante ao cortisol. Cortisol é o endógeno e o corticoide é o farmacológico. A hidrocortisona, fármaco injetável, é parecido com o cortisol. 
A adição de um flúor na cadeia de cortisol potencializa a ação inflamatória. 
O cortisol endógeno tem apenas uma isoforma, ele é um só.
No sistema nervoso central ele modula a percepção de algumas emoções e controla a secreção de ACTH e CRH. Essa questão das emoções é importante porque o cortisol endógeno em parâmetros supra fisiológicos é comum dar distúrbios psiquiátricos. Existe uma condição chamada de psicose relacionada ao uso do corticoide que a pessoa tem alucinações, são pacientes que estão expostos a quantidades excessivas do cortisol exógeno ou tem um tumor produtor de ACTH, de CRH ou mesmo do cortisol. 
O sistema renina-angiotensina-aldosterona é um dos liberadores de aldosterona. Mas o sistema crh-acth-zona glomerulosa da camada suprarrenal leva também a produção de aldosterona. A aldosterona é formada por duas vias, pelo sistema renina-angiotensina-aldosterona e pelo sistema acth-crh.
O biorritmo do cortisol tem sua maior produção de manha, isso vai caindo ao longo do dia. Quando dosa 16h equivale a dois terços da quantidade que havia pela manhã. E por volta de 00h o cortisol está em torno de um terço do que é produzido de manha. 
Se tiver paciente com sinais clínicos do excesso de cortisol, como ganho de peso, obesidade mais centrípeta, aumento das faces em lua cheia.
No córtex da suprarrenal há 3 camadas diferentes, a glomerulosa que produz aldosterona, a fasciculada que produz cortisol e a reticulada que produz testosterona. Essas 3 camadas tem em comum, além do fato de estarem na mesma glândula, que o precursor é o mesmo para produção de aldosterona, cortisol ou testosterona. O precursor é o colesterol, exatamente o colesterol ruim o LDL, o colesterol alimentar. 
O colesterol vai sofrendo clivagens até chegar a cada um desses compostos. O colesterol é composto por 3 ciclos hexanos e 1 ciclo pentano. O total de carbonos do colesterol é 27. Assim que o colesterol é captado pela glândula suprarrenal acontece uma primeira modificação no colesterol, que é uma clivagem em sua cadeia lateral, ocorre um corte entre o carbono 20 e o 22. Passa-se a ter então uma estrutura de 21 carbonos. A enzima 20,22-desmolase é a responsável pela quebra do colesterol de 27 carbonos em um de 21 carbonos que se chama pregnelonona. Essa enzima também é conhecida como SCC, é a enzima de clivagem laretal do colesterol. Se não tiver a enzima SCC não ira produzir nenhum hormônio da adrenal nem gonadal. A clivagem lateral é comum as 3 camadas do córtex, então se essa clivagem não existir você não vai produzir esteroide nenhum e isso é incompatível com a vida. 
A enzima 20,22-desmolase pertence a um complexo enzimático denominado enzimas do complexo citocromo p450. Esse complexo tem função importante de metabolizar drogas no fígado bem como de metabolizar dos esteroides e do colesterol. 
Quase todas as enzimas da suprarrenal são do citocromo p450. 
A primeira etapa, que é a transformação de colesterol em pregnelonona é comum as 3 camadas.
A pregnelonona precisa sofrer uma modificação para a etapa seguinte, a retirada de um H no carbono 3 permitindo a hidroxila de virar uma cetona. Isso ocorre devido a ação da enzima desidrogenase, que tira o hidrogênio. Essa enzima se chama 3 beta hidroxioxigenase. Quando ocorre essa transformação, há produção de progesterona. A progesterona é produzida por glândulas como o ovário. 
A progesterona é precursor para aldosterona, cortisol e para testosterona.
Até agora o que aconteceu? Captou o colesterol de 27 carbonos, fez uma clivagem entre o carbono 20 e o 22 formando uma substancia de 21 carbonos. Essa substancia é a pregnelonona que é menos ativa que a progesterona. A progesterona surge a partir do momento que a enzima 3betahidroxioxigenase tira o hidrogênio dali e transforma em uma cetona, ai há a produção deprogesterona. A progesterona é comum para as 3 camadas e entra na biossíntese das 3 camadas. 
A enzima 3 beta hidroxi esteroidedesidrogenase tem características semelhantes . É a única enzima que nao pertence as colinesterases porque tem ação em outro lugar. O que caracteriza a ação dessa enzima é formar uma cetona no carbono 3, primeiro desidrogena e depois transforma.
São duas etapas moduladas pela 3 beta, que é a retirada do hidrogênio para formar corpo cetonico e a mudança da ligação dupla. Se não tiver a 20,22-desmolase ou se não tiver a 3betahidroxiesteroidedesidrogenase não forma nada nem na camada reticulosa, fasciculada e glomerulosa.
É muito importante saber essas etapas. 
Depois há uma terceira modificação mediada pela enzima 21 hidroxilase, ela pegou a progesterona ( lembrando: colesterol -> pregnelonona -> progesterona) e vai hidroxilar o carbono 21. Isso vai acontecer em duas camadas, na que produz aldosterona e na que produz cortisol. Essa ultima hidroxilação não ocorre na camada reticular, ela é especifica da camada reticulada e da camada glomerulosa. Logo, se tiver alteração nessa enzima, não há comprometimento da função da camada reticular. Na camada glomerulosa ela transforma progesterona em deoxicorticoesterona e na camada fasciculada ela transforma progesterona em 11-deoxicortisol. 
A deficiência da enzima 21 hidroxilase é compatível com a vida, apesar de não haver produção adequada de cortisol e aldosterona. Mas, há uma produção adequada de testosterona e seus precursores possuem ação de reter sódio e agua, assim é capaz de manter a pressão normal. Isso apenas se a deficiência de 21 hidroxilase for parcial.
Também há uma outra enzima, a 11-hidroxilase, que introduz uma hidroxila no carbono 11. Quando ela faz isso ela forma cortisol. 
Relembrando a sequencia:
20,22 desmolase - > quebrou molécula de 27 carbonos em 21 carbonos, formando pregnelonona.
3 beta hidroxiesteroidedesidrogenase -> desidroxilação do carbono 3, transformando em corpo cetonico. Forma então o precursor que sofre uma 21 hidroxilação (enzima 21 hidroxilase) e uma 11 hidroxilação (enzima 11 hidroxilase). 
A 11 hidroxilase também é do citocromo p450, introduz uma hidroxila no carbono 11 e age nas camadas glomerulosa, e fasciculada, não age na camada reticular.
A 21 e a 11 são especificas das camadas glomerulosas e fasciculadas.
Na fasciculada tem-se então o colesterol que sofre ação da 20,22-desmolase que forma a pregnenolona. A pregnenolona vai ter ação da 3 beta hidroxiesteroidedesidrogenase que vai formar progesterona. A progestetona quando é hidroxilada forma o 11 deoxicortisol. E depois a 11 hidroxilase forma o cortisol. Existe uma via alternativa na qual a progesterona sofre hidroxilação do carbono 17 e forma a 17 hidroxi progesterona e depois isso entra na biossíntese normalmente.
Na glomerulosa tem –se a transformação do colesterol para pregnenolona. Transformação da pregnenolona em progesterona, que também pode ir para o caminho da 17 hidroxi progesterona. A progesterona forma a deoxicorticosterona, que se transforma em corticosterona e sofre ação da enzima 11 hidroxilase duas vezes.
A biossíntese depende do mesmo precursor e das mesmas enzimas nas camadas glomerulosa e fasciculada. 
Se tiver defeito na 20,22-desmolase vai comprometer as 3 camadas. Se tiver defeito na 3 beta hidroxiesteroide desidrogenase vai comprometer as 3 camadas. Se tiver deficiência na 21 desidroxilase compromete a síntese de cortisol e da aldosterona, mas não compromete a síntese na reticular. Se tiver defeito na 11 hidroxilase também poupa a camada reticular.
A 11 hidroxiesteroide desidrogenase converte corticosterona em aldosterona. Essa é uma particularidade da finalização da biossíntese de aldosterona. 
A camada reticular tem vias comuns de síntese nos ovários e nos testículos. Os principais produtos serão a testosterona e o estradiol. 
Se houver bloqueio na 21 hidroxilase, a produção do deoxicortisol e da deoxicorticosterona diminui. E os precursores da 21 hidroxilase aumentam, porque se diminuir quantidade de aldosterona e de cortisol perde-se o feedback e o ACTH sobe. As enzimas que vão levar a biossíntese da testosterona e do estradiol são de regulação alosterica, que é a regulação modulada pelo substrato. Se tiver muito substrato, as enzimas aumentam para tentar degradar. Então, há aumento na produção de testosterona. 
Defeito na 21 hidroxilase tem: diminuição da produção de aldosterona, diminuição na produção de cortisol, aumento na produção de testosterona. Se essa enzima for acometida na vida intrauterina de uma criança do sexo feminino, a genitália dela nasce masculinizada porque foi submetida ao excesso de testosterona. Isso é uma das situações que levam a genitália ambígua. Você tem uma masculinizaçao da genitália feminina.
A testosterona é responsável pela fusão labioescrotal. Então se ela for alta no sexo feminino ela acaba fundindo os grandes lábios. 
Para diagnostico diferencial de defeito na 21 hidroxilase, você deve dar injeção de ACTH e dosar os precursores e os compostos simples: progesterona, deoxicorticosterona, 17OHprogesterona, deoxicortisol e testosterona. Assim você percebe que o que está amontante da enzima vai subir muito mais do que o que esta abaixo. Assim é possível identificar onde esta o bloqueio.
Se tiver deficiência completa da 21 hidroxilase o bebê nasce bem porque ainda estava sob o efeito do hormônio placentário. Mas se você não prestou atenção e fez o diagnostico inadequado da genitália, ela pode ter uma desidratação fatal nos primeiros dias de vida.
Há casos de deficiência parcial da 21 hidroxilase, quando a criança leva alta ela tem uma infância normal, mas na puberdade tem uma demanda maior da suprarrenal. Porque quem dá as características sexuais secundarias é a testosterona proveniente da suprarrenal. Entre essas características há a mudança do odor, os primeiros pelos. 
Adrenarca – estimulação da glândula suprarrenal a produzir testosterona.
Esse estimulo na puberdade é grande, e quando há o bloqueio parcial da 21 hidroxilase, começa a haver manifestação dos efeitos da testosterona dos tecidos periféricos. A primeira coisa é o adolescente cheio de acnes e pelos. A menina também apresenta irregularidade menstrual em função do excesso de testosterona produzido na suprarrenal. 
Essa menina com irregularidade menstrual e muita acne vai ao ginecologista e ele diz que pode ser que ela esteja com cisto no ovário, dessa forma ele trata apenas a consequência com anticoncepcional. 
Quando tiver alterações relacionadas a testosterona, tem que lembrar que ela é produzida no testículo, no ovário e na suprarrenal. Antes de condenar o ovário ou o testículo por essa produção, deve-se olhar o que está acontecendo na suprarrenal. Essa é a causa mais comum de irregularidade menstrual na adolescência. O bloqueio é tratado dando quantidade pequena de cortisol para diminuir o estimulo que o ACTH está recebendo para produção de testosterona. 
Quanto mais substrato eu tenho, mais produz testosterona.
Quando o menino é submetido a excesso de testosterona ele nasce com a bolsa escrotal mais arroxeada e pode haver aumento no comprimento do pênis. 
A deficiência da 21 hidroxilase acumula precursores que são desviados para camada reticular, a progesterona e a 17OHprogesterona. Os efeitos são predominantemente dos hormônios masculinos e há perda de efeito dos glicocorticoides e mineralocorticoides.
No exame físico do nascimento você deve palpar a estrutura gonadal externa e ver se consegue identificar uma estrutura de mais ou menos 1,5cm que será o testículo. Se você não palpar o testículo externamente, você deve procura-lo no canal inguinal. Se você não palpou em nenhum desses dois lugares, ainda há a possibilidade dele estar no canal inguinal, então, não pode registrar a criança até ter certeza do diagnostico.
Outra coisa importante é o local de localização da uretra. No menino ela é centralizada, na menina ela é localizada inferiormente da estruturafálica que dá origem ao clitóris.
O dermatologista também deve estar muito atento a possível irregularidade da 21 hidroxilase porque é comum em adolescentes com muita acne. Então deve ser diagnosticada e excluída essa hipótese com um teste de estimulo do ACTH. 
No defeito da 11 hidroxilase, o cortisol e a aldosterona estão baixos, os precursores sobem e a testosterona está alta. Em principio, o quadro clinico é o mesmo do da 21 hidroxilase. Só que o precursor do cortisol, o 11 hidroxicortisol, é um composto com grande capacidade de retenção de sódio e agua. A criança com defeito da 11 hidroxilase é hipertensa e tem genitália ambígua. 
A criança com deficiência da 21 hidroxilase é normotenso ou hipotenso.
O bloqueio da 11 hidroxilase acumula precursores que são desviados para camada reticular, o 11deoxicortisol e a deoxicorticosterona. Os efeitos são os mesmos da 21, no qual predominam os hormônios masculinos. Os precursores tem efeito mineralocorticoide que levam a hipertensão. 
A testosterona é importante nos dois sexos porque ela é precursora do estrógeno.