Aula 11 Farmacologia do sistema nervoso central

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Fundamentos em Farmacologia, Luciano
Universidade de Brasília
Aula 11 - Farmacologia do sistema nervoso central
“Quem nunca chorou, atire a primeira lágrima”. Luciano
TDM - Transtorno depressivo maior
Medicamentos antidepressivos e depressão (transtorno depressivo maior).
“Quem nunca chorou, atire a primeira lágrima”. Luciano
O choro amotivacional é uma das características do paciente com TDM, mas isso não significa que o paciente em choro está deprimido. 
A anedonia, isto é, a diminuição do prazer nas atividades diárias, também é uma das características do paciente com TDM.
De acordo com o CID 10 e com o DCM, algumas características clínicas vão configurar o diagnóstico de TDM.
Embora a fisiopatologia seja discutida há anos, há ainda diversos questionamentos a respeito. 
Há neurotransmissores envolvidos na depressão, mas:
Depressão não é baixa de serotonina.
Depressão não é baixa de noradrenalina.
O diagnóstico exige uma capacidade básica de identificação de sintomas.
Os neurotransmissores dopamina, serotonina e noradrenalina são os mais envolvidos em TDM, sendo a serotonina e a noradrenalina os relevantes. A dopamina é menos expressiva em relação aos demais.
A depressão é uma síndrome clínica de sintomas em que paciente manifestam perda ou ganho de peso, insônia ou sono excessivo, perda de apetite ou aumento do apetite. 
Repleta de eventos distintos – é difícil entender o papel de cada neurotransmissor na fisiopatologia.
A base de diagnóstica é clínica e se fundamenta em uma anamnese efetiva.
Condicionantes, mas não determinantes: estresse crônico.
Por quê há variabilidade, se os hormônios são os mesmo?
Seria a sinalização bioquímica? A cascata de transdução de sinal com a ativação desses receptores? Não sabemos ao certo.
Quando o paciente tem o diagnóstico adequado e é tratado com medicamentos antidepressivos, de modo que as funções noradrenérgicas, dopaminérgicas e serotonérgicas são afetadas – atuam no SNC.
Como já dito, estresse é um fator de risco para depressão. É por isso necessário considerar que medicamentos corticoides e beta-bloqueadores não são recomendados para pacientes com depressão, pois podem induzir ou potencializar crises depressivas.
Desse modo, o tratamento e os medicamentos antidepressivos tem a atuação deles diminuída.
O beta-bloqueador inibe a atividade da noradrenalina, alcançando o SNC. 
O corticoide mimetiza a ação do cortisol plasmático. O cortisol endógeno em uma concentração plasmática elevada e crônica pode induzir a queda da liberação de neurotransmissores.
Corticoides, como drexometazona, mimetizam a ação de cortisol, aumentando o risco de quadros depressivos.
A TDM acomete e tira a vida de muitas pessoas jovens. Está bastante relacionada à tendência ou às ações suicidas.
CAPLAM: contém pesquisa envolvendo coleta de LCR de pessoas que morreram por suicídio ou por outras causas. 
Pesquisas revelam pequena quantidade de metabólitos de neurotransmissores no LCR, no caso de pessoas que morreram por suicídio. 
Isso condiz com a queda das funções noradrenérgica, dopaminérgica e serotonérgica.
O “módulo” da queda hormonal não significa que um paciente apresenta um grau de TDM mais grave do que outro.
O diagnóstico não é laboratorial, mas clínico.
Cromatografia é utilizada para medição laboratorial desses hormônios. 
Medição tem caráter complementar, mas não diagnóstico.
Tratamentos de TDM induzem manutenção de neurotransmissor em concentrações elevadas na fenda sináptica.
A noradrenalina está relacionada com a atividade (expectativa do amanhã e vigília), a serotonina com o prazer (além do peristaltismo do TGI e da pressão arterial) e a dopamina com as recompensas.
Doenças relacionadas ao TDM: transtornos de ansiedade, principalmente generalizada, pânico e doença de Parkinson.
TAG é comum na comunidade acadêmica, principalmente entre estudantes de Medicina.
Indecisão é um sinal de depressão.
A TDM é uma doença mental (não envolve degeneração de fibra), de modo que o paciente não está nem no lado escuro, nem no lado claro da vida.
“Quem sofre de depressão está condenado a viver.” Willian Styron.
Em 1989 surgiu o PROZAC, a pílula da felicidade. Sqn. A felicidade é algo intrínseco ao ser humano e não pode ser induzido por um medicamento.
A difluoxetina atua inibindo seletivamente a receptação de serotonina pelo neurônio pré-sináptico. Dessa forma, há um acúmulo do neurotransmissor na fenda sináptica, que atua no neurônio pós-sináptico. Observa-se melhora do quadro depressivo na maioria dos casos em um período de 2 a 4 semanas.
1989: primeiro medicamento envolvido na receptação de um neurotransmissor.
Transtorno do humor: doenças episódicas com possibilidade de remissão completa da sintomatologia entre as crises. Apresenta sintomas residuais e marcante prejuízo em diferentes esferas do funcionamento.
Por quê estamos bitolados com a cura? Aprender a lidar com as limitações às vezes é mais vantajoso.
Não há cura neurobiológica.
O deprimido tem lapsos de memória, dificuldade de concentração, dificuldade de aprender, etc.
Tratamento agrava quadro inicialmente, mas depois revela melhora - requer cerca de 2 a 4 semanas.
TDM equivale ao unipolar e é tratado com antidepressivos (tarja vermelha de controle especial - prescrição e receituário de controle especial 2 vias).
O TD bipolar é tratado com lítio, um estabilizador do humor (tarja vermelha).
Todos antidepressivos são de tarja vermelha.
Os antidepressivos só tem efeito terapêutico após 2 a 4 semanas de uso diário do medicamento. Não há melhora clínica imediata.
Antidepressivos não tem uso clínico restrito a quadros depressivos.
Sertralina utilizada no manejo de comportamento disfórico por TPM.
Amitriptilina é utilizada no tratamento de crises de enxaqueca e de dores crônicas.
Utilizado no tratamento de ansiedade.
A neurotransmissão é fundamental para o controle da mente, para o tônus da psiché. 
Neurônio pré-sináptico produz um neurotransmissor que será liberado na fenda sináptico e captado por receptores da membrana da célula pós-sináptica.
Receptores alfa e beta adrenérgico no caso da noradrenalina.
Receptor 5HT no caso da serotonina.
Receptores D1, D2 e D3 no caso da dopamina.
A maior parte dos medicamentos para a depressão atua nos transportadores da membrana do neurônio pré-sináptico, inibindo-os. Desse modo, há acúmulo de neurotransmissores na fenda.
Há intercessão entre as manifestações fisiopatológicas dos transtornos ansiosos e depressivos: fadiga ou disforia, alterações do sono (hipersonia ou insônia), alterações da concentração (variação de pouca à excessiva), alterações do apetite (fome acentuada ou reduzida), irritabilidade e labilidade emocional (desesperança).
85% dos pacientes com depressão também tem sintomas de ansiedade.
Depressão: apatia/agitação, retardo psicomotor, perda de interesse, piora pela manhã (pico de cortisol às 8h da manhã), culpa, pouca concentração, baixa autoestima e desesperança.
Escitalopram é um medicamento antidepressivo com efeito ansiolítico (tratamento de depressão, de ansiedade e de pânico).
Ansiedade: ansiedade antecipatória, tensão muscular, ansiedade psíquica, cansaço, dores tensionais e estado de alerta.
Na depressão, há outras comorbidades importantes: transtornos de ansiedade, Parkinson, diabetes, etc.
Prevalência: mulheres 12%, homens 8%, 340 milhões de pessoas acometidas no mundo, 18 milhões de pessoas no Brasil, 16% ao longo da vida, 7,1% no último ano, 4,5% no mês anterior (SP, 2002).
A exposição prolongada ao estresse leva ao aumento persistente de cortisol plasmático. Pode estar relacionado com queda de serotonina, de dopamina, de noradrenalina, de GABA e de outros neurotransmissores na sinapse. 
Serotonina > Noradrenalida > Dopamina > Blé.
Aumento do cortisol está relacionado, portanto, a queda dos níveis de neurotransmissores.
Relaciona-se com o aumento do influxo de sódio e de cálcio, que ativa o sistema excitatório do SNC, o sistema glutamatérgico.
Não se sabe relacionar isso com a causaou com fisiopatologia da depressão.
Esquema do Rang and Dale’s: estresse condiciona aumento de cortisol que inibe a liberação de várias substâncias químicas no SNC, levando a possíveis sintomas depressivos.
Vias não estão bem estabelecidas.
O aumento da atividade noradrenérgica leva a manifestações simpáticas (luta e fuga), como taquicardia, midríase, tremor via beta 2, etc.
O uso de um medicamento que melhore a função noradrenérgica pode resultar na alteração dessas funções.
Noradrenalina (NA): 
Receptores alfa e beta. 
Transportador de NA.
Aumentada atividade autorreceptor-alfa.
Serotonina (5HT):
Receptores 5HT.
Transportador de 5HT.
Dopamina.
Receptores D1, D2 e D3.
Na depressão, observa-se a diminuição da função desses neurotransmissores: serotonina > noradrenalina > dopamina.
Os medicamentos têm por finalidade aumentar a função dessas substâncias no organismo.
Existem 5 subtipos de receptores adrenérgicos.
Receptores alfa 1 e 2, beta 1, 2 e 3 de noradrenalina, sendo o beta 2 pré-sináptico.
Noradrenalina diminui a liberação de neurotransmissor ao se associar a receptores alfa-2 pré-sinápticos – efeito inibitório por feedback negativo via proteína G.
Existem 14 subtipos de receptores de serotonina.
Dar um comprimido não resolve o problema do paciente, devido a essa multiplicidade.
O tratamento é farmacológico, mas também psicoterapêutico.
5HT 1A e 5HT 2A estão mais relacionadas a esses mecanismos de melhoria do quadro de saúde.
O receptor 5HT 1A pré-sináptico (também há o pós) exerce feedback negativo na liberação de serotonina.
O medicamento anti-depressivo deve manter o neurotransmissor disponível na fenda, evitando esse efeito inibitório.
 Os núcleos da rafe são conjuntos de neurônios especializados na produção de serotonina e o locus coeruleus são especializados na produção de noradrenalina, a partir de tirosina. São vários os locais para os quais esses neurotransmissores são direcionados no SNC.
Isso explica os diversos efeitos colaterais e reações adversas.
Uma via complementa a outra, englobando os mesmos extratos anatômicos, incluindo o sistema límbico (“caixa das emoções”).
Seguem um comportamento neural complementar.
Depressão não é “baixa de”, mas uma síndrome clínica em que alguns efeitos biológicos estão acontecendo em uma intensidade menor, possivelmente porque a quantidade de neurotransmissores disponível na fenda está reduzida ou porque há algum defeito no receptor.
Sendo assim, avalia-se a possibilidade de defeitos nos receptores como causa da TDM.
Bupropiona é o único medicamento antidepressivo que atua seletivamente na receptação de dopamina.
Não resulta em impotência sexual.
Exceto a bupropiona, todos estão relacionados com a redução da libido em ambos os sexos e em impotência sexual no homem.
Prof. não sabe a causa.
O “viagra feminino” não é viagra, mas um antidepressivo (que não deu certo no mercado) que amplifica a via serotonérgica e noradrenérgica, estimulando o libido feminino.
Mecanismo de ação: inibição da recaptação de serotonina e de noradrenalina.
Os medicamentos antidepressivos não induzem a dependência química propriamente dita, mas os efeitos decorrentes do uso resultam em um estado de bem-estar que resulta em dependência fisiológica – transtorno relacionado à substância.
Há uma contribuição genética para a depressão – história familiar aumenta as chances de depressão, mas não é causa necessária, nem determinante. 
Maior expressão de proteínas receptoras na membrana de neurônios pós-sinápticos, a fim de aumentar a chance de captação da molécula (muito receptor para pouco neurotransmissor).
Só existem antidepressivos orais.
O antidepressivo resulta em aumento da disponibilidade de neurotransmissores na fenda sináptica, por meio da inibição da receptação desses pelos transportadores na membrana dos neurônios pré-sinápticos, e induz down-regulation dos receptores pós-sinápticos (leva de 2 a 4 semanas - período de latência) – decorre da neuroplasticidade neuronal.
A tendência é de manutenção desse perfil mesmo após a interrupção do uso do medicamento.
Fármacos antidepressivos:
Efeito bioquímico: bloqueio da captação de aminas tem efeito imediato.
Isso reflete o elevado índice de abandono do tratamento, pois os efeitos colaterais podem ser imediatos.
Clínico: aparecimento de efeitos clínicos requer duas semanas, no mínimo, a partir da indução do down-regulation.
A tendência é de manutenção da concentração de neurotransmissores após suspensão da medicação, por um processo de aprendizado fisiológico.
Embora a eficácia dos agentes mais recentes não seja superior a dos mais antigos, sua relativa segurança e tolerabilidade levaram à sua rápida aceitação como fármacos mais prescritos na depressão.
Os medicamentos mais antigos são mais potentes, mas com mais efeitos adversos.
A tendência é o uso de um medicamento de última geração para depois regredir, caso não haja efetividade no tratamento.
Primeiros antidepressivos são inibidores da MAO (monoaminoxidase - família de enzimas metabolizadora de neurotransmissores), resultando em acúmulo de neurotransmissores na fenda sináptica.
MAO A: degrada serotonina e noradrenalina, principalmente.
MAO B: degrada dopamina, principalmente.
Tranilcipromina: inibidora da MAO, principalmente tipo A.
Moclobemida: inibidora da MAO, principalmente tipo A.
Selegilina: inibidora da MAO B, sem efeito antidepressivo, mas usada no tratamento do Parkinson.
A MAO destrói tiramina, uma amina simpatomimética, que tem ação vasoconstritora, de modo que seu acúmulo resulta em hipertensão.
Ingestão de alimentos que contem tiramina (vinho, queijo, etc.) em associação com o uso de um medicamento inibidor da MAO pode resultar em crise hipertensiva.
Alguns pacientes ingerem esses alimentos com interrupção da medicação por curto período, na expectativa de que os efeitos adversos serão suspensos. Estão desconsiderando, no entanto, a meia-vida. 
Em razão disso, os inibidores da MAO são recomendados em associação com inibidores da ECA, anti-hipertensivos sem interação com esses antidepressivos.
Antidepressivos tricíclicos são medicamentos superiores que inibem a receptação de noradrenalina, de dopamina e de serotonina – podem bloquear receptores, resultando em efeitos colaterais.
Amitriptilina.
Imipramina.
Clomipramina.
Nortriptilina.
Esses são medicamentos com baixo custo, resposta rápida e elevada eficácia no paciente grave a moderado.
Podem induzir ganho ou recuperação de peso, principalmente no caso da amitriptilina e da clomipramina.
Não é de todo ruim. Efeito positivo no caso de pacientes com anorexia nervosa, que geralmente rejeitam o tratamento por meio da dieta.
Podem induzir quadros arritmogênicos, alterações pressóricas (aumento, por melhora do tônus noradrenérgico, ou queda, por bloqueio de receptores alfa 1 adrenérgicos) e sedação.
Não é de todo ruim. Efeito positivo no caso de pacientes com insônia.
Tricíclicos podem ser utilizados no tratamento de enxaqueca, de depressão ou de associação dos dois quadros.
A maior parte dos tricíclicos sofre metabolismo hepático de primeira passagem – inativação parcial.
Os tricíclicos podem causar xerostomia e constipação intestinal (cuidado especial com diabéticos, pois há tendência de ressecamento da mucosa na intestinal), em razão dos efeitos anti-colinérgicos.
Tricíclicos reduzem limiar convulsivante.
ISRS: inibidor seletivo da recaptação de serotonina por transportadores na membrana do receptor pré-sináptico. Resulta em acúmulo de serotonina na fenda sináptica.
Fluoxetina.
Paroxetina.
Sertralina.
Fluvoxamina.
Citalopram.
Escitalopram.
Paroxetina utilizado no tratamento de ejaculação precoce, retardando-a. Esse quadro requer mais tratamento psicológico do que farmacológico.
Fluoxetina e sertralina são sacietógenos leves, por permitirem a liberação de serotonina em pequenas concentrações na região ventro-medial do hipotálamo, o centro da saciedade. São recomendados para o manejo de indivíduos com obesidade.
Perda do efeito aolongo do tratamento, por volta do oitavo mês.
Fluxoetina não é um bom ansiolítico, por eleva a irritabilidade e o comportamento agressivo. É, no entanto, amplamente utilizado para transtorno de ansiedade.
Citalopram e escitalopram têm nomes parecidos, pois um é mistura racêmica e o outro é isômero. 
Citalopram utilizado para ansiedade e para depressão, assim como outros ISRSs.
Caso haja um acúmulo excessivo de serotonina na fenda sináptica, há a possibilidade de manifestação de efeitos colaterais, como diarreia.
ISRN: inibidores seletivos da receptação de noradrenalina por transportadores na membrana do receptor pré-sináptico. Resulta em acúmulo de noradrenalina na fenda sináptica.
Reboxetina.
Atomoxetina.
Reboxetina e atomoxetina são antidepressivos inferiores a qualquer um dos já citados, sendo, por isso, pouco utilizados.
IRSN (duais): inibidores seletivos da receptação de serotonina e de noradrenalina por transportadores na membrana do receptor pré-sináptico. Resulta em acúmulo de serotonina e de noradrenalina na fenda sináptica – sem bloquear receptores.
Venfalaxina.
Duloxetina.
Duloxetina é um medicamento de custo elevado utilizado para tratamento de ansiedade, depressão e dor crônica (fibromialgia).
Esses medicamentos apresentam cápsula de liberação prolongada ou controlada, pois a rápida resulta em efeitos colaterais como náusea e vômitos, em especial no que diz respeito à venfalaxina.
Caso haja um acúmulo excessivo do neurotransmissor pode resultar em efeitos colaterais, como taquicardia e diarreia.
IRND: inibidor seletivo da receptação de noradrenalina e de dopamina por transportadores na membrana do receptor pré-sináptico. Resulta em acúmulo de noradrenalina e de dopamina na fenda sináptica – sem bloquear receptores.
Bupropiona.
Bupropiona é o único receptor seletivo (preferencial), não específico, de dopamina.
Bupropiona é utilizada no tratamento de tabagismo (na pior das hipóteses está trocando uma droga maléfica – com milhares de substâncias químicas – por outra terapêutica – com apenas uma substância).
Atípicos: inibidores da receptação neuronal e antagonistas de receptores 5HT 2.
Trazodona.
Nefazodona.
Mirtazapina.
Medicamentos atípicos são tipicamente antipiscóticos, e não antidepressivos.
Mirtazapina utilizada no tratamento de pacientes idosos, por resultar em ganho ou recuperação de peso. Além disso, melhora qualidade do sono.
Trazodona resulta em priapismo, isto é, uma ereção dolorosa. Contra indicação no caso de pacientes com disfunção erétil.
Antidepressivos são medicamentos que podem causar tolerância (mas isso é resolvível por aumento de dose ou troca de medicamento), psicoativos (tem atuação no SNC), que melhoram a função, principalmente, da serotonina, noradrenalina e dopamina, que não resultam em efeitos terapêuticos imediatos (apenas colaterais) e administrados 1 ou 2 vezes ao dia (em alguns casos). 
Os ISRS são administrados pela manhã, e os demais a noite.