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Aula 4 Efeito fundador: algumas doenças genéticas raras são frequentes em regiões de pequenas cidades ou vilas por conta de casamentos consanguíneos. Perde-se muito fácil a noção de ancestralidade no caso de humanos, o que pode dificultar a análise da segregação de um gene por descendência que passa várias gerações escondido devido à heterozigose do portador. Existe, perto de Goiânia, uma comunidade chamada Comunidade de Araras onde há várias pessoas com xiloderma pigmentoso, uma doença rara. Xiloderma pigmentoso - Originada pela ação sobre o DNA devido a exposição às radiações ou a agentes químicos. Indivíduos são incapazes de fazer correções de erro no DNA por conta da atividade UV. Incapacidade de quebrar dímeros de pirimidina. Mutações e mutagênese Existem doenças genéticas que são causadas por perda de alguns segmentos da sequência de DNA . Outras mutações são causadas pelo aumento do número de bases, fazendo com que haja mais aminoácidos na proteína. Dependendo de onde eles forem depositados, causarão doenças. Ex.: Placas de amiloides no cérebro são relacionadas a Alzheimer, normalmente não há presença dessas placas no cérebro. A deposição de amiloide é característica do cromossomo 21. Pessoas com a trissomia do 21, portanto, portadores de síndrome de Down, tem uma grande tendência de desenvolver Alzheimer na fase adulta. Mutações gênicas: espontâneas e induzidas Erros casuais na replicação ou na transcrição do DNA dão origem a novas formas de alelos Erros graves – indivíduos eliminados Menos graves – terão, mais a frente, algum defeito, mas compatível com a vida. Alterações neutras que futuramente pode ser positivas Novas formas de alelos Mutações em células somáticas muitas vezes estão relacionadas a cânceres, mutações relacionadas a células germinativas muitas vezes estão associadas à teratogênese. Mutação de Ponto: Mutação que altera uma ou poucas pares de base do DNA. 2% do genoma codifica, aquela alteração que vai aparecer no fenótipo é aquela que alterou um DNA que codifica um gene. Polimorfismo genético: Existem muitas mutações que ocorrem na parte não codante do DNA que dão variabilidade genética, usado hoje na genética forense. Principais mutações de ponto: Substituição dos pares de base Deleção dos pares de base Adição de bases Mutações somáticas: câncer, disfunção celular ou no tecido, não transmite na descendência. Mutações germinativas: Mutação nas células germinativas que garante novo fenótipo na descendência Mutação do tipo frame shift: Deslocamento do quadro de leitura em decorrência da adição ou remoção de uma ou duas bases. A sequência de bases fica praticamente a mesma, mas os códons ficam completamente diferentes devido a esse deslocamento. Tautomerismo: Existem moléculas que se aproximam das bases, fazem algumas reações e deslocam a dupla ligação. Então as bases, quando tautoméricas, elas fazem erros de pareamento Ex.: Na anemia falciforme precisa de apenas um evento de erro de pareamento (adenina com citosina, por exemplo) para acarretar o fenótipo. Mutações induzidas Exposição a radiações ou a certas substâncias podem induzir uma mutação. Existem substâncias no meio ambiente que fazem alteração (inserção de metil ou propil) no DNA. Uma metilação da timina fará ela se parear com uma guanina. Dependendo do aminoácido e de sua posição: Essa mudança pode não acarretar consequências funcionais Pode alterar as funções dessa proteína Pode inutilizar a proteína Os efeitos carcinogênicos do agrotóxico organofosforados tem base genética: alquilação da molécula de DNA Agentes que se ligam a duplas fitas ocasionam um tipo de deleção que se intercalam entre uma base e outra. Essa deleção ocorre porque esses agentes não permitem a abertura da fita, impossibilitando a leitura daquele fragmento. Existem moléculas que se intercalam entre uma base e outra, os hidrocarbonetos policíclicos. Fumaça de queima de petróleo, queima de matéria orgânica, provocam alterações no material genético de modo geral. Sistema de Reparo: Existem mecanismos de reparo para proteger o DNA contra mutações, tanto espontâneas quanto induzidas. São as enzimas de reparo. As mutações ocorrem quando a mudança é maior que a capacidade de reparo ou por deficiência nas enzimas de reparo. Deficiência nutricional séria pode acarretar deficiência no sistema de reparo. Algumas doenças genéticas apresentam deficiência nas enzimas de reparo Pasta de dente tem Triclosan – inseticida organoclorado (três moléculas de cloro). Estamos expostos continuamente a diversas substâncias químicas. Radiação Qualquer processo físico de emissão e propagação de energia, seja por intermédio de fenômenos ondulatórios, seja por meio de partículas dotadas de energia cinética. Quanto mais energética é uma radiação menor o comprimento de onda e maior penetração. UV penetra no máximo 0,4mm. Baixo poder de ionização. Radiação ionizante Radiações ondas eletromagnéticas. Não tem massa. Aquela cuja energia é superior à energia de ligação dos elétrons com seu núcleo. Radiação cuja energia é suficiente para arrancar elétrons de orbitais e atravessar o material. Permite o surgimento de radicais livres, que são muitos reativos e, próximo ao DNA, interagem com ele. Raios gama 10-10 nm de comprimento de onda, tem alta penetrância. Efeito direto: Interação da radiação com a molécula de DNA Efeito indireto: Formação de radicais livres, que interagem com as moléculas de DNA Radiações solares UVA – atinge principalmente camada basal da epiderme e fibroblastos da derme Ao ser absorvida, reage com o oxigênio molecular, produzindo espécies reativas – reações inflamatórias na pele e danos ao DNA. Formação de dímeros de pirimidina. UVB – células de epiderme – principalmente formação de dímeros de pirimidina Radiação de UV pode causar dímeros de pirimidina (duas timinas adjacentes de uma mesma fita formam um dímero e uma alteração no metabolismo). DNA polimerase 1 identifica essa modificação, retira esse fragmento e corrige, ativando uma DNA ligase, que faz a ligação correta. A dimerização também pode ocorrer com a citosina também, embora seja mais comum com a timina. Tomar sol estimula a produção de vitamina D e fixa cálcio nos ossos. Nosso corpo tem enzimas fotoreativadoras, que identificam esses dímeros de pirimidina e reparam. Melanoma – câncer mais invasivo. Faz metástase fácil e refratário à quimioterapia. Comum em trabalhadores rurais e pescadores pelo excesso de exposição ao sol, de modo que a formação de dímeros de pirimidina suplante a capacidade do Sistema de Reparo. Xiloderma pigentoso – “pele seca, cheia de manchas” – paciente tem defeito no gene que identifica e remove genes em dímeros de pirimidina. Doença autossômica recessiva. Portadores de xiloderma pigmentoso são chamados de filhos da noite. São vários os genes de reparo (XPA, XPB, XPC...) então são vários genes que estão envolvidos com o xiloderma. No caso da menina do texto trata-se de uma deficiência de XPA. Nasa fez vestimenta para crianças que tem xiloderma para brincar durante o dia: roupa que cobre todo o corpo. No Brasil e em todos os países desenvolvidos, há necessidade, por lei, de um fármaco ou pesticida ir para uma bateria de testes de mutagenicidade antes de ir para o mercado. Adutos: moléculas que se lgiam ao DNA, que provocam quebra de fitas simples ou dupla, altera replicação, acarretando mutação. Essa mutação pode causar uma variante proteica. Tintas acredinas: No passado, eram presentes em pigmento de produtos de maquiagem. São substâncias que se intercalam no DNA, impedindo-o de abrir na hora de transcrever e na hora de replicar. Aflotoxina: toxina produzida por um fungo que está na casca do amendoim e é mutagênico. Nitrito de sódio: em carnes defumadas ou para preservar carne Furilfuramida: era usado muito no Japão. Muito câncer de estômago associado à furilfuramida, preservante alimentar carcinogênico Produto anti-chama de roupas: Policíclicosaromáticos (benzoatraceno e benzopireno): queima de matéria orgânica, cigarro. Algumas mutações no DNA não tem efeito final, pois códons diferentes podem produzir a esma proteína. Mutação neutra – aminoácido ácido por outro aminoácido ácido – mutação sem prejuízo de função na proteína. A quantidade de bases trocadas não tem, necessariamente, relação direta com o grau da mutação. Existem substancias químicas que provocam a formação de radicais livres. Se isso ocorre na mitocôndria pode afetar o metabolismo energético Tabagismo Exposição à radiação Exposição a poluentes Processo inflamatório Asbesto ou amianto gera câncer de pulmão – Brasil é um exportador de asbesto Ótimo protetor térmico. Causa mesotelioma – tipo de câncer clássico de quem inala poeira de asbesto, provocando uma reação inflamatória no pulmão. Macrófago tenta fagocitar essa fibra para destruir. Como a fibra é maior que o macrófago, ela não permite a fagocitose. Isso faz com que os macrófagos formem radicais livres para “matar” a fibra. Com isso haverá acúmulo de radicais livres no pulmão, o que propiciará o câncer.õ Esse mecanismo de produção de radicais livres é comum para atacar bactérias, por exemplo. Fumantes não tem mesotelioma, terão outros tipos de câncer. Por que a radiação é mutagênica? Porque quebra DNA ou forma radicais livres. Nosso corpo é constituído de 70% de água. As radiações X e gama vão quebrar a molécula de água em H+ e OH-. Radicais hidroxila também são muito reativos. Por isso que os mamíferos, que tem mais água no corpo, são mais radiossensíveis que os insetos, por exemplo. Dependendo do nível do estresse oxidativo e da quantidade de espécies reativas de oxigênio livre, a célula se degenerará Raios X e radiações gama formam radiais hidroxila pela quebra da água. Por isso que seres humanos são mais radiosensíveis que artrópodes, por exemplo. Preparo das mutações – erro de pareamento – alteração a topologia do DNA. Há enzimas topoisomerases que percebem isso e permitem a quebra e reconstituição do material genético. Existem reparos que só se tira a base e troca pela que faz o pareamento correto. Outros reparos trocam o nucleotídeo todo (açúcar, base e ácido fosfórico). Então há dois tipos de reparo: Reparo por excisão de base Reparo por excisão de nucleotídeos Não se sabe como a célula decide qual mecanismo de reparo será usado. Depende de várias circunstâncias. A literatura ainda não tem toda essa precisão de informação Esses dímeros são formados em pessoas normais, mas são reparados; diferentemente de crianças com xiloderma pigmentoso. Lâmpadas fluorescentes podem causar danos a pele de pessoas com xiloderma pigmentoso, porém esse dano é muito reduzido. Caso contrário, essas lâmpadas já teriam sido substituídas. Pode haver reparo na forquilha de replicação e também pós-replicacional. Enzimas que atuam nesse processo são chamadas glicosilases. Doenças humanas descritas por deficiências genéticas em genes de reparo do DNA Ataxia Telangiectasia Síndrome de Bloom Síndrome de Cockayne Anemia de Falconi Câncer Coloretal não pólipo Xeroderma Pigmentoso Ler sobre xiloderma pigmentoso.
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