Apresentaçao imuno toda

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O que você come influencia seu sistema imunitário?
Bruna Lasserré Nunes Coêlho
Carolina Benévolo Bezerra
Matheus Papa Vieira
Introdução
Nutrição e sistema imune
Desnutrição protéico-calórica;
Vitaminas;
Colesterol e o câncer.
A relação entre o estado nutricional e o sistema imunológico tem sido um tema de estudo há décadas .
Hoje percebemos a importância crucial da ingestão de alimentos e do estado nutricional na regulação das defesas do hospedeiro e no risco de doença aguda e crônica.
Esse trabalho busca revisar os efeitos da alimentação sobre o sistema imune, investigando a desnutrição protéico-calórica, o papel das vitaminas e a associação do colesterol com o câncer, bem como analisa a contribuição desses nutrientes no prognóstico e até mesmo na aplicação terapêutica.
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Desnutrição protéico-calórica
Carolina Benévolo
https://dpqe0zkrjo0ak.cloudfront.net/pfil/8735/pict_original.jpg
Desnutrição protéico-calórica (DPC)
20 milhões de crianças pré-escolares.
Deficiência de macronutrientes :
Proteínas, carboidratos e gorduras ;
http://www.meanomadis.com/Content/show_principale.asp?Type=article&ID=529
A desnutrição é um fator importante em aproximadamente um terço das quase 8milhões de mortes de crianças menores de cinco anos de idade.
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Mapa da desnutrição
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/7/78/Percentage_population_undernourished_world_map.PNG
A desnutrição é a principal causa de imunodeficiência secundária no mundo 
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Impactos da DPC na imunidade
Blocos construtores.
Barreiras epiteliais da mucosa: 
↓HCl;
↓Muco;
↓IgA .
http://www.nature.com/nrgastro/journal/vaop/ncurrent/full/nrgastro.2014.153.html
Esse tipo de desnutrição está associado a um prejuízo da resposta imune do hospedeiro.
Redução na secreção de ácido gástrico, conduzindo a um aumento da susceptibilidade à infecção intestinal.
Muco: susceptibilidade à infecção por patógenos que normalmente seriam presos e arrastados pelo fluxo de limpeza de muco para fora do corpo.
IgA: afetando a produção e a secreção da imunoglobulina.
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Impactos da DPC na imunidade
Órgãos linfóides
Timo → atrofia.
Terapia nutricional.
SAVINO, W. & DARDENNE, M. Micronutrients and the immune system - Nutritional imbalances and infections affect the thymus: consequences on T-cell-mediated immune responses. Proceedings of the Nutrition Society, vol. 69: 636–643, 2010 
Timo: morte massiva de timócios, afetando particularmente o estágio imaturo de células CD4+ e CD8+. Medidor do nível de desnutrição do indivíduo.
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Impactos da DPC na imunidade
Produção de citocinas por linfócitos T:
↓IL-2
↓IFN-
↑IL-10 
↓Células de memória (CD45RO+) 
http://www.nature.com/nri/journal/v5/n4/images/nri1591-f4.jpg
A IL-10 diminui a função citotóxica de células CD8+ e apresenta propriedades antiinflamatórias e imunossupressoras 
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Impactos da DPC na imunidade
NK e macrófagos : atividade reduzida.
↓Proteínas de Fase Aguda
↓C3
↓Leptina
Níveis normais: ↑IL-2 e IFN- / ↓ IL-4 e IL-10.
Reposição → cultura de linfócitos.
http://www.frontiersin.org/files/Articles/107530/fimmu-05-00402-HTML/image_m/fimmu-05-00402-g002.jpg
Os efeitos da DPC sobre a função de macrófagos são: comprometimento da fagocitose; produção reduzida de ânion superóxido; e a diminuição na produção de citocinas.
A produção das proteínas de fase aguda (PFA) fica afetada, tanto pela redução da disponibilidade de precursores para a síntese de PFA quanto pela redução da síntese de citocinas pró-inflamatórias .
Como os eventos iniciais da fagocitose e da morte microbiana são, em grande parte, dependentes do complemento1, a deficiência nos níveis séricos de C3 resulta em redução da capacidade microbicida dos linfócitos no início da infecção.
Leptina: hormônio produzido pelo tecido adiposo, níveis normais aumentam durante uma infecção. A leptina aumenta a liberação de IL-2 e IFN-gama enquanto inibe a secreção de IL-4 e IL-10. Reposição de leptina previne a atrofia linfóide.
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Infecção, DPC e imunidade
Complexo desnutrição-infecção 
Infecção
Resposta imune comprometida
Desnutrição
O complexo da desnutrição-infecção pode ser visto sob dois aspectos, a desnutrição comprometendo a defesa do hospedeiro, ou a infecção desencadeando a desnutrição através da patogênese da doença. A desnutrição pode levar a uma imunodeficiência, facilitando a invasão e a propagação do patógeno.
Portanto, há uma interação íntima entre nutrição, infecção e imunidade. Justamente quando há um aumento da exigência de nutrientes também há uma redução na ingestão e na absorção, além de uma perda de nutrientes.
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Infecção, DPC e imunidade
CALDER, P. C. Conference on ‘Transforming the nutrition landscape in Africa’ Plenary Session 1: Feeding the immune system. Proceedings of the Nutrition Society, v. 72, p. 299–309, 2013. 
Muitos estudos foram realizados em pacientes hospitalizados, com doenças infecciosas, tornando difícil a separação entre os efeitos causados pela desnutrição e pela infecção.
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Perspectivas
Blocos construtores?
Definição e parâmetros da DPC? 
Casualidade entre desnutrição/ imunidade?
Micronutrientes? 
Os números de células B em circulação e os níveis de Ig séricas parecem não ser afetados pela desnutrição e podem até mesmo estar aumentados.
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Perspectivas
Associação entre desnutrição/ infecção.
↑ Suscetibilidade a infecções.
 
Novos estudos, novas vias.
Anorexia nervosa. 
http://www.savethechildren.ca/image/SORDIBIE_FEEDS_HER_SON_DJOUMILOU__24_MONTHS__SOME_THE_83775.jpg
Melhorar a nutrição do paciente pode restaurar algum aspecto da defesa do hospedeiro.
Anorexia nervosa: modelo ideal para a investigação dos efeitos da desnutrição protéico-calórica sobre o sistema imunológico, pois não apresentariam a interferência de infecções associadas.
Os efeitos da desnutrição energético-protéica na função imunológica podem ser resultantes de alterações associadas ao metabolismo de metais ou de vitaminas, que por sua vez afetam diretamente o sistema imunológico.
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Vitaminas e o sistema imune
Bruna Coêlho
As vitaminas e suas funções no sistema imune
 As vitaminas são componentes orgânicos necessários em pequenas quantidades na dieta.
 Respostas inata e adaptativa.
 Inespecificidade x alta especificidade.
 Deficiência de vitaminas ↔ Infecções.
Vitamina A
MORA, J. R.; IWATA, M.; VON ANDRIAN, U.H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol, 8(9): 685-698, 2008
Linfócitos T
citotoxicidadeproliferação
Ta1
 Ta2
 Ta17
Treg
LinfócitosB
 ativação  proliferação  apoptose
Células Dendríticas
 capacidadede apresentação de antígenos
 maturação
Treg
Expressão de receptoresparahomingna mucosa intestinal
Linfócitos efetores e de memória
Expressãode CCR9 e4β7-integrina
Funções imunomodulatórias da vitamina A
Deficiência de vitamina A e o
sistema imune
 Fatores etiológicos para a DVA:
Ingestão inadequada de alimentos que são fonte de vitamina A.
Reduzida ingestão de lipídeos.
Alta prevalência de infecções.
Tabus alimentares.
 Epidemiologia da DVA:
Problema grave em mais de 60 países.
Brasil – área de carência sub-clínica grave (OMS e OPAS).
23% das mortes por diarreia em crianças.
 mortalidade dos pacientes com SIDA –  retinol sérico.
Pode tornar o sarampo uma doença mortal.
Deficiência de vitamina A e o
sistema imune
Vitamina A
Células caliciformes
Integridade da mucosa epitelial
Resposta inata eficiente contra patógenos
DVA
Perda de células caliciformes
Alteração da integridade da mucosa epitelial
Resposta inata ineficiente contra patógenos
Vitamina D
MORA, J. R.; IWATA, M.; VON ANDRIAN, U.H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol, 8(9): 685-698, 2008
Funções imunomodulatórias da vitamina D
MORA, J. R.; IWATA, M.; VON ANDRIAN, U.H. Vitamin effects on the immune system: vitamins A and D take centre stage. Nat Rev Immunol, 8(9): 685-698, 2008
Deficiênciade vitamina D e o
sistema imune
 Fatores etiológicos:
Menor exposição ao Sol.
Maior uso de protetores solares.
Pessoas com pele mais escuro têm maior tendência.
Epidemiologia:
 taxas de infecções (influenza, bacterioses vaginais, SIDA, tuberculose).
 doenças autoimunes.
 desenvolvimento e morte por câncer (linfoma de Hodgkin, câncer de cólon, pâncreas, próstata, mama, entre outros).
Função dual do ácido retinóico
Perspectivas
SCHUG, T.T.; BERRY, D.C.; SHAW, N.S.; TRAVIS, S.N.; NOY, N. Dual transcriptional activities underlie opposing effects of retinoic acid on cell survival. Cell, 129(4): 723–733, 2007.
A relação existente entre o colesterol e o câncer
Matheus Papa
O câncer é hoje um dos assuntos que mais permeiam a literatura científica mundial. 
Alimentação e lipídeos.
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Câncer
Não se trata de uma doença, mas de um conjunto de doenças que compartilham uma profunda desregulação do crescimento.
Multifatorial.
Associada à essa desregulação do crescimento (proliferação celular autônoma), está também a perda progressiva da diferenciação, em consequência de mudanças de genes que controlam tanto o crescimento quanto a diferenciação.
Por esse motivo, trata-se de um evento multifatorial: dividem-se as etiologias do câncer em causas exógenas (ambientais) e endógenas (genéticas). Segundo o Instituto Nacional do Câncer (INCA), são variáveis geradoras de processos cancerígenos: hábitos alimentares, tabagismo, contextos ambientais estressantes, fatores comportamentais, fatores genéticos, étnicos e ocupacionais. 
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Alimentação
Alteração do perfil alimentar.
Desnutrição x Obesidade.
Quando se foca nos hábitos alimentares, é perceptível a alteração no perfil alimentar da população brasileira: se por um lado observamos o declínio da desnutrição, por outro a obesidade se apresenta como um grande problema de saúde pública em ascensão que afeta indistintamente adultos e crianças [2]. Diretamente proporcional ao aumento da obesidade que se observa no Brasil e no mundo, está o consumo crescente do colesterol. 
Esse aumento do colesterol está muito associado à dieta atual dos fast foods.
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Colesterol
Constitui 30% das membranas plasmáticas.
Propriedades fisiológicas da membrana.
Microdomínios de membrana.
Curva de mortalidade do colesterol.
Fisiologicamente, o colesterol é uma molécula fundamental que constituí 30% dos lipídeos constituintes da membrana plasmática sendo absolutamente necessário para sua síntese, estabilidade, arquitetura, fluidez e permeabilidade. Contribui ainda para propriedades fisiológicas das membranas celulares, regulando a fluidez, promovendo curvatura negativa da membrana e interdigitando cadeias Acil de fosfolipídeos para criar microdomínios na membrana [3]. Esses microdomínios, ou lipid raft, são áreas da membrana celular, formadas por gliocoesfingolipídeos, colesterol e proteínas, funcionando como plataforma onde algumas proteínas se fixam, permitindo atuarem em conjunto e serem transportadas dentro da dupla camada lipídica [4, 5]. Importantes funções celulares são atribuídas aos microdomínios, como moduladores da sinalização celular, mediadores da adesão celular e também por funcionarem como antígenos [3].
Acredita-se que microdomínios ricos em colesterol possui importante papel na transdução de sinal e em outros processos fisiológicos como no transporte de solutos. Devido aos múltiplos papéis do colesterol na célula, perturbações no metabolismo de colesterol possivelmente vão alterar células epiteliais, estromais e o inflamatório celular na próstata. Num cenário que envolve rápida proliferação celular, o requerimento de colesterol para montagem de novas membranas deve ser um fator limitante no processo de crescimento. Proliferação celular em tumores podem afetar os níveis de colesterol circulantes.
Os níveis de colesterol no organismo são como uma faca-de-dois-gumes: tanto taxas elevadas quanto baixas de colesterol estão associadas a aumento da mortalidade. Taxas elevadas estão relacionadas a doenças cardiovasculares (que não vai ser o foco desse trabalho, porque tem um grupo específico para abordar esses aspectos cardiovasculares). A mortalidade relacionada aos baixos níveis de colesterol ainda é um mistério, mas pode estar relacionada à hepatite ou ao câncer (não é o baixo nível de colesterol que causa câncer, mas os câncer que leva à esses baixos níveis de colesterol) [3].
An artist's conception of a cell membrane shows a bilayer of lipid molecules (green heads, yellowish tails) studded with proteins (various shapes and colors). The orange sections represent lipid rafts, which are areas of higher lipid density that attract and concentrate certain proteins. The lipid density of a raft affects the function of any embedded proteins, suggesting that the cell membrane might play an active role in regulating protein function. The inset shows a phospholipid.
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Papel do colesterol na carcinogênese
Crescimento / proliferação.
Apoptose.
Neogênese.
Metástase.
Sabendo as funções do colesterol já citadas, pode-se pensar, portanto qual seria a relação dessa molécula com processo de carcinogênese. A carcinogênese é um processo complexo e geralmente demorado, o qual envolve reprogramação genética, mecanismos de sinalização, componentes estruturais e do metabolismo energético da célula. [6]. Há muitas evidências que comprovam essa relação existente entre o colesterol e a carcinogênese, por exemplo, verifica-se que os níveis séricos de colesterol em pacientes oncológicos (principalmente HDL) encontram se baixos, enquanto as membranas das células tumorais são ricas em colesterol [6]. A célula neoplásica utiliza o colesterol para promover entre outras coisas o aumento da sua proliferação, o crescimento tumoral, a redução da apoptose, a neogênese e a metástase. 
NESSE SLIDE, O FOCO SÃO OS MICRODOMÍNIOS.
O papel do colesterol nas membranas plasmáticas é complexo e participa da modulação da fluidez e permeabilidade. Colesterol é também conhecido por se acumular em regiões especificas da membrana, combinados com esfingolipídeos, criando pequenos, compartimentalizados e altemente estáves: microdomínios. Microdomínios são sítios de plataformas de sinalização enquanto suas estruturas e funções específicas dependem da sua composição lipídica e proteínas alvo envolvidas. Diversas proteínas que se associam com os microdomínios estão associadas a vias de sinalização associadas com a progressão maligna.
 
Apoptose: Além da rápida proliferação das células do câncer, eventos carcinogênicos combinam ainda eventos de inibição e infra-regulação das vias apoptóticas. Tanto a via intrínseca quanto a extrínseca da apoptose estão associadas com os microdomínios, por eles regularem a sinalização e eventos apoptóticos pela modulação do colesterol de regiões específicas da membrana.
Tanto o receptor FAS quanto os receptores 1 e 2 do ligante indutor de apoptose relacionado a TNF (receptores de morte) são dependentes da translocação em microdomínios para obter sinalização efetiva. A depleção de colesterol da membrana, desregula esses receptores de morte. 
Akt é uma proteína cinase que media a sobrevivência celular e crescimento e a sua ativação ocorre por mecanismos dependentes de colesterol.
Assim, a análise de modelos de câncer de próstata animais revelaram que o acúmulo de colesterol causa aumento de colesterol nos microdomínios e consequentemente leva a redução da apoptose e aumenta o crescimento do tumor via sinalização Akt. 
Crescimento tumoral: células cancerosas exibem supra-regulação de receptores de fatores de crescimento. Dois receptores de fator de crescimento (EGFR e HER-2) estão associados a microdomínios e são dependentes, portanto, de colesterol. Mais uma vez, a interrupção dos microdomínios via depleção dos níveis de colesteróis circulantes interfere na ativação dos receptores e subsequente inibição do crescimento celular e desenvolvimento. É óbvia a relação do colesterol com a proliferaçãocelular, uma vez que ele serve de matéria prima para a formação de membranas celulares e, portanto é imprescindível para a formação de células novas. As apolipoproteínas são proteínas que se ligam a lipídeos e medeiam o transporte de colesterol para os tecidos periféricos ajuda a manter a homeostase por remover o excesso de colesterol dos tecidos periféricos para o fígado, a partir de onde o colesterol pode seguir para as vias de eliminação (excretado na bile) ou absorção (ciclo êntero-hepático) [7]. Quando analisamos o perfil lipídico dos pacientes oncológicos, os dois principais transportadores de colesterol (HDL e LDL) tendem a estarem reduzidos, sendo os níveis de HDL geralmente mais afetados pelo desenvolvimento do tumor maligno. Os baixos níveis de HDL em pacientes oncológicos são apontados como um fator de péssimo prognóstico [8]. As células neoplásicas, durante o processo de carcinogênese, através da superexpressão de receptor classe B tipo 1, exploram a remoção de colesterol pelo HDL dos tecidos periféricos para satisfazer o aumento do requerimento de colesterol. Outra forma de promover o crescimento tumoral é pela supra-regulação de receptores de fatores de crescimento. Dois receptores de fator de crescimento (EGFR e HER-2) estão associados à microdomínios e são dependentes, portanto, de colesterol. A interrupção dos microdomínios via depleção dos níveis de colesteróis circulantes interfere na ativação dos receptores e acarreta inibição do crescimento celular e desenvolvimento [6].
Metástase: o fenótipo metástico das células cancerosas é mediado pela sinalização de mecanismos que reduzem a adesão e promovem a migração celular. Integrinas e glicoproteínas de superfície como a CD44 são componentes essenciais da adesão celular. O CD44 é uma moléculas de adesão expressa em células cancerosas, associadas à microdomínios. A modulação do colesterol e interrupção dos microdomínios sugere que o colesterol pode ter impacto na progressão da metástase.
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Câncer
Inflamação
Colesterol
Como já citado, o colesterol participa diretamente de eventos da carcinogênese. Mas há também outro fator que faz uma ponte entre o colesterol e o câncer: a inflamação. Não é novidade no meio científico que o excesso de colesterol circulante leva ao acúmulo de cristais de colesterol e macrófagos ditos espumosos (que fagocitaram gordura) nas paredes arteriais, essa é a lesão primária que leva à aterosclerose. Substâncias endógenas em excesso, como o colesterol na aterosclerose, podem desencadear resposta imune inflamatória. Além disso, o colesterol se organiza em cristais que podem lisar as células e liberar conteúdos intracitoplasmáticos, o que pode intensificar ainda mais a resposta inflamatória [9]. 
	O colesterol oxidado participa ainda da promoção da resposta imune inflamatória, sendo este um possível fator de iniciação da carcinogênese. A oxidação do colesterol produz oxiesteróis que participam na regulação de ácidos biliares e síntese de hormônios esteroides. Concentrações elevadas de oxiesteróis estão associadas com câncer de cólon, pulmão, mama, pele e ductos biliares, enquanto a hipocolesterolemia diminui a probabilidade de oxidação e inflamação [6].
	Papel da inflamação crônica em doenças como artrite, infartos e Alzheimer. 
A suscetibilidade ao câncer aumenta quando tecidos estão cronicamente inflamados, e o uso de medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais reduz o risco de diversos cânceres (3). Além do mais, a maioria dos tumores sólidos contém células não malignas, como células imunes e dos vasos sanguíneos, que são importantes para a inflamação. 
Uma complexa rede de vias de pró-inflamadores está provavelmente envolvida na ainda desconhecida relação entre o crescimento de células canceroas e células inflamatórias. Isso porque a deleção de algumas moléculas chaves pode reduzir a probabilidade de câncer em ratos. 
NF-KappaB – Fator de transcrição que controla a sobrevivência das células, controlando a morte celular programada, a proliferação e o crescimento. O estado ativado do NF-kappaB é controlado pelo TNF-alfa produzido pelas células inflamatórias adjacentes (células estromais)(5). Fundamental na transformação da célula cancerosa em maligna.
Estudos mostraram produção aumentada de mediadores pró-inflamatórios no microambiente do tumor durante o desenvolvimento do câncer ( fígado e cólon por exemplo).
A deleção seletiva do NK-kappaB em hepatócitos ou a inibição do TNF-alfa produzido pelas células estromais, induz morte programada dos hepatócitos e assim, reduz a incidência de tumores hepáticos. O NF-kappaB ativado pelo TNF-alfa, auxilia, no fígado, a transformação do hepatócito em uma célula maligna. 
NF-kappaB não afeta o início da formação do câncer, mas tem duas ações na promoção do tumor: primeiro prevenindo a morte de células malignas em potencial, e depois estimulando a produção de citocinas pró-inflamatórias na massa tumoral (podem promover a sobrevivências de células jovens ou danificadas).
Em condições fisiológicas, o NF-kappaB atua nas inflamações agudas, aumentando a produção de citocinas pró-inflamatórias, regulando a proliferação celular e atuando no reparo tecidual.
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Caquexia
É multifatorial, definida por um balanço negativo de proteína e energia causado por redução da ingestão de alimentos e por desordens metabólicas. Os fatores que contribuem para a caquexia são o aumento do estado inflamatório e da proteólise muscular, deficiência de carboidratos e alterações do metabolismo de lipídeos e proteínas.
A palavra "caquexia" é de origem grega, em que
"kakos" significa "mau" e "hexis" significa "condição,
estado" , portanto "um estado debilitado da saúde"
Hipócrates já falava em 'caquexia' há mais de 2400
anos: "A carne é consumida e transforma-se em água... o
abdome se enche de água, os pés e as pernas incham; os
ombros, clavículas, peito e coxas definham... essa doença é fatal“
Em pacientes oncológicos ou em pacientes com SIDA (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida), pode ocorrer um processo de emagrecimento conhecido como síndrome da anorexia-caquexia (SAC)18, 26. A caquexia é uma síndrome complexa que combina perda de peso, lipólise, perda de massa muscular e de proteína visceral, anorexia, náusea crônica e fraqueza4.
Na SAC há igual mobilização de gordura e de tecido muscular, enquanto que na DPC ocorre uma preferência por mobilização de gordura, poupando o músculo esquelético26.
Algumas citocinas são encontradas em níveis elevados na caquexia do câncer (TNF-α, IL1, IL6, IFN-)18, 26. O aumento de TNF-α, IL1 e IL6 foram associados a uma diminuição da ingestão alimentar, balanço nitrogenado negativo e perda de peso26. Verificou-se também que a administração crônica dessas citocinas, isoladamente ou em combinação, pode reduzir a ingestão de alimentos e reproduzir as características da síndrome da anorexia-caquexia18.
Acredita-se que a caquexia do câncer seja principalmente devida a anormalidades metabólicas causadas predominantemente por citocinas liberadas pelo sistema imunológico, como uma resposta à presença de tumor, e também por produtos produzidos pelo tumor (hormônios lipolíticos)4, 18, 26. Na maioria dos pacientes, a anorexia é, mais provavelmente, o resultado do processo catabólico, em vez de a causa da caquexia.
A associação dessas citocinas a outros fatores, como alguns hormônios (cortisol, glucagon, adrenalina), propicia e intensifica a SAC18, 26.
A síndrome da caquexia cancerosa é multifatorial definida por um balanço negativo de proteína e energia causado por redução na ingestão de alimentos e por desordens metabólicas. Assim, os fatores que contribuem para o aparecimento da caquexia são aumento do estado inflamatório e da proteólise muscular, deficiência de carboidratos e alteraçõs no metabolismo de lipídeos e proteínas. Dessa forma, a caquexia é clinicamente relevante uma vez que aumenta a morbidade e a mortalidade dos pacientes (Ravel; Pichard, 2010).
 
Câncer: uma doença inflamatória
A presença de tumor provocauma resposta inflamatória sistêmica resultando em anorexia, alterações metabólicas e neuroendócrinas. Esta resposta inflamatória sistêmica é acionada por vários mediadores produzidos tanto pelas células tumorais quanto não tumorais do paciente (Argilés et al., 2006). Vários mediadores participam ativamente da resposta inflamatória como as quimiocinas, que realizam quimiotaxia de leucócitos desempenhando papel fundamental, recrutando células inflamatórias para o local da lesão; as enzimas plasmáticas (bradicinina e fibrinopeptídeos), que aumentam a permeabilidade vascular o que pode causar extravasamento de um líquido rico em proteína e causar edema; a plasminina, que degrada coágulos em produtos quimiotáticos e ativa proteínas do sistema complemento e seus derivados; os mediadores lipídicos (tromboxanos, prostaglandinas e leucotrienos); participam do processo de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular; as citocinas - interleucina-1 (IL-1), Interleucina-6 (IL-6) e Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-_), que induzem efeitos locais, tais como a expressão de moléculas de adesão e de quimiocinas, facilitando a migração de leucócitos, e efeitos sistêmicos, como a indução de proteínas de fase aguda que podem causar febre (Bilate et al.,2007).
 
A anorexia ocorre no CA por incapacidade do hipotálamo para responder apropriadamente a sinais periféricos indicativos de um déficit de energia. Entre as principais razões da perda de peso estão as interações hospedeiro tumorais que aumentam a expressão cerebral de substâncias pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-_) as quais estão associadas à resistência hipotalâmica a sinais periféricos que informam ao cérebro do estado de consumo e gasto
energético (Sánchez et al., 2008). O EN de pacientes com CA pode sofrer comprometimentos que levam a consequências negativas como perda de peso, anorexia, disfagia, náuseas, vômitos, xerostomia, saciedade precoce, constipação, disgeusia e dor (Wanderley et al., 2011).
 
Alterações bioquímicas
A presença de edema e ascite podem estar relacionadas à reduzida osmolaridade do sangue, o que é causado principalmente pela anemia severa e a hipoalbuminemia. O sistema imune é extremamente afetado pela desnutrição (Araújo et al., 2010).
Ainda, as perdas de tecido adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pró-inflamatórias, principalmente o TNF-_, por meio da mobilização de ácidos graxos (AG) pela inibição da atividade de lipoproteína lipase. Em tais condições, essa inibição leva ao aumento da lipólise no tecido adiposo e de ácidos graxos livres (AGL) no sangue (Waitzberg; Nardi; Horie, 2011). O TNF-_ também é conhecido por caquexina e seu aumento pode evidenciar os principais efeitos da caquexia, pois, além de inibir a diferenciação de préadipócitos, a citocina induz a desdiferenciação de adipócitos levando à diminuição da leptina (hormônio que age no hipotálamo promovendo redução do apetite), inicialmente aumentando sua secreção e no decorrer da síndrome reduzindo marcadamente seu efeito até a inibição total (Alves et al., 2009).
 
A gordura constitui 90% das reservas energéticas de um indivíduo adulto e é dramaticamente afetada pela síndrome da caquexia. A concentração plasmática de glicerol indicativa de lipólise no tecido adiposo periférico está aumentada na vigência do quadro, há redução na deposição lipídica, mediada pela redução na expressão/atividade da enzima lipase de lipoproteínas e pela redução na concentração de insulina. (Consenso Brasileiro de Caquexia e Anorexia, 2011). Portanto, o nível de gordura sofre considerável redução decorrente do aumento da lipólise e oxidação de lipídeos com baixa na quantidade de lipídeos circulantes, provavelmente pelo aumento da utilização de AG para o fornecimento de energia e crescimento tumoral (Pedroso; Araújo; Stevanato, 2005).
 
 
Síndrome da anorexia-caquexia em portadores de câncer
 
A diferença mais importante entre desnutrição e caquexia do câncer é a preferência por mobilização de gordura poupando o músculo esquelético na desnutrição, enquanto na caquexia há igual mobilização de gordura e tecido muscular54.
 
 
Metabolismo dos Lipídios
No indivíduo saudável, 90% das reservas energéticas correspondem à gordura. Na caquexia do câncer, a perda de gordura é responsável pela maior parte da perda de peso observada25,33,69,97. Essa perda de gordura corporal está relacionada ao aumento da lipólise, associada à diminuição da lipogênese, em conseqüência à queda da lipase lipoprotéica e liberação de fatores tumorais
lipolíticos e, ainda, aumento da lipase hormôniosensível33,40,59,61,69,75,87,97.
 
A diminuição da lipase lipoprotéica leva à hiperlipidemia33,35,43,59,61,88,98. A hipertrigliceridemia, a
hipercolesterolemia, o aumento dos ácidos graxos livres, assim como a depleção dos estoques de gordura e diminuição dos níveis de lipase lipoprotéica são fenômenos observados em paciente oncológicos desnutridos com tumores no TGI33,35,56,69,75,88,98.
 
Pacientes em processo de caquexia excretam na urina o fator mobilizador de lipídios (Lipid Mobilizing Factor - LMF), que age diretamente no tecido adiposo, hidrolisando os triglicerídios a ácidos graxos livres e glicerol, por meio do aumento intracelular do AMPc, de modo análogo aos hormônios lipolíticos, com conseqüente mobilização e utilização dos lipídios33,59,61,69,75,88,97.
 
30
Diferente de desnutrição.
Metabolismo lipídico
Anorexia.
A diferença mais importante entre desnutrição e caquexia do câncer é a preferência por mobilização de gordura poupando o músculo esquelético na desnutrição, enquanto na caquexia há igual mobilização de gordura e tecido muscular54.
A anorexia ocorre no CA por incapacidade do hipotálamo para responder apropriadamente a sinais periféricos indicativos de um déficit de energia. Entre as principais razões da perda de peso estão as interações hospedeiro tumorais que aumentam a expressão cerebral de substâncias pró-inflamatórias (IL-1, IL-6 e TNF-_) as quais estão associadas à resistência hipotalâmica a sinais periféricos que informam ao cérebro do estado de consumo e gasto energético (Sánchez et al., 2008). O EstadoNutricional de pacientes com CA pode sofrer comprometimentos que levam a consequências negativas como perda de peso, anorexia, disfagia, náuseas, vômitos, xerostomia, saciedade precoce, constipação, disgeusia e dor (Wanderley et al., 2011).
 
No indivíduo saudável, 90% das reservas energéticas correspondem à gordura. Na caquexia do câncer, a perda de gordura é responsável pela maior parte da perda de peso observada25,33,69,97. Essa perda de gordura corporal está relacionada ao aumento da lipólise, associada à diminuição da lipogênese, em conseqüência à queda da lipase lipoprotéica e liberação de fatores tumorais
lipolíticos e, ainda, aumento da lipase hormôniosensível33,40,59,61,69,75,87,97.
 
A diminuição da lipase lipoprotéica leva à hiperlipidemia33,35,43,59,61,88,98. A hipertrigliceridemia, a
hipercolesterolemia, o aumento dos ácidos graxos livres, assim como a depleção dos estoques de gordura e diminuição dos níveis de lipase lipoprotéica são fenômenos observados em paciente oncológicos desnutridos com tumores no TGI33,35,56,69,75,88,98.
 
Pacientes em processo de caquexia excretam na urina o fator mobilizador de lipídios (Lipid Mobilizing Factor - LMF), que age diretamente no tecido adiposo, hidrolisando os triglicerídios a ácidos graxos livres e glicerol, por meio do aumento intracelular do AMPc, de modo análogo aos hormônios lipolíticos, com conseqüente mobilização e utilização dos lipídios33,59,61,69,75,88,97.
A presença de edema e ascite podem estar relacionadas à reduzida osmolaridade do sangue, o que é causado principalmente pela anemia severa e a hipoalbuminemia. O sistema imune é extremamente afetado pela desnutrição (Araújo et al., 2010).
Ainda, as perdas de tecido adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pró-inflamatórias, principalmente o TNF-_, por meio da mobilização de ácidos graxos (AG) pela inibiçãoda atividade de lipoproteína lipase. Em tais condições, essa inibição leva ao aumento da lipólise no tecido adiposo e de ácidos graxos livres (AGL) no sangue (Waitzberg; Nardi; Horie, 2011). O TNF-_ também é conhecido por caquexina e seu aumento pode evidenciar os principais efeitos da caquexia, pois, além de inibir a diferenciação de préadipócitos, a citocina induz a desdiferenciação de adipócitos levando à diminuição da leptina (hormônio que age no hipotálamo promovendo redução do apetite), inicialmente aumentando sua secreção e no decorrer da síndrome reduzindo marcadamente seu efeito até a inibição total (Alves et al., 2009).
 
A gordura constitui 90% das reservas energéticas de um indivíduo adulto e é dramaticamente afetada pela síndrome da caquexia. A concentração plasmática de glicerol indicativa de lipólise no tecido adiposo periférico está aumentada na vigência do quadro, há redução na deposição lipídica, mediada pela redução na expressão/atividade da enzima lipase de lipoproteínas e pela redução na concentração de insulina. (Consenso Brasileiro de Caquexia e Anorexia, 2011). Portanto, o nível de gordura sofre considerável redução decorrente do aumento da lipólise e oxidação de lipídeos com baixa na quantidade de lipídeos circulantes, provavelmente pelo aumento da utilização de AG para o fornecimento de energia e crescimento tumoral (Pedroso; Araújo; Stevanato, 2005).
 
31
TNF-alfa
Caquexina.
Diminui ingestão e balanço nitrogenado negativo.
Produzida por fagócitos mononucleares ativados.
Depleção estoque de gorduras.
IL-1
Sintetiza principalmente por macrófagos e monócitos.
Induz saciedade.
Febre e altera síntese proteica.
Mesmas funções do TNF-alfa, mas menos potente.
Na caquexia do câncer, a perda de gordura é responsável pela maior parte da perda de peso observada. Essa perda de gordura corporal está relacionada ao aumento da lipólise, associada à diminuição da lipogênese, em consequência à queda da lipase lipoprotéica e liberação de fatores tumorais lipolíticos. Ainda, as perdas de tecido adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pró-inflamatórias, as principais são a IL-1 e o TNF-α. O TNF-α, conhecido como caquexina, é produzido por células do sistema retículo-endotelial de macrófagos e monócitos (fagócitos mononucleares ativados). Ele induz a caquexia pela diminuição da ingestão alimentar e balanço nitrogenado negativo. É também uma citocina associada à lipólise, por ser capaz de inibir a lipase protéica e a proteólise26. Isso acarreta hiperlipidemia e depleção dos estoques de gordura25. A IL-1 é uma citocina inflamatória sintetizada por macrófagos e monócitos, principalmente, mas também por células endoteliais, fibroblastos, eosinófilos, neutrófilos, mastócitos. A IL-1 tem a função de induzir a saciedade e ainda causar febre a alterar a síntese protéica. Tem as mesmas funções do TNF-α, mas menos potente26.
Fator de Necrose Tumoral ( TNFa)
Também conhecido por caquexina, é uma citocina produzida pelo estímulo de células do sistema retículoendotelial de macrófagos e monócitos40,67,69,88,100. Segundo Rubin (2003)75, é a primeira citocina associada com a caquexia em resposta à endotoxina. Administração de TNF induz caquexia, resultante da diminuição da ingestão alimentar e balanço nitrogenado negativo; administrações repetidas desenvolvem tolerância e tanto a ingestão alimentar quanto o peso corporal tendem a retornar ao normal52,53,88. Essa citocina está associada ao aumento da lipólise, por ser capaz de inibir a lipase lipoprotéica40,59,69,88, e a proteólise 32,40,53,59. Segundo Continente et al (2002)32, aumento do cortisol e glucagon, diminuição de insulina, resistência à insulina, anemia, febre e aumento do gasto energético, tanto em animais como em humanos, estão associados à TNFa.
 
Interleucina 1 (IL-1)
Citocina inflamatória que compreende uma família com dois agonistas e dois antagonistas. Macrófagos e monócitos, principalmente, mas também, células endoteliais, fibroblastos, epitélio intestinal e, ainda, eosinófilos, neutrófilos e mastócitos, os quais podem sintetizar IL-140,69,100. A infusão de IL-1 induz saciedade, o que diminui a ingestão de alimentos e de água. É, portanto, antagonista do NPY72. É capaz, ainda, de causar febre e alterar a síntese protéica no fígado50,69,100.
Segundo Carvalho et al (1992)40, a IL-1 parece produzir os mesmos efeitos do TNF, mas não age sobre o músculo, e seus efeitos em induzir a caquexia tornamse menos potentes que os do TNF.
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Perspectivas
HDL voltar a ser o “bom colesterol”.
Quimioterápicos e microdomínios.
Controle dos níveis de colesterol no paciente oncológico.
Combate à inflamação em pacientes de risco.
Controle da caquexia (citocinas).
Produção científica.
Compreende-se que o HDL, lipoproteína conhecida como o “bom colesterol”, não possui efeitos tão benéficos assim, quando se trata da sua relação com a progressão do câncer. O HDL é sequestrado pelas células cancerosas para suprir suas próprias necessidades (crescimento, proliferação e metástase), de forma que o resto do organismo do indivíduo fica com um elevado déficit de colesterol. Nesse ponto surge uma perspectiva de possível terapia: utilizar o HDL para dirigir quimioterápicos especificamente para células neoplásicas a fim de reduzir efeitos colaterais da quimioterapia. Para aumentar ainda a especificidade dessa molécula de HDL, podemos marcá-lo para que ele seja reconhecido por receptores de membrana específicos das células tumorais. Além da análise da própria ação do quimioterápico na célula neoplásica, deve-se pesquisar e aprofundar os conhecimentos na interferência que essa alteração nas lipoproteínas causaria nos microdomínios de colesteróis. E mais que isso, buscar métodos que alterem a composição dos microdomínios, a fim de inativar os efeitos dos fatores dependentes dos microdomínios promotores tanto do crescimento tumoral quanto da metástase. 
	Outro aspecto que deve ser levado em consideração são os níveis de colesterol no paciente oncológico, que devem estar bem controlados. Devem ser aplicadas na clínica condutas que visem tentar evitar a progressão do câncer tanto quando do quadro da caquexia. Sabendo que os níveis de colesterol dependem da ingestão e da sua produção endógena, deve-se primeiramente pensar na ingestão do colesterol com auxílio de nutricionista, estabelecendo uma dieta que controle estritamente a ingestão de todos os nutrientes de maneira balanceada, principalmente o colesterol e outros lipídeos. Posteriormente, deve-se pensar na produção endógena de colesterol, é aceito que as células neoplásicas intermedeiam a via de biossíntese de colesterol para manter a taxa de proliferação elevada, mas ainda faltam pesquisas que expliquem como os tecidos sofrem essa reprogramação da síntese, absorção e efluxo do colesterol7. Para minimizar ainda mais a quantidade de colesterol disponível para as células neoplásicas, estudam-se cada vez mais medicamentos que bloqueiam essa biossíntese do colesterol, o mais famoso é a estatina, um inibidor competitivo da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase, enzima que participa da reação limitante da via do mevalonato (via da biossíntese do colesterol)28. Além disso, a estatina tem efeitos secundários no bloqueio da síntese de moléculas de isoprenóide, que participam da ativação de Ras, Rac e RhoGTPases, proteínas que contribuem para a proliferação tumoral7.
	Pode-se ainda pensar em estratégias que combatam a inflamação relacionada ao tumor. Existem dois tipos de inflamação, a que antecede o tumor e a que o precede. Quanto à inflamação que o antecede, reconhecemos que ela está relacionada ao processo de carcinogênese, uma vez que, cronicamente, as citocinas inflamatórias podem tanto induzir mutações nucleares quanto através de receptores, como o NK-kappaB, desregular o crescimento ou o processo de apoptose3. Pensando nisso, pode-se sugerir que em pacientes avaliados com perfil de risco para câncer: fatorescomo metaplasias; exposição a fatores cancerígenos; inflamação crônica; hiperlipidemia; lesões cancerosas e idade avançada, por exemplo, deveriam fazer uso de anti-inflamatórios como medida profilática para evitar as consequências da inflamação, principalmente no que se refere à carcinogênese. Quanto à inflamação que precede o surgimento do tumor, deve-se adotar uma postura bem criteriosa para lidar com ela, pois ela faz parte da imunidade anti-tumoral do indivíduo, auxiliando na defesa do organismo contra as células neoplásicas. Aqui há outro entrave, essa mesma inflamação que participa da defesa do organismo pode ser a responsável pela caquexia quando a resposta se dá em graus elevados. Por isso, sugere-se que sejam testadas práticas que não causem a imunossupressão completa do indivíduo, mas sim que se utilizem terapias que modulem a resposta imune para controlar a intensidade da inflamação. Além do mais, se possível dosar as citocinas dos pacientes, principalmente o TNF-α e a IL-1, uma vez que estas estão diretamente relacionadas à progressão da caquexia. Isso permitira acompanhar de perto a evolução das alterações metabólicas causadas pelo câncer.
	Por fim, cabe lembrar que o câncer é uma doença complexa. Sob várias perspectivas, é influenciado por fatores alimentares, hormonais, imunológicos, bioquímicos e até psicológicos. Por isso, é necessária uma abordagem global da doença que conte com a presença de diferentes profissionais da saúde: médicos, enfermeiros, nutricionistas, psicólogos, farmacêuticos e terapeutas ocupacionais. E essa visão global não deve apenas ser exposta na prática clínica, mas também nas pesquisas laboratoriais. Um pesquisador não pode lidar com as neoplasias a partir de apenas uma perspectiva; por exemplo, não se pode dizer que o colesterol é inimigo ou aliado no combate ao câncer, sem antes compreender o papel dele tanto para a célula neoplásica quanto pra nutrição do indivíduo.
	Por isso, sugere-se uma reestruturação geral na produção científica que trabalhe com o tema, para que não se abstenham de tratar de todos os aspectos pertinentes da doença. Há reconhecimento da importância de estudos específicos como a pesquisa de receptores ou fatores pré-determinados, mas compreende-se também que há uma carência no meio científico de pesquisas que abordem essa visão mais global e até humanista do tema. Se até hoje o câncer é uma doença dita sem cura, é, talvez, porque muitas vezes negligenciamos todos os aspectos dessa doença.
33
Conclusão e Perspectivas Gerais
Aspecto global.
Carência de pesquisas.
Distanciamento entre pesquisa e prática clínica.
Obrigado
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