MONO FINAL

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1 
 
Sumário 
RESUMO ................................................................................................................................. 2 
LISTA DE SIGLAS .................................................................................................................. 3 
INTRODUÇÃO ........................................................................................................................ 4 
DESENVOLVIMENTO ........................................................................................................... 6 
Vitaminas e o Sistema Imunológico ...................................................................................... 6 
Vitamina A ........................................................................................................................ 7 
Vitamina D ...................................................................................................................... 10 
Perspectivas Gerais......................................................................................................... 13 
A relação existente entre o colesterol e o câncer .................................................................. 16 
Perspectivas Gerais......................................................................................................... 22 
Desnutrição protéico-calórica e o Sistema Imune ................................................................. 26 
Macronutrientes e a imunidade ....................................................................................... 27 
Infecção, DPC e o Sistema Imune .................................................................................... 30 
Síndrome da anorexia-caquexia VS. Desnutrição protéico-calórica ................................. 32 
Perspectivas Gerais......................................................................................................... 33 
CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS GERAIS ........................................................................ 36 
LISTA DE REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................... 39 
CORRESPONDÊNCIA COM OS AUTORES ........................................................................ 42 
 
2 
 
RESUMO 
A relação entre o estado nutricional e o sistema imunológico é um importante tema de estudo há 
décadas. A deficiência de micronutrientes, como vitaminas, resulta em resposta imune alterada, 
envolvendo a resposta inata e a adaptativa. A desnutrição protéico-energética também está 
associada a um comprometimento significativo da imunidade, alterando os a imunocompetência 
do organismo. Ademais, os nutrientes apresentam forte influência sobre o desenvolvimento do 
câncer. Sabe-se que existe uma intensa relação de interdependência entre a fisiopatologia do 
câncer e o colesterol. Portanto, esse trabalho busca revisar os efeitos da alimentação sobre o 
sistema imune, investigando o papel das vitaminas, a desnutrição protéico-calórica e a 
associação do colesterol com o câncer. Além disso, analisa a contribuição desses nutrientes no 
prognóstico das doenças e nas possíveis aplicações terapêuticas. 
 
ABSTRACT 
The relationship between nutritional status and the immune system has been an important topic 
of study for decades. A deficiency of micronutrients, such as vitamins, results in altered immune 
response, involving the innate and adaptive responses. Protein-energy malnutrition is also 
associated with a significant impairment of immunity by changing the immune competence. 
Moreover, the nutrients have a strong influence on the development of cancer. It is well known 
that there is a strong interdependence between the pathophysiology of cancer and cholesterol. 
Therefore, this paper aims to review the effects of nutrition on the immune system, investigating 
the role of vitamins, protein-calorie malnutrition and the association of cholesterol with cancer. 
It also examines the contribution of nutrients in disease outcomes and possible therapeutic 
applications. 
3 
 
LISTA DE SIGLAS 
1,25(OH)2VD3 – 1,25 dihidroxivitamina D3 
Akt – Proteína quinase B 
APC – Célula apresentadora de antígenos 
Células NK – Linfócitos citotóxicos naturais 
CPH – Complexo principal de histocompatibilidade 
CRABPs – Proteínas celulares ligantes do ácido retinóico 
DPC – Desnutrição protéico-calórica 
DVA – Deficiência de vitamina A 
FABP5 – Proteína ligante do ácido graxo 5 
HDL – Lipoproteína de alta densidade 
Ig – Imunoglobulina 
IL – Interleucina 
INF – Interferon 
LDL – Lipoproteína de baixa densidade 
PPARβ – Peroxisome proliferator-activated receptor β 
RAR – Receptor do ácido retinóico 
Receptor FAS – Antígeno apoptótico 1 
RXR – Receptor do retinóide X 
SAC – Síndrome da anorexia caquexia 
Ta – Linfócito T auxiliar 
TNF – Fator de necrose tumoral 
Treg – Linfócito T regulador 
VDR – Receptor da vitamina D 
4 
 
INTRODUÇÃO 
Os alimentos são o centro de todas as culturas, em tempos de alegria e de 
tristeza. A relação entre o estado nutricional e o sistema imunológico tem sido um tema 
de estudo há décadas
5, 22
. Hoje percebemos a importância crucial da ingestão de 
alimentos e do estado nutricional na regulação das defesas do hospedeiro e no risco de 
doença aguda e crônica
6
. 
A desnutrição protéico-energética está associada a um comprometimento 
significativo da imunidade mediada por células, a função dos fagócitos, sistema 
complemento, concentrações de anticorpos imunoglobulina A e produção de citocinas
6
. 
A desnutrição é a principal causa de imunodeficiência secundária no mundo
5, 12, 22, 31
, 
aumentando o risco de infecções e morte. 
A deficiência de nutrientes individuais – como o zinco, o selênio, o ferro, o 
cobre, as vitaminas e o ácido fólico – também resulta em resposta imune alterada, a qual 
é observada mesmo quando o estado de deficiência é relativamente leve
6
. As vitaminas 
exercem papéis no sistema imunológico que vão desde a resposta imune inata até a 
resposta imune adaptativa
16
. Por isso, a ingestão de quantidades adequadas de vitaminas 
é essencial para o bom funcionamento das funções imunes, enquanto a deficiência 
desses micronutrientes é deletéria para tais atividades, aumentando a suscetibilidade a 
infecções
32
. 
É crescente, também, o interesse pelo câncer 
7, 14, 25, 26, 28, 29, 30
. Entendido como 
uma doença multifatorial, são muito relevantes as influências dos hábitos alimentares na 
sua gênese e progressão
13
. Através de pesquisas e observações clínicas, ficam cada vez 
mais claras as relações de interdependência entre a fisiopatologia do câncer e o 
colesterol. 
5 
 
Esse trabalho busca revisar os efeitos da alimentação sobre o sistema imune, 
investigando a desnutrição protéico-calórica, o papel das vitaminas e a associação do 
colesterol com o câncer, bem como analisa a contribuição desses nutrientes no 
prognóstico e até mesmo na aplicação terapêutica. 
 
6 
 
DESENVOLVIMENTO 
Vitaminas e o Sistema Imunológico 
Bruna Lasserré Nunes Coêlho 
 Vitaminas são componentes orgânicos necessários em pequenas quantidades na 
dieta, uma vez que não podem ser sintetizados em quantidades suficientes pelo 
organismo
16
. 
 As vitaminas e seus metabólitos são essenciais para um grande número de 
processos fisiológicos, apresentando diversas funções, como hormonais, antioxidantes, 
de regulação do crescimento e da diferenciação tecidual, entre outras. Além disso, as 
vitaminas exercem papéis no sistema imunológico que vão desde a resposta imune inata 
até a resposta imune adaptativa
16
. Por isso, a ingestão de quantidades adequadas de 
vitaminas é fundamentalpara o eficiente funcionamento das funções imunes, enquanto a 
deficiência desses micronutrientes é deletéria para tais atividades, aumentando a 
suscetibilidade a infecções
32
. 
 Enquanto algumas vitaminas, como a vitamina C, a vitamina E e membros do 
complexo B, podem agir de maneiras relativamente inespecíficas no sistema imune 
(como antioxidantes, por exemplo), outras vitaminas, como a vitamina A e a vitamina 
D, são capazes de influenciar a resposta imune de maneiras altamente específicas
16
. 
 Ingestão adequada de vitaminas antioxidantes, como B6, folato, B12, C e E, bem 
como de alguns oligoelementos com semelhante função, como selênio, zinco, cobre e 
ferro, dão suporte a resposta imune Ta1, com produção de citocinas pró-inflamatórias, o 
que mantém uma resposta imune efetiva e evita o deslocamento para uma resposta 
imune anti-inflamatória Ta2 e o aumento do risco de infecções extracelulares
32
. 
7 
 
 As vitaminas A e D são notavelmente distintas de outras vitaminas pelo fato de 
seus respectivos metabólitos bioativos, ácidoretinóico e 1,25-diidroxivitamina-D3, 
terem propriedades hormonais
16
. 
 
Vitamina A 
 A vitamina A pode ser obtida na dieta sob as formas de all-trans-retinol, ésteres 
de retinil ou β-caroteno. O retinol é transportado no sangue por meio da formação de 
um complexo com retinol-bindingprotein (RBP) e transthyretin (TTR). No fígado, o 
retinol é esterificado a ésteres de retinil, os quais são armazenados nas células 
estreladas. Já nos tecidos, o retinol e o β-caroteno são oxidados a all-trans-retinal por 
álcool desidrogenases (ADHs) ou desidrogenases/ redutases de cadeia curta (SDRs), 
que são enzimas expressas constitutivamente. O retinal é então oxidado a ácido all-
trans-retinóico por meio de uma reação irreversível catalisada por enzimas 
retinaldehidrogenases (RALDHs), cuja expressão é estreitamente controlada
16
. 
 Em mamíferos adultos, as RALDHs podem ser encontradas em algumas células 
associadas ao intestino, incluindo células epiteliais intestinais (IECs) e células 
dendríticas intestinais, como as das placas de Peyer, e em linfonodos mesentéricos
16
. 
 O ácido retinóico exerce seus múltiplos efeitos ligando-se a receptores nucleares 
da família dos receptores de ácido retinóico (RAR). Estes heterodimerizam com 
receptores nucleares da família dos receptores retinóides X (RXR), formando os 
heterodímeros RAR-RXR. Esses heterodímeros interagem com elementos de resposta 
do ácido retinóico (RAREs) nas regiões promotoras dos genes responsivos ao ácido 
retinóico. Proteínas RAR são constitutivamente expressas e são reguladas positivamente 
pelo ácido retinóico
16
. 
8 
 
 Como veremos posteriormente, o receptor nuclear da vitamina D (VDR) também 
forma heterodímeros com a proteína RXR (bem como com outros receptores nucleares). 
Portanto, é possível que alguns ligantes, como o ácido retinóico e o 1,25(OH)2VD3, 
tenham efeitos antagonistas
16
. 
 Além disso, o ácido retinóico também pode se ligar e sinalizar através do 
receptor nuclear PPARβ (também conhecido como PPARδ). A sinalização ocorrerá 
através de RAR ou de PPARβ a depender da proporção de proteínas celulares ligantes 
do ácido retinóico (CRABPs) em relação à proteína ligante de ácido graxo 5 (FABP5). 
Uma razão alta de CRABP:FABP5 promove sinalização por RAR através da 
canalização do ácido retinóico para o RAR mediada por CRABP, o que resulta em 
inibição do crescimento e apoptose em algumas linhagens celulares. Já uma baixa razão 
CRABP:FABP5 favorece a interação do ácido retinóico com PPARβ mediada por 
FABP5, o que resulta em sobrevivência nas mesmas linhagens celulares
16, 24
. 
 Quanto às suas funções imunomodulatórias, o ácido retinóico
16, 32
: (1) estimula a 
citotoxicidade e a proliferação de células T (provavelmente mediada, ao menos em 
parte, pelo aumento da secreção de IL-2 e da sinalização em células T); (2) inibe a 
proliferação de células B, embora também já tenha sido encontrado que ele (3) estimula 
sua ativação sob algumas condições; (4) inibe a apoptose de células B; (5) aumenta a 
migração de células dendríticas infiltradoras de tumor para linfonodos de drenagem, o 
que pode estimular respostas de células T específicas tumorais; (6) aumenta a maturação 
e a capacidade de apresentação de antígenos de células dendríticas sob condições de 
estímulos inflamatórios, como na presença de TNF; (7) induz a expressão do gene IL-4, 
promovendo a diferenciação em células Ta2; (8) bloqueia a expressão do regulador de 
células Ta1, T-bet, o que resulta na supressão da produção de IL-12, TNF-α e INF-γ 
9 
 
pelos linfócitos Ta1; (9) estimula os fatores de transcrição promotores de Ta2, como o 
GATA3 (trans-acting T-cell-specific transcription fator GATA-3), o MAF (fator 
ativador de macrófagos) e o STAT6 (sinal transdutor e ativador de transcrição 6); (10) 
estimula a diferenciação em células Treg; (11) estimula a expressão de receptores para 
homing na mucosa intestinal nas células Treg; (12) induz a expressão da α4β7-integrina e 
de CCR9 (necessária à migração de linfócitos efetores e de memória para o intestino 
delgado); (13) induz a diferenciação em células Ta17, quando em baixas concentrações 
– o que demonstra que o ácido retinóico tem um papel duplo na manutenção da 
tolerância imunológica, dependendo da sua concentração, favorecendo a indução de 
células Treg e, simultaneamente, bloqueando ou estimulando a diferenciação em células 
Ta17; (14) induz a secreção de IgA, desde que na presença de IL-5 ou IL-6 e células 
dendríticas. 
 Em relação à deficiência de vitamina A (DVA), alguns dados epidemiológicos 
são alarmantes. Atualmente, 23% das mortes por diarreia em crianças brasileiras são 
reconhecidamente associadas à DVA
19
. Ademais, a DVA constitui um problema grave 
em mais de 60 países, e o Brasil foi classificado pela Organização Mundial da Saúde 
(OMS) e pela Organização Pan-Americana da Saúde (OPAS) como área de carência 
sub-clínica grave
19
. 
 A ingestão inadequada de alimentos que são fonte de vitamina A é o principal 
fator etiológico para a DVA, mas há também fatores coadjuvantes, como a reduzida 
ingestão de lipídeos (responsável pelo aumento da biodisponibilidade da vitamina A e 
provitamina A), alta prevalência de infecções, e tabus alimentares que aumentam a 
demanda ou interferem na ingestão e metabolização da vitamina A pelo organismo
19
. 
10 
 
 Há uma relação evidente entre um estado nutricional ruim de vitamina A e as 
doenças infecciosas: um parece aumentar o risco do outro
15
. Estudos mostram que a 
deficiência de vitamina A, mais do que qualquer outra, se associa desde uma etapa 
relativamente inicial com a aparição de infecções, especialmente as que afetam os 
tecidos epiteliais
15
. A DVA altera a integridade da mucosa epitelial, principalmente 
devido à perda de células caliciformes, produtoras de muco. Tal quadro prejudica o 
adequado funcionamento da imunidade inata e leva a um aumento da suscetibilidade a 
vários patógenos no olho e nos tratos respiratório e gastrointestinal
32
. 
 Além disso, a DVA foi associada com a diminuição das atividades fagocitária e 
oxidativa de macrófagos durante a inflamação, com aredução do número e da atividade 
de células NK, bem como com a estimulação excessiva da resposta inflamatória 
relacionada ao aumento da produção de IL-12 e TNF-α 32. 
 Também já foi demonstrado que a imunidade humoral é prejudicada pela VDA, 
o que é consistente com a dominância da resposta Ta1 e supressão da resposta Ta2 (a 
qual estimula a produção de IgG1, IgE e IgA) existentes nesse quadro nutricional
32
. 
 Portanto, o estado nutricionalde vitamina A é de extrema importância em 
diversas infecções. Com relação à SIDA, por exemplo, a mortalidade dos pacientes é 
maior quando têm níveis de retinol sérico baixos
15
. Em crianças com sarampo, doença 
considerada parte do histórico de saúde de crianças normais, a DVA pode tornar a 
doença mortal
19
. 
 
Vitamina D 
 A vitamina D3, forma da vitamina D fisiologicamente mais importante, pode ser 
sintetizada na pele a partir do 7-dehidrocolesterol, processo este dependente da luz 
11 
 
solar, especificamente da radiação ultravioleta B, e também pode ser adquirida na dieta 
ou em suplementos de vitamina
16
. 
 A vitamina D3 é, então, convertida no fígado a 25-hidroxivitamina D3 
(25(OH)VD3), que é a principal forma circulante de D3. A 25(OH)VD3 é metabolizada 
nos rins a 1,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2VD3), o metabólito fisiologicamente 
mais ativo da VD3
16
. 
 Além de ser processada no fígado e nos rins, a VD3 também pode ser 
metabolizada nas células imunitárias; nesse caso, o metabólito 1,25(OH)2VD3 fica 
concentrado nos microambientes linfoides ricos em VD3, aumentando sua ação 
específica e limitando efeitos sistêmicos indesejáveis, como a elevada reabsorção óssea 
e a hipercalcemia
16
. 
 Macrófagos e algumas células dendríticas são capazes de converter VD3 em 
1,25(OH)2VD3; entretanto, células T ativadas (e provavelmente também as células B), 
só são capazes de realizar a conversão da 25(OH)VD3 em 1,25(OH)2VD3 
16
. 
 Por fim, a enzima 24-hidroxilase, mais abundante nos rins e no intestino, 
cataboliza a 1,25(OH)2VD3 para a sua forma inativa, ácido calcitroico, que é então 
secretado na bile
16
. 
 A 1,25(OH)2VD3 produzida nos tecidos linfoides pode agir de forma autócrina 
ou parácrina. Ela se liga ao receptor nuclear de vitamina D (VDR), e o complexo forma 
heterodímeros com receptores da família RXR, que se ligam, então, a elementos de 
resposta a VD3 (VDREs) nas regiões promotoras dos genes responsivos a VD3
16
. 
 Quanto às suas funções imunomodulatórias, é marcante o efeito inibitório 
exercido pela 1,25(OH)2VD3 sobre as células da imunidade adaptativa. Ela inibe a 
proliferação de linfócitos T, a expressão da IL-2 e do INF-γ em linfócitos T e a 
12 
 
citotoxicidade mediada por linfócitos T CD8+. Tais efeitos inibitórios são mais 
pronunciados em células T de memória, o que é compatível com uma maior expressão 
de VDR em linfócitos T efetores e de memória se comparada à de células T virgens
16
. 
 De modo geral, a 1,25(OH)2VD3 age na diferenciação dos linfócitos T efetores 
inibindo a indução de citocinas de Ta1, particularmente INF-γ, enquanto promove 
respostas de Ta2; tal efeito é mediado tanto indiretamente, pela diminuição na produção 
de INF-γ, quanto diretamente pelo estimulo à produção de IL-4. Além disso, ela 
também atua sobre as células dendríticas, suprimindo a síntese de IL-12, envolvida em 
respostas por Ta1. A 1,25(OH)2VD3 também inibe respostas mediadas por Ta17 
(provavelmente devido, ao menos em parte, à sua capacidade de inibir a produção de 
IL-6 e IL-23), enquanto induz a diferenciação e/ou expansão de células Treg FOXP3
+
 
16
. 
 A 1,25(OH)2VD3 também inibe a proliferação de linfócitos B, a diferenciação de 
plasmócitos e a secreção de IgG. Tais ações, supõe-se, podem ser indiretamente 
mediadas pelos efeitos que ela tem sobre o funcionamento das células apresentadoras de 
antígenos (APCs) e/ou sobre as células T auxiliares
16
. 
 A 1,25(OH)2VD3 é capaz de exercer tanto efeitos inibitórios quanto 
estimulatórios sobre as células da imunidade inata. Ela inibe a diferenciação, maturação 
e capacidade imunoestimulatória de células dendríticas através da diminuição da 
expressão de moléculas do CPH de classe II e de CD40, CD80 e CD86. Quanto aos 
efeitos estimulatórios, ela aumenta a produção de IL-10 (provavelmente aumentando a 
produção de células Treg do tipo 1), estimula a proliferação de monócitos humanos in 
vitro e aumenta a produção de IL-1 e do peptídeo bactericida catelicidina por monócitos 
e macrófagos
16
. 
13 
 
 A partir disso, é compreensível a associação entre a deficiência de vitamina D e 
o aumento de infecções. Vários estudos já foram feitos comprovando a associação entre 
baixos níveis de vitamina D e taxas de influenza, de bacterioses vaginais e de HIV
2
. A 
deficiência de vitamina D também aumenta o risco de desenvolver e de apresentar casos 
mais severos de tuberculose. Além disso, sabe-se há mais de 100 anos que a exposição à 
luz solar ajuda no tratamento da tuberculose
11
. Os efeitos benéficos da vitamina D na 
imunidade contra tais infecções deve-se, em parte, aos seus efeitos estimulatórios sobre 
a imunidade inata
2
. 
 Há, também, crescentes evidências epidemiológicas associando a deficiência de 
vitamina D às doenças autoimunes, incluindo-se a esclerose múltipla, a artrite 
reumatoide, o diabetes mellitus, doenças inflamatórias intestinais e o lúpus eritematoso 
sistêmico
2
. 
 A deficiência da vitamina D também já foi associada ao aumento dos riscos de 
desenvolver câncer, como o linfoma de Hodgkin, câncer de cólon, de pâncreas, de 
próstata, de ovário, de mama, entre outros, bem como aumenta o risco de morrer em 
decorrência da doença. Sugere-se que tal ligação seja devido à capacidade da 
1,25(OH)2VD3 de induzir apoptose e prevenir angiogênese em células que se tornam 
malignas, reduzindo o potencial de sobrevivência de células malignas
10
. 
 
Perspectivas Gerais 
 Apesar da enorme quantidade de estudos já realizados e atualmente em 
andamento com foco nas propriedades imunomodulatórias das vitaminas, muito ainda 
pode ser pesquisado para a adoção de práticas preventivas e de tratamento. É evidente a 
importância de quantidades adequadas dessas substâncias para um funcionamento 
14 
 
equilibrado do sistema imune, especialmente das vitaminas A e D, para as quais já 
existem mais estudos aprofundados apontando para a complexidade de suas ações sobre 
as células das imunidades inata e adaptativa. 
 Com relação à via bioquímica de ativação transcricional e às funções exercidas 
pelo RA, por exemplo, chama a atenção a sua atividade dual sobre as células no que diz 
respeito à sobrevivência e à proliferação celular. Tal aspecto, decorrente da ativação de 
dois receptores nucleares de ações distintas (RAR e PPARβ), como descrito 
anteriormente, se deve à ligação preferencial do RA a uma de duas proteínas 
mediadoras (CRABP-II e FABP5)
16, 24
. Sabe-se que sua ação na sobrevivência e 
proliferação de determinada célula é, portanto, determinada pela sua proporção 
CRABP-II/FABP5: se ela for alta, a transcrição tenderá para fatores de indução da 
apoptose e da inibição do crescimento; se ela for baixa, para fatores ligados à 
sobrevivência e proliferação
16, 24
. 
 Logo, uma promissora linha de pesquisa poderia ser na aplicação desse aspecto 
funcional do RA para a indução do padrão pró-apoptótico em células onde 
originalmente predominava um padrão anti-apoptótico. 
 Para demonstrar a supracitada ação dual do RA, diversos estudos
24
 alteraram a 
proporção CRABP-II/FABP5 a fim de determinar se ela é mesmo responsável por 
induzir mecanismos apoptóticos ou anti-apoptóticos. Eles o fizeram por meio da 
indução ou inibição da transcrição de cada uma das proteínas, seguida da exposição aos 
seus ligantes, incluindo o RA (importante ressaltar aqui que elas interagem com 
diversos ligantes, não somente o RA). 
 Portanto, se for possível reproduzir em células tumorais humanas essa alteração 
de transcrição das proteínas CRABP-II e FABP5, levando ou à mudança na proporção 
15 
 
CRABP-II/FABP5se ela for baixa, ou à superexpressão da CRABP-II quando ela já for 
alta, poderia ser viável induzir a regressão tumoral, mesmo sem aumentar os níveis de 
RA no organismo pela suplementação de vitamina A, a qual pode levar ao seu excesso, 
sendo prejudicial às demais funções orgânicas da substância. 
 Ainda, desenvolver mais pesquisas com o intuito de conhecer quais são os genes 
transcritos por RAR e por PPARβ, a fim de determinar as implicações dessa mudança 
na proporção CRABP-II/FABP5 para as demais funções celulares em níveis celular, 
tecidual e sistêmico, e avaliar os riscos envolvidos nessa possível terapia. 
 Pesquisas com foco nas funções desempenhadas pelos demais ligantes das 
proteínas CRABP-II e FABP5 também poderiam indicar a possibilidade de, através de 
algum deles, atuar exclusivamente nos mecanismo apoptóticos/anti-apoptóticos, ao 
invés de, por exemplo, fazer suplementação de vitamina A, a qual acarretaria em 
alterações em outros papéis da substância. 
 Além disso, a vitamina D também está envolvida em uma série de doenças para 
as quais as possibilidades terapêuticas ainda são limitadas, como as doenças 
autoimunes, os processos alérgicos e o câncer, como citado anteriormente. 
 Com relação a essas doenças, sabe-se que muitos dos pacientes apresentam 
deficiência de vitamina D, mas não todos eles; nesses, a terapia com suplementação de 
VD3 não traz benefícios significativos. Conhecer o mecanismo envolvido nos pacientes 
que apresentam níveis normais de vitamina D poderia, possivelmente, revelar se o 
processo patológico se deve a alterações em alguma etapa das vias bioquímicas de 
transformação da VD3 em 1,25(OH)2VD3 e da ação desse metabólito sobre as funções 
celulares. 
16 
 
A relação existente entre o colesterol e o câncer 
Matheus Papa Vieira 
 O câncer é hoje um dos assuntos que mais permeiam a literatura científica 
mundial. Não se trata de uma doença, mas muitas desordens que compartilham uma 
profunda desregulação do crescimento
29
. Por esse motivo, trata-se de um evento 
multifatorial: dividem-se as etiologias do câncer em causas exógenas (ambientais) e 
endógenas (genéticas). Segundo o Instituto Nacional do Câncer
13
, são variáveis 
geradoras de processos cancerígenos: hábitos alimentares, tabagismo, contextos 
ambientais estressantes, fatores comportamentais, fatores genéticos, étnicos e 
ocupacionais. 
 Quando se foca nos hábitos alimentares, é perceptível a alteração no perfil 
alimentar da população brasileira: se por um lado observamos o declínio da desnutrição, 
por outro a obesidade se apresenta como um grande problema de saúde pública em 
ascensão que afeta indistintamente adultos e crianças
8
. Diretamente proporcional ao 
aumento da obesidade que se observa no Brasil e no mundo, está o consumo crescente 
do colesterol
8
. 
 
 Fisiologicamente, o colesterol é uma molécula fundamental que constitui 30% 
dos lipídeos constituintes da membrana plasmática sendo absolutamente necessário para 
sua síntese, estabilidade, arquitetura, fluidez e permeabilidade. Contribui ainda para 
propriedades fisiológicas das membranas celulares, regulando a fluidez, promovendo 
curvatura negativa da membrana e interdigitando cadeias Acil de fosfolipídeos para 
criar microdomínios na membrana
28
. Esses microdomínios, ou lipidraft, são áreas da 
membrana celular, formadas por gliocoesfingolipídeos, colesterol e proteínas, 
funcionando como plataforma onde algumas proteínas se fixam, permitindo atuarem em 
17 
 
conjunto e serem transportadas dentro da dupla camada lipídica
27, 30
. Importantes 
funções celulares são atribuídas aos microdomínios, como moduladores da sinalização 
celular, mediadores da adesão celular e também por funcionarem como antígenos
28
. 
 Os níveis de colesterol no organismo são como uma faca-de-dois-gumes: tanto 
taxas elevadas quanto baixas de colesterol estão associadas a aumento da mortalidade. 
Taxas elevadas estão relacionadas a doenças cardiovasculares. A mortalidade 
relacionada aos baixos níveis de colesterol ainda é um mistério, mas pode estar 
relacionada à hepatite ou ao câncer (não é o baixo nível de colesterol que causa câncer, 
mas o câncer que leva a esses baixos níveis de colesterol)
28
. 
 Sabendo as funções do colesterol já citadas, pode-se pensar, portanto, qual seria 
a relação dessa molécula com o processo de carcinogênese. A carcinogênese é um 
processo complexo e geralmente demorado, o qual envolve reprogramação genética, 
mecanismos de sinalização, componentes estruturais e do metabolismo energético da 
célula
7
. Há muitas evidências que comprovam essa relação existente entre o colesterol e 
a carcinogênese; por exemplo, verifica-se que os níveis séricos de colesterol em 
pacientes oncológicos (principalmente HDL) encontram se baixos, enquanto as 
membranas das células tumorais são ricas em colesterol
7
. A célula neoplásica utiliza o 
colesterol para promover entre outras coisas o aumento da sua proliferação, o 
crescimento tumoral, a redução da apoptose, a neogênese e a metástase
7
. 
 É evidente a relação do colesterol com a proliferação celular, uma vez que ele 
serve de matéria prima para a formação de membranas celulares e, portanto, é 
imprescindível para a formação de células novas. As apolipoproteínas são proteínas que 
se ligam a lipídeos e medeiam o transporte de colesterol para os tecidos periféricos. 
Ajudam a manter a homeostase por remover o excesso de colesterol dos tecidos 
18 
 
periféricos para o fígado, a partir de onde o colesterol pode seguir para as vias de 
eliminação (excretado na bile) ou absorção (ciclo êntero-hepático)
17
. Quando 
analisamos o perfil lipídico dos pacientes oncológicos, os dois principais 
transportadores de colesterol (HDL e LDL) tendem a estar reduzidos, sendo os níveis de 
HDL geralmente mais afetados pelo desenvolvimento do tumor maligno. Os baixos 
níveis de HDL em pacientes oncológicos são apontados como um fator de péssimo 
prognóstico
14
. As células neoplásicas, durante o processo de carcinogênese, através da 
superexpressão de receptor classe B tipo 1, exploram a remoção de colesterol pelo HDL 
dos tecidos periféricos para satisfazer o aumento do requerimento de colesterol. Outra 
forma de promover o crescimento tumoral é pela supra-regulação de receptores de 
fatores de crescimento. Dois receptores de fator de crescimento (EGFR e HER-2) estão 
associados à microdomínios e são dependentes, portanto, de colesterol. A interrupção 
dos microdomínios via depleção dos níveis de colesterol circulantes interfere na 
ativação dos receptores e acarreta inibição do crescimento celular e desenvolvimento
7
. 
 Eventos carcinogênicos combinam a rápida proliferação celular com a inibição 
de vias apoptóticas. E essa inibição também é diretamente relacionada ao colesterol, 
uma vez que tanto as vias intrínseca e extrínseca da apoptose estão associadas com os 
microdomínios, os quais regulam e sinalizam eventos apoptóticos pela modulação do 
colesterol. Tanto o receptor FAS quanto os receptores 1 e 2 do ligante indutor de 
apoptose relacionado a TNF (receptores de morte) são dependentes da translocação em 
microdomínios para obter sinalização efetiva. A depleção de colesterol da membrana, 
desregula esses receptores de morte. Além do mais, há a Akt, uma proteína cinase que 
medeia a sobrevivência celular e crescimento e a sua ativação ocorre por mecanismos 
dependentes de colesterol. Assim, o acúmulo de colesterol causa aumento de colesterol 
19 
 
nos microdomínios e consequentemente leva a redução da apoptose e aumenta o 
crescimento do tumor via sinalização Akt
7
. 
 Como já citado, o colesterol participa diretamentede eventos da carcinogênese. 
Mas há também outro fator que faz uma ponte entre o colesterol e o câncer: a 
inflamação. Não é novidade no meio científico que o excesso de colesterol circulante 
leva ao acúmulo de cristais de colesterol e macrófagos ditos espumosos (que 
fagocitaram gordura) nas paredes arteriais, essa é a lesão primária que leva à 
aterosclerose. Substâncias endógenas em excesso, como o colesterol na aterosclerose, 
podem desencadear resposta imune inflamatória. Além disso, o colesterol se organiza 
em cristais que podem lisar as células e liberar conteúdos intracitoplasmáticos, o que 
pode intensificar ainda mais a resposta inflamatória
9
. 
 O colesterol oxidado participa ainda da promoção da resposta imune 
inflamatória, sendo este um possível fator de iniciação da carcinogênese. A oxidação do 
colesterol produz oxiesteróis que participam na regulação de ácidos biliares e síntese de 
hormônios esteroides. Concentrações elevadas de oxiesteróis estão associadas com 
câncer de cólon, pulmão, mama, pele e ductos biliares, enquanto a hipocolesterolemia 
diminui a probabilidade de oxidação e inflamação
7
. 
 A presença do tumor em um indivíduo produz uma resposta inflamatória 
sistêmica grave que acarreta alterações metabólicas e neuroendócrinas, as quais 
culminam com um quadro clínico conhecido como a caquexia do câncer. A caquexia é 
um quadro marcado pelo balanço negativo de proteína e energia causado pela redução 
na ingestão de alimentos e por desordens metabólicas. Assim, os fatores que contribuem 
para o aparecimento da caquexia são aumento do estado inflamatório e da proteólise 
muscular, deficiência de carboidratos e alterações no metabolismo de lipídeos e 
20 
 
proteínas. É clinicamente relevante uma vez que aumenta consideravelmente a 
mortalidade dos pacientes
25
. 
 Na caquexia do câncer, a perda de gordura é responsável pela maior parte da 
perda de peso observada. Essa perda de gordura corporal está relacionada ao aumento 
da lipólise, associada à diminuição da lipogênese, em consequência à queda da lipase 
lipoprotéica e liberação de fatores tumorais lipolíticos. Ainda, as perdas de tecido 
adiposo na caquexia podem ser mediadas por citocinas pró-inflamatórias, as principais 
são a IL-1 e o TNF-α. O TNF-α, conhecido como caquexina, é produzido por células do 
sistema retículo-endotelial de macrófagos e monócitos (fagócitos mononucleares 
ativados). Ele induz a caquexia pela diminuição da ingestão alimentar e balanço 
nitrogenado negativo. É também uma citocina associada à lipólise, por ser capaz de 
inibir a lipase protéica e a proteólise
26
. Isso acarreta hiperlipidemia e depleção dos 
estoques de gordura
25
. A IL-1 é uma citocina inflamatória sintetizada por macrófagos e 
monócitos, principalmente, mas também por células endoteliais, fibroblastos, 
eosinófilos, neutrófilos, mastócitos. A IL-1 tem a função de induzir a saciedade e ainda 
causar febre a alterar a síntese protéica. Tem as mesmas funções do TNF-α, mas menos 
potente
26
. 
 Para ilustrar melhor todos os fatores apresentados na prática e mostrar os 
desafios que a ciência enfrenta ao estudar e buscar uma cura para o câncer, é utilizado 
como modelo o câncer de próstata, um câncer complexo muito dependente de fatores 
hormonais e do colesterol. 
 Os tumores prostáticos, quando se desenvolvem, são ditos andrógenos-
dependentes, pois possuem um receptor nuclear, chamado receptor de andrógenos, o 
qual promove a proliferação e a sobrevivências das células cancerosas mesmo em níveis 
21 
 
baixíssimos de andrógenos. Utiliza-se então a Terapia de Privação de Andrógenos, a 
qual busca uma involução do tumor, entretanto, quase que invariavelmente, as células 
do câncer evoluem para a resistência à castração e tornam-se andrógeno-independentes. 
A partir desse ponto, o tumor tende a se tornar maligno
28
. É a partir desse instante que o 
colesterol tem um papel importante no câncer: os tumores andrógenos-independentes 
adquirem a habilidade de produzir andrógenos (testosterona e di-hidrotestosterona) a 
partir do colesterol, por isso aumentam muito a demanda por essa molécula. O HDL, 
que não induz a progressão celular em células cancerosas andrógenos-dependentes, 
passa a ter esse efeito indutor da proliferação e migração em células andrógeno-
independentes por mecanismos que envolvem as proteína cinases ERK1/2 e Akt. Além 
disso, as células do câncer de próstata andrógeno-independentes expressam em 
abundância o transportador de HDL ABCA1 (ATP-binding cassette subfamily G 
member1), o qual captura o HDL circulante e disponibiliza-o para as células cancerosas, 
aumentando, assim, a sua proliferação e migração. Por esse motivo, a 
hipercolesterolemia acelera o crescimento do câncer de próstata
14
. 
 O câncer de próstata, com todo o cenário que o tumor promove no indivíduo, 
ilustra bem os desafios que a ciência tem de enfrentar na busca da melhor terapia contra 
o câncer. Por um lado, temos um paciente que possivelmente sofre com a caquexia, logo 
possui uma depleção de nutrientes e principalmente de tecido adiposo, o que aponta na 
direção do aumento da taxa de mortalidade; por outro lado, temos um tumor formado 
por células que sequestram o HDL e utilizam o colesterol carreado para aumentar a 
proliferação celular, promover a neogênese, promover o crescimento, inibir a apoptose e 
promover a metástase. São situações opostas: um indivíduo que tem uma baixa nos 
níveis de colesterol e isso se apresenta como um fator de risco, e uma neoplasia com 
22 
 
elevados níveis de colesterol que se torna cada vez mais maligna por essa taxa elevada. 
Uma terapia que reduza os níveis de colesterol de maneira generalizada, visando afetar 
o tumor, acaba levando o paciente mais rapidamente ao óbito. Outra terapia que 
aumente os níveis de colesterol, visando proteger o paciente do quadro de caquexia, 
acaba suprindo ainda mais as necessidades nutricionais do tumor, acelerando o processo 
de crescimento e metástase, tornando-o mais rapidamente maligno. Por isso, as 
pesquisas devem buscar terapias seletivas capazes de ou agir sobre os tumores ou sobre 
o paciente, isolando-o do tumor. Essa segunda hipótese parece bem improvável, uma 
vez que o tumor é formado por células que, apesar das modificações (como mutações 
em proteínas de superfície e mutações nucleares), continuam sendo células próprias do 
indivíduo, o que dificulta muito o seu isolamento do resto do indivíduo. Isso expressa 
um conflito de difícil resolução. Mas a cada dia que passa, pode-se dizer que estamos 
mais próximos dessa solução. 
 
Perspectivas Gerais 
 Compreende-se que o HDL, lipoproteína conhecida como o “bom colesterol”, 
não possui efeitos tão benéficos assim, quando se trata da sua relação com a progressão 
do câncer. O HDL é sequestrado pelas células cancerosas para suprir suas próprias 
necessidades (crescimento, proliferação e metástase), de forma que o resto do 
organismo do indivíduo fica com um elevado déficit de colesterol. Nesse ponto surge 
uma perspectiva de possível terapia: utilizar o HDL para dirigir quimioterápicos 
especificamente para células neoplásicas a fim de reduzir efeitos colaterais da 
quimioterapia. Para aumentar ainda a especificidade dessa molécula de HDL, podemos 
marcá-lo para que ele seja reconhecido por receptores de membrana específicos das 
23 
 
células tumorais. Além da análise da própria ação do quimioterápico na célula 
neoplásica, deve-se pesquisar e aprofundar os conhecimentos na interferência que essa 
alteração nas lipoproteínas causaria nos microdomínios de colesteróis. E mais que isso, 
buscar métodos que alterem a composição dos microdomínios, a fimde inativar os 
efeitos dos fatores dependentes dos microdomínios promotores tanto do crescimento 
tumoral quanto da metástase. 
 Outro aspecto que deve ser levado em consideração são os níveis de colesterol 
no paciente oncológico, que devem estar bem controlados. Devem ser aplicadas na 
clínica condutas que visem tentar evitar a progressão do câncer tanto quando do quadro 
da caquexia. Sabendo que os níveis de colesterol dependem da ingestão e da sua 
produção endógena, deve-se primeiramente pensar na ingestão do colesterol com 
auxílio de nutricionista, estabelecendo uma dieta que controle estritamente a ingestão de 
todos os nutrientes de maneira balanceada, principalmente o colesterol e outros lipídeos. 
Posteriormente, deve-se pensar na produção endógena de colesterol, é aceito que as 
células neoplásicas intermedeiam a via de biossíntese de colesterol para manter a taxa 
de proliferação elevada, mas ainda faltam pesquisas que expliquem como os tecidos 
sofrem essa reprogramação da síntese, absorção e efluxo do colesterol
7
. Para minimizar 
ainda mais a quantidade de colesterol disponível para as células neoplásicas, estudam-se 
cada vez mais medicamentos que bloqueiam essa biossíntese do colesterol, o mais 
famoso é a estatina, um inibidor competitivo da 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima-A 
(HMG-CoA) redutase, enzima que participa da reação limitante da via do mevalonato 
(via da biossíntese do colesterol)
28
. Além disso, a estatina tem efeitos secundários no 
bloqueio da síntese de moléculas de isoprenóide, que participam da ativação de Ras, 
Rac e RhoGTPases, proteínas que contribuem para a proliferação tumoral
7
. 
24 
 
 Pode-se ainda pensar em estratégias que combatam a inflamação relacionada ao 
tumor. Existem dois tipos de inflamação, a que antecede o tumor e a que o precede. 
Quanto à inflamação que o antecede, reconhecemos que ela está relacionada ao 
processo de carcinogênese, uma vez que, cronicamente, as citocinas inflamatórias 
podem tanto induzir mutações nucleares quanto através de receptores, como o NK-
kappaB, desregular o crescimento ou o processo de apoptose
3
. Pensando nisso, pode-se 
sugerir que em pacientes avaliados com perfil de risco para câncer: fatores como 
metaplasias; exposição a fatores cancerígenos; inflamação crônica; hiperlipidemia; 
lesões cancerosas e idade avançada, por exemplo, deveriam fazer uso de anti-
inflamatórios como medida profilática para evitar as consequências da inflamação, 
principalmente no que se refere à carcinogênese. Quanto à inflamação que precede o 
surgimento do tumor, deve-se adotar uma postura bem criteriosa para lidar com ela, pois 
ela faz parte da imunidade anti-tumoral do indivíduo, auxiliando na defesa do 
organismo contra as células neoplásicas. Aqui há outro entrave, essa mesma inflamação 
que participa da defesa do organismo pode ser a responsável pela caquexia quando a 
resposta se dá em graus elevados. Por isso, sugere-se que sejam testadas práticas que 
não causem a imunossupressão completa do indivíduo, mas sim que se utilizem terapias 
que modulem a resposta imune para controlar a intensidade da inflamação. Além do 
mais, se possível dosar as citocinas dos pacientes, principalmente o TNF-α e a IL-1, 
uma vez que estas estão diretamente relacionadas à progressão da caquexia. Isso 
permitira acompanhar de perto a evolução das alterações metabólicas causadas pelo 
câncer. 
 Por fim, cabe lembrar que o câncer é uma doença complexa. Sob várias 
perspectivas, é influenciado por fatores alimentares, hormonais, imunológicos, 
25 
 
bioquímicos e até psicológicos. Por isso, é necessária uma abordagem global da doença 
que conte com a presença de diferentes profissionais da saúde: médicos, enfermeiros, 
nutricionistas, psicólogos, farmacêuticos e terapeutas ocupacionais. E essa visão global 
não deve apenas ser exposta na prática clínica, mas também nas pesquisas laboratoriais. 
Um pesquisador não pode lidar com as neoplasias a partir de apenas uma perspectiva; 
por exemplo, não se pode dizer que o colesterol é inimigo ou aliado no combate ao 
câncer, sem antes compreender o papel dele tanto para a célula neoplásica quanto pra 
nutrição do indivíduo. 
 Por isso, sugere-se uma reestruturação geral na produção científica que trabalhe 
com o tema, para que não se abstenham de tratar de todos os aspectos pertinentes da 
doença. Há reconhecimento da importância de estudos específicos como a pesquisa de 
receptores ou fatores pré-determinados, mas compreende-se também que há uma 
carência no meio científico de pesquisas que abordem essa visão mais global e até 
humanista do tema. Se até hoje o câncer é uma doença dita sem cura, é, talvez, porque 
muitas vezes negligenciamos todos os aspectos dessa doença. 
 
26 
 
Desnutrição protéico-calórica e o Sistema Imune 
Carolina Benévolo Bezerra 
A desnutrição aguda grave afeta cerca de 20 milhões de crianças pré-escolares 
em todo o mundo
31
. Diversos estudos têm demonstrado que a desnutrição aumenta o 
risco de infecções e morte
5, 12, 22
. Segundo a Organização Mundial de Saúde (2013), a 
desnutrição é um fator importante em aproximadamente um terço das quase 8milhões de 
mortes de crianças menores de cinco anos de idade. 
A deficiência de macronutrientes como proteínas, carboidratos e gorduras 
provoca a desnutrição protéico-calórica (DPC)
5, 12, 22
. Esse tipo de desnutrição está 
associado a um prejuízo da resposta imune do hospedeiro, alterando a imunidade 
mediada por células e a produção de imunoglobulinas
5, 12, 22
. Calder (2013) aponta que 
múltiplas deficiências nutricionais, envolvendo macro e micronutrientes, podem ter um 
impacto mais significativo sobre a função imunológica do paciente do que a deficiência 
de um único nutriente. 
Os efeitos da desnutrição energético-protéica na função imunológica podem ser 
resultantes de alterações associadas ao metabolismo de metais ou de vitaminas, que por 
sua vez afetam diretamente o sistema imunológico
23
. A incidência anormal de várias 
infecções e a existência de linfopenia e atrofia de órgãos linfóides em crianças 
desnutridas têm sido repetidamente demonstrada
23
. 
Ademais, o estabelecimento e a severidade da desnutrição dependerão da causa, 
da intensidade e da duração da deficiência nutricional. A DPC pode ser provocada por 
uma dieta inadequada, por deficiência na absorção e/ou aumento da demanda 
gastrointestinal, ou, ainda, por uma excreção excessiva de nutrientes
12, 22
. 
27 
 
Por afetar negativamente o sistema imunológico, a DPC está associada ao 
aumento da suscetibilidade a infecções respiratórias e gastrointestinais bacterianas
22
. 
Esse dado pode ajudar a explicar o fato de que as causas mais frequentes de morte em 
crianças desnutridas menores de cinco anos de idade são a diarréia aguda e a infecção 
respiratória
22
. 
O baixo peso ao nascer (BPN), definido como um peso menor que 2.500 g, 
resulta em redução da resposta imune e, naqueles que são pequenos para a idade 
gestacional, o prejuízo na imunocompetência pode persistir por muitos anos
6
. A 
prevalência de baixo peso varia entre 7%, países industrializados, e 40%, países pobres 
da África
6
. O BPN é associado a uma elevada morbidade e mortalidade neonatal. 
A relação entre o estado nutricional e o sistema imunológico tem sido um tema 
de estudo há décadas. A desnutrição é a principal causa de imunodeficiência secundária 
no mundo, afetando principalmente crianças, adolescentes e idosos
5, 12, 22, 31
. 
 
Macronutrientes e a imunidade 
As células do sistema imunitário necessitam de glicose, aminoácidos e ácidos 
graxos como combustíveis para a geração de energia1, 5
. A cascata de produção 
energética envolve transportadores de elétrons e uma gama de coenzimas, que 
geralmente derivam de vitaminas
5
. 
A ativação da resposta imune, inata e adaptativa, induz a produção de proteínas 
(imunoglobulinas, citocinas, receptores, moléculas de adesão, proteínas de fase aguda) e 
de mediadores derivados de lipídios (prostaglandinas e leucotrienos)
1
. Além disso, 
também induz a proliferação celular, necessitando de nucleotídeos, aminoácidos, ácidos 
graxos, colesterol e fosfatos
5, 22
. Portanto, para responder de forma eficiente a um 
28 
 
desafio imune, é necessária maquinaria enzimática adequada e disponibilidade de 
substrato
1, 5, 22
. 
Praticamente todas as formas de imunidade são afetadas pela DPC. Entretanto, 
as mais severamente afetadas são as defesas não específicas e a imunidade mediada por 
células
5, 12
. Um dos reflexos da desnutrição sobre os componentes celulares individuais 
é a reduzida capacidade de resposta celular a um desafio antigênico controlado
5
. 
A DPC compromete significativamente as barreiras epiteliais da mucosa no trato 
gastrointestinal, respiratório e urogenital
5, 12, 22
. No estômago, por exemplo, ocorre a 
redução na secreção de ácido gástrico, conduzindo a um aumento da susceptibilidade à 
infecção intestinal
12
. 
Quando há deficiência de vitamina A associada à desnutrição, ocorre a perda de 
células epiteliais produtoras de muco no trato gastrointestinal
22
. O resultado da 
diminuição do cobertor de muco protetor é a susceptibilidade à infecção por patógenos 
que normalmente seriam presos e arrastados pelo fluxo de limpeza de muco para fora do 
corpo. 
A desnutrição de proteínas pode diminuir o conteúdo de IgA por reduzir a 
proliferação e / ou a maturação de células B produtoras de IgA, além de suprimir a 
expressão da proteína transportadora de IgA
22
. Assim, a DPC parece prejudicar a defesa 
imune mucosa dependente de IgA, afetando a produção e a secreção da 
imunoglobulina
22
. 
A desnutrição protéico-calórica causa atrofia de órgãos linfóides primários e 
secundários, podendo levar a um declínio no número de linfócitos circulantes
5
. O timo, 
por exemplo, na DPC, sofre uma atrofia grave, causada principalmente pela morte 
massiva de timócios, afetando particularmente o estágio imaturo de células CD4
+
 e de 
29 
 
células CD8
+
. Esse órgão primário, por sofrer tamanha mudança na DPC, pode ser 
considerado como um medidor do nível de desnutrição do indivíduo
23
. 
Os números de células B em circulação e os níveis de Ig séricas parecem não ser 
afetados pela desnutrição e podem até mesmo estar aumentados
5
. Já a capacidade 
proliferativa dos linfócitos T fica diminuída, assim como a síntese de citocinas 
necessárias para a resposta imune mediada por células
5, 21, 22
. 
Rodríguez et al. (2005) avaliou a produção de IL-2, IFN-, IL-4 e IL-10 por 
células T CD4 
+
 e por células T CD8 
+
 do sangue periférico de crianças desnutridas. 
Essas células apresentaram produção reduzida de IL-2 e IFN- em comparação com 
crianças bem nutridas. Além disso, foi encontrado um aumento no percentual de células 
CD4 
+
 e CD8 
+
 expressando IL10
 20
. A IL-10 diminui a função citotóxica de células 
CD8
+
 e apresenta propriedades antiinflamatórias e imunossupressoras
1, 22
, podendo ser 
um importante fator imunossupressor relacionado à resposta imunitária deficiente 
observada em crianças desnutridas. Ainda, foi demonstrado que crianças desnutridas 
apresentaram uma menor proporção de células de memória (CD45RO
+
) do que crianças 
bem nutridas. 
A atividade de células assassinas naturais (NK) é reduzida
5, 12
, assim como a 
ação dos macrófagos
12, 22
. Os efeitos da DPC sobre a função de macrófagos são: 
comprometimento da fagocitose; produção reduzida de ânion superóxido; e a 
diminuição na produção de citocinas
22
. Além disso, a desnutrição pode desencadear 
uma depleção na população de células dendríticas
12
. 
A produção das proteínas de fase aguda (PFA) fica afetada, tanto pela redução 
da disponibilidade de precursores para a síntese de PFA quanto pela redução da síntese 
de citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1 e IL-6
 22
. Além disso, foi relatado 
30 
 
prejuízo da exsudação de leucócitos para locais inflamatórios devido à redução da 
produção de quimiocinas inflamatória
22
. 
O Sistema do Complemento também é alterado durante a desnutrição. Os níveis 
séricos de C3 tendem a ser diminuídos em crianças gravemente desnutridas em 
comparação com crianças saudáveis
22
. Como os eventos iniciais da fagocitose e da 
morte microbiana são, em grande parte, dependentes do complemento
1
, a deficiência 
nos níveis séricos de C3 resulta em redução da capacidade microbicida dos linfócitos no 
início da infecção
22
. 
A leptina, hormônio produzido pelo tecido adiposo, foi identificada como um 
proeminente regulador da atividade do sistema imunitário, ligando a função do sistema 
imune ao estado nutricional
21, 22, 23
. Sua produção é proporcional à massa gorda, e seus 
níveis normalmente aumentam de forma aguda durante a infecção e inflamação. 
A leptina aumenta a liberação de IL-2 e IFN- enquanto inibe a secreção de IL-4 
e IL-10
 21
. Os níveis de leptina são reduzidos em crianças infectadas que estão 
gravemente desnutridas
22
, portanto, as concentrações de leptina podem estar envolvidas 
na disfunção do sistema imunológico e no aumento da susceptibilidade a infecções
21, 23
. 
Foi demonstrado que a reposição de leptina previne a atrofia linfóide, reconstitui a 
celularidade linfóide e restabelece populações de linfócitos na circulação na desnutrição 
protéico-calórica
22
. 
 
Infecção, DPC e o Sistema Imune 
Há indícios de que para algumas infecções - como, por exemplo, pneumonia, 
diarréia bacteriana e viral, sarampo, tuberculose - o curso clínico e o resultado final da 
doença são afetados negativamente pela deficiência nutricional
6
. Para outras, o efeito é 
31 
 
moderado (gripe, vírus da imunodeficiência humana) ou mínimo (encefalite viral, 
tétano)
6
. 
O complexo da desnutrição-infecção pode ser visto sob dois aspectos, a 
desnutrição comprometendo a defesa do hospedeiro, ou a infecção desencadeando a 
desnutrição através da patogênese da doença
5, 12, 22
. A desnutrição pode levar a uma 
imunodeficiência, facilitando a invasão e a propagação do patógeno; além de aumentar 
a probabilidade de ocorrência de uma infecção secundária, modificando, assim, o 
prognóstico da doença
12, 22
. 
Já a infecção pode causar uma perda de reservas corporais críticas de proteína, 
energia, minerais e vitaminas, levando a uma DPC
12
. Os mecanismos pelos quais isso 
pode ocorrer incluem
5, 22
: (1) infecção gastrointestinal que leva à diarreia, vômitos e 
anorexia, (2) infecções crônicas que causam caquexia e anemia; e (3) parasitas 
intestinais que causam anemia e privação de nutrientes. Algumas doenças infecciosas, 
podem até causar a atrofia do timo, afetando os estágios imaturos das células 
CD4
+
CD8
+
 
23
. 
Ademais, a resposta imunitária a uma infecção por si só, pode prejudicar o 
estado nutricional do indivíduo
5
. Durante uma resposta imune, há o aumento do gasto 
energético. A resposta metabólica à infecção inclui hipermetabolismo, balanço negativo 
de nitrogênio, e aumento da gliconeogênese e da oxidação de gordura
22
. 
Portanto, há uma interação íntima entre nutrição, infecção e imunidade. 
Justamente quando há um aumento da exigência de nutrientes também há uma redução 
na ingestão e na absorção, além deuma perda de nutrientes
5
. 
 
32 
 
Síndrome da anorexia-caquexia VS. Desnutrição protéico-calórica 
Em pacientes oncológicos ou em pacientes com SIDA (Síndrome da 
Imunodeficiência Adquirida), pode ocorrer um processo de emagrecimento conhecido 
como síndrome da anorexia-caquexia (SAC)
18, 26
. A caquexia é uma síndrome complexa 
que combina perda de peso, lipólise, perda de massa muscular e de proteína visceral, 
anorexia, náusea crônica e fraqueza
4
. 
Na SAC há igual mobilização de gordura e de tecido muscular, enquanto que na 
DPC ocorre uma preferência por mobilização de gordura, poupando o músculo 
esquelético
26
. 
Algumas citocinas são encontradas em níveis elevados na caquexia do câncer 
(TNF-α, IL1, IL6, IFN-)18, 26. O aumento de TNF-α, IL1 e IL6 foram associados a uma 
diminuição da ingestão alimentar, balanço nitrogenado negativo e perda de peso
26
. 
Verificou-se também que a administração crônica dessas citocinas, isoladamente ou em 
combinação, pode reduzir a ingestão de alimentos e reproduzir as características da 
síndrome da anorexia-caquexia
18
. 
Acredita-se que a caquexia do câncer seja principalmente devida a 
anormalidades metabólicas causadas predominantemente por citocinas liberadas pelo 
sistema imunológico, como uma resposta à presença de tumor, e também por produtos 
produzidos pelo tumor (hormônios lipolíticos)
4, 18, 26
. Na maioria dos pacientes, a 
anorexia é, mais provavelmente, o resultado do processo catabólico, em vez de a causa 
da caquexia. 
A associação dessas citocinas a outros fatores, como alguns hormônios (cortisol, 
glucagon, adrenalina), propicia e intensifica a SAC
18, 26
. 
 
33 
 
Perspectivas Gerais 
Atualmente, os mecanismos por trás das alterações imunológicas relacionadas à 
desnutrição protéico-calórica ainda não foram completamente entendidos. A explicação 
de que ocorre a falta de blocos construtores dos processos enzimáticos durante a 
desnutrição não esclarece todos os dados encontrados. Alguns elementos da resposta 
imune ficam reduzidos, enquanto outros apresentam seus níveis aumentados. 
Ademais, a maioria dos estudos sobre os efeitos da desnutrição no sistema 
imunitário foi publicada entre 1970 e 1990. A definição, os critérios diagnósticos e os 
parâmetros para caracterizar a DPC variaram nesses estudos e muitos deles foram 
realizados em pacientes hospitalizados, com doenças infecciosas, tornando difícil a 
separação entre os efeitos causados pela desnutrição e pela infecção. Algumas 
pesquisas, com o objetivo de evitar esse viés, compararam crianças desnutridas 
infectadas com crianças bem nutridas saudáveis e bem nutridas infectadas, mas ainda 
assim fica a dúvida sobre os efeitos exclusivos da desnutrição. Portanto, a maioria 
dessas pesquisas não descreve um efeito de casualidade entre desnutrição e imunidade, 
e sim uma associação entre os fatores analisados. 
Entretanto, há uma forte ligação entre desnutrição e infecção que não pode ser 
ignorada. A DPC está relacionada ao aumento da suscetibilidade a infecções 
respiratórias e gastrointestinais, além de agir em sinergia com algumas doenças, 
agravando o quadro do paciente. Em crianças, muitos dos óbitos atribuídos à septicemia 
apresentam como causa básica a desnutrição. Alguns dos sintomas mais letais 
associados às infecções são advindos da DPC, e não do patógeno em si. 
A anorexia, o aumento do gasto energético e a redistribuição de nutrientes são 
eventos resultantes da resposta do hospedeiro à infecção e ao câncer. Portanto, melhorar 
34 
 
a nutrição do paciente pode restaurar algum aspecto da defesa do hospedeiro, e isso, de 
alguma forma, pode melhorar a função do sistema imune contra potenciais agentes 
patogênicos. Essa pode ser uma das estratégias empregadas na prevenção de doenças 
infecciosas em desnutridos e na prevenção da caquexia em pacientes oncológicos ou em 
portadores do HIV (vírus da imunodeficiência humana). 
Na abordagem moderna para pacientes oncológicos, a intervenção nutricional é 
realizada o mais rapidamente possível, a fim de prevenir ou retardar o aparecimento da 
síndrome da anorexia-caquexia
26
. O cálculo das necessidades nutricionais é estritamente 
dependente da identificação do estado nutricional, do estado metabólico, da doença de 
base e do tratamento farmacológico
18
. 
Em crianças com desnutrição aguda grave a quantidade mínima diária de 
vitamina A deve ser restituída, ao longo do período de tratamento
31
. Aconselha-se 
também a suplementação com zinco e a utilização de alimentação terapêutica pronta 
para usar (ready-to-use therapeutic food), que consiste em alimento de alta energia, 
fortificado, pronto para comer
31
. Esse tipo de alimento terapêutico não é à base de água, 
o que significa que é menos propenso ao crescimento de bactérias no mesmo. Alimentos 
terapêuticos podem, portanto, ser utilizados com segurança em casa, ou no hospital, sem 
refrigeração e, até mesmo, em áreas onde as condições de higiene não são ideais
31
. 
Estudos futuros sobre a DPC e o sistema imune deveriam investigar parâmetros 
imunológicos mais novos, como, por exemplo, a expressão de receptores de superfície 
(como o receptor Toll-like) e a via da lecitina de ativação do complemento. Além disso, 
a imunidade inata e a adquirida deveriam ser avaliadas simultaneamente, levando em 
conta sua dinâmica e interdependência. A separação desses dois eventos interfere na 
35 
 
visão geral da resposta imune, que é integrada, prejudicando o entendimento do real 
impacto da DPC na imunidade. 
Ademais, pesquisas em pacientes com anorexia nervosa, e não infectados, 
podem dar muitas informações úteis sobre o impacto da depleção de macronutrientes no 
sistema imune. Esses pacientes seriam o modelo ideal para a investigação dos efeitos da 
desnutrição protéico-calórica sobre o sistema imunológico, pois não apresentariam a 
interferência de infecções associadas. 
 
 
36 
 
CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS GERAIS 
Os nutrientes são fundamentais para o funcionamento do organismo humano. No 
sistema imune, eles agem de maneiras inespecífica e específica, alterando a resposta 
imunológica do indivíduo de acordo com a sua disponibilidade. Essa disponibilidade 
pode ser influenciada por fatores socioeconômicos, culturais e fisiopatológicos. 
 Quando ocorre baixa disponibilidade de nutrientes, as vias metabólicas são 
alteradas, resultando em um desequilíbrio das respostas imunológicas, o que leva à 
imunossupressão ou à autoimunidade. 
 Ademais, a deficiência de nutrientes acarreta numa maior suscetibilidade a 
infecções oportunistas. Elas, por sua vez, também depletam os níveis nutricionais do 
indivíduo, agravando o quadro inicial. Os mecanismos de depleção envolvem diarreia, 
vômito, anorexia, caquexia, anemia, privação e má absorção de nutrientes. 
 A quantidade de nutrientes disponível no organismo humano também está 
relacionada com o desenvolvimento do câncer, uma das doenças mais estudadas na 
atualidade. A deficiência de vitamina D, por exemplo, tem sido associada ao 
desenvolvimento do câncer e à taxa de mortalidade dos pacientes oncológicos. O 
colesterol, por sua vez, é mobilizado pelas células tumorais para permitir a sua 
proliferação, o que aumenta sua malignidade. 
 Com relação às pesquisas e análises feitas na revisão, houve uma dificuldade de 
encontrar informações consistentes, de forma que muitos artigos divergiam bastante em 
algumas delas. Analisando e comparando melhor as informações, vê-se que muitas 
vezes as pesquisas não levam em consideração o aspecto global dos assuntos 
trabalhados. Principalmente quando se trata de observações clínicas, o pesquisadorfrequentemente faz inferências que não estão sempre corretas, pois cada paciente possui 
37 
 
um organismo que pode responder de maneira diversa frente a diferentes estímulos e 
tratamentos. 
 Compreende-se também que há carência de pesquisas mais recentes, 
principalmente na abordagem das desnutrições, talvez por um desincentivo financeiro e 
até social das pesquisas dos países desenvolvidos, os quais não possuem em seu 
contexto a desnutrição como um problema de saúde pública, ou não dão a adequada 
importância ao tema. 
 Entretanto, sabe-se que há ainda que a desnutrição e a subnutrição são uma 
realidade ainda de milhões de pessoas. Por isso, é fundamental o aprofundamento e o 
entendimento dessa realidade com uma abordagem mais moderna e humanizada, 
buscando estratégias que minimizem os seus efeitos não apenas no sistema 
imunológico, como também nos demais aspectos físicos, psicológicos e até sociais. 
 Ainda, na busca de intervenções terapêuticas que visem à melhora do 
prognóstico ou até a cura, observa-se que há um distanciamento grande entre a pesquisa 
e a prática clínica, o qual se reflete na dificuldade de fazer a transposição do que foi 
feito em laboratório e aplicar na clínica. Além das dificuldades biológicas impostas pela 
natureza dos pacientes, podemos apontar com um fator agravante o fato de muitas vezes 
não serem feitas análises globais que integrem conteúdos. Por exemplo, as vitaminas ou 
o colesterol são apenas dois aspectos da doença multifatorial que compõe o câncer, não 
podendo ser tratados como fatores únicos ou independentes dos demais que compõem o 
quadro geral do paciente oncológico. 
 Por fim, a análise geral desse trabalho permite afirmar que os níveis de 
nutrientes no organismo podem ser utilizados como indicadores tanto da causa quanto 
do prognóstico de doenças infecciosas, agudas e crônicas. E, portanto, estudar como 
38 
 
eles afetam o sistema imune é de extrema importância para conhecer como sua alteração 
está envolvida nos processos patológicos das doenças. Apenas a partir do conhecimento 
integrado seria possível, então, formular estratégias de prevenção e tratamentos que 
alterarem o prognóstico dos pacientes. 
39 
 
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CORRESPONDÊNCIA COM OS AUTORES 
 
Carolina Benévolo Bezerra 
 
 
 
 
Matheus Papa Vieira 
 
 
43 
 
 
 
Bruna Lasserré Nunes Coelho