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O sistema imunitário é parceiro ou inimigo do seu coração?
Monografia apresentada à Disciplina de Imunologia médica - 2° semestre de 2013
H
Nynyh
Autores:
Artur Burle Gonçalves – 12/0007771
Matheus Sampaio Tavares – 12/0019086
Renata Delarue Toniolo Lima – 12/0021412
Brasília, Dezembro de 2013
Índice
Resumo ........................................................................................................................3
Abstract ........................................................................................................................4
Lista de abreviações e siglas .........................................................................................5
Introdução ......................................................................................................................8
O sistema imune e a Doença de Chagas .......................................................................11
O sistema imune e a aterosclerose ................................................................................21
O sistema imune e a Insuficiência cardíaca ................................................................. 31
Conclusão ......................................................................................................................41
Referências bibliográficas .............................................................................................46
Anexos ............................................................................................................................49 
	Resumo
	O presente trabalho busca analisar a influencia do sistema imune sobre o sistema cardiovascular, objetivando elucidar se o sistema imune é parceiro ou inimigo do coração. Para tal focou-se na atuação do mesmo sistema em algumas patologias cardíacas importantes. 
	Na doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi, o coração é afetado tanto nas fases aguda quanto na crônica, essa última podendo levar a uma cardiopatia chagásica crônica. Analisou-se a doença de Chagas sob a perspectiva da imunidade inata, adquirida e sua regulação por citocinas. Além disso, explicou-se os prejuízos advindos tanto da persistência do parasita quanto da autoimunidade.
	O sistema imune apresenta uma influência marcante sobre a aterosclerose, podendo ter o papel de induzir ou inibir o seu desenvolvimento. No seguinte estudo, abordaremos a relação do sistema imune, tanto inato como adaptativo, e a aterogênese, ressaltando a influência de citocinas durante todo o processo.
	A insuficiência cardíaca constitui uma síndrome crônica correlacionada a diversas outras patologias cardíacas, tendo alto custo de manejo. Sendo que ainda existem muitos pontos a esclarecer sobre como se dá a atuação do sistema imune como agente na progressão e como possível causador. Mas é certo que fatores como autoimunidade, inflamação e consequentemente o sistema imune estão diretamente ligados à insuficiência cardíaca. Analisou-se então a atuação de diversos componentes do sistema imune (interleucinas, células dendríticas, monócitos, linfócitos) nessa patologia.
	Alem do supracitado, serão abordadas também novas possibilidades terapêuticas e perspectivas diante da aterosclerose, da Doença de Chagas e insuficiência cardíaca. 
	Abstract
	The following paper aims to analyze the influence of the immune system on the cardiovascular system, while searching to elucidate if the immune system is friend or foe of the heart. With that in mind, we focused on the role of the immune system in some important cardiac pathologies.
	 In Chagas disease, the heart is affect not only in the acute phase but in also the chronic one, this last one possibly resulting in chronic chagasic cardiopatia. Chagas disease was analyzed through the perspective of the innate and adaptive immunity and through de regulation of cytokines. The damages acquired from the persistence of the parasite and from the autoimmunity were also thoroughly analyzed. 
	The immune system has also an important role on atherosclerosis. It could either inhibit or induce lesion progression, depending on the type of immune response. In the following study we will address the relation between the adaptive and innate immune system and aterogenesis, while pointing out the influence of cytokines throughout the whole process. 
	Finally, heart failure constitutes a chronic syndrome that correlates many cardiac pathologies, which is hard to handle. There are many key factors that are yet to be elucidated regarding the role of the immune system as possible cause of aggression starting or participating in the progression of the syndrome. However, it is known that this system, along with autoimmunity and inflammation, is directly involved in heart failure. Following that, the influences of many components of the immune system (such as dendritic cells, interleukins, monocytes, lymphocytes) were carefully analyzed.
 	Possible therapeutic options and perspectives regarding Chagas disease, atherosclerosis and heart failure will also be addressed in the present study.
	Lista de abreviações e siglas
AL - Anticorpos líticos
ALH - Antígeno leucocitario humano
Bcl-2 B-cell lymphoma 2 - Linfoma de células B 2
C3c - Complement component 3c (em português: componente 3c do complemento)
CCC - Cardiopatia chagásica crônica
CCL-2 - Chemokine (C-C motif) ligand 2 (em português: ligante 2 de quimiciona (motivo C-C)
CCR5 - C-C chemokine receptor type 5 (em português: receptor tipo 5 de quimiciona C-C)
CD14 - Cluster of differentiation 14 (em português: diferenciação de cluster 14)
c-FLIP - Cellular FLICE- like inhibitory protein (em português: protein inibitória semelhante ao FLICE celular)
CMD - Cardiomiopatia dilatada 
CMH - Complexo maior de histocompatibilidade
CTL - Cytotoxic T Lymphocyte (em português: células T citotóxicas)
CSF-M - Colony stimulating factor monocytes (em português: fator estimulador de colônia de monócitos)
DC - Dendritic cells (em português: células dendríticas)
eNOS - Endothelial nitric oxide synthase (em português: sintase endotelial de óxido nítrico)
FNT - Fator de necrose tumoral
GIPLs - Glycoinositolphospholipids (em português: fosfolipídeos de glicoinositol)
gp130 - Glycoprotein 130 (em português: glicoproteína 130)
GPI - Glycosylphosphatidylinositol (em português: glicosilfosfatidilinositol)
HSP- Heat shock protein (em português: proteína de choque térmico)
IC - Insuficiência cardíaca
ICC - Insuficiência cardíaca congestiva 
IFN - Interferon 
Ig - Imunoglobulin
IL - Interleucina 
IP-10 - Interferon gamma-induced protein 10 (em português: protein 10 induzida por interferon gamma)
LDL- Low-density lipoprotein (em português: lipoproteina de baixa densidade)
LFA-1 - Lymphocyte function-associated antigen 1 (em português: antígeno 1 associado a função do linfócito)
LPS - Lipopolissacarídeo
IRAK-4 - Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 (em português: receptor para interleucina 1 associado a cinase 4)
MCP- 1 - Monocyte chemotatic protein (em português: proteína quimiotática de monócito)
MIP-1 alfa - Macrophage Inflammatory Proteins (em português: proteínas inflamatórias do macrófago)
MyD88 - Myeloid differentiation factor 88 (em português: fator de diferenciação mieloide 88.
NF-κB - Nuclear factor kappa B (em português: fator nuclear kappa B)
NK - Natural killers (em português: assassinas naturais)
NLRP3 - Leucine-rich repeat gene family (em português: família de genes ricas em leucinas repetidas) 
NO - Óxido nitrico
Pfn - Perforina
PRR- pattern recognition receptors (em português: receptores reconhecedores de padrão)
PTX – Pentraxina
RANTES - Regulated on activation, normal T cell expressed and secreted (em português: expressão e secreção de células T normais reguladas por ativação)
STAT - Signal Transducer and Activator of Transcriptio (em português: tradutor de sinal e ativador de transcriptio)
T. cruzi - Trypanosoma cruzi
Ta1 - Linfócito T auxiliar do tipo 1
Ta2- Linfócito T auxiliar do tipo 2
TGF-β - Transforming growth factor beta (em português: fator de crescimento transformador beta)
TLRs - Toll like receptors (em português: receptores do tipo toll)
TS - Trans-sialidad
	Introdução
	As doenças cardiovasculares acometem grande parte da população mundial, muitas vezes impactando a qualidade de vida e até incapacitando. Essa é uma situação trágica, pois sabe-se que existem muitos meios de se prevenir e evitar esses acometimentos8. Sabe-se que a prevalência dessas doenças tem crescido2 e, portanto, é crucial entender melhor seus mecanismos fisiopatológicos e assim desenvolver tratamentos mais eficazes.
	A aterosclerose é uma doença virtualmente universal entre os países mais desenvolvidos e apresenta uma prevalência um pouco menor nas Américas Central e do Sul e na Ásia. No Brasil, a aterosclerose e doenças cardiovasculares decorrentes são as principais causas de mortalidade. Juntas, são responsáveis por cerca de 29,4% de todos as mortes registradas anualmente no país, o que corresponde a mais de 308 mil pessoas. 
	Vários fatores de risco estão relacionados com a prevalência e a intensidade da aterosclerose, dentre eles a idade, o gênero, a genética. Como fatores de risco modificáveis têm-se a hiperlipidemia, a hipertensão, o tabagismo e o diabetes. A adoção de uma prática de vida saudável com alimentação balanceada e exercícios regulares é o principal meio de se prevenir a ocorrência dessas doenças. Sabe-se que a gravidade da aterosclerose dá-se ao fato de ela estar intimamente relacionada ao desenvolvimento de outras doenças cardiovasculares, como o infarto e o acidente cardiovascular cerebral. Além disso, a instabilidade da lesão aterosclerótica aumenta a suscetibilidade de ruptura da mesma, resultando num quadro de tromboembolismo em diversos órgãos. 
	Neste estudo, a aterosclerose será abordada sobre a perspectiva do sistema imunitário. Tanto o sistema imune inato quanto o adaptativo apresentam papel marcante sobre a aterosclerose. O sistema imune adaptativo envolvido na aterogênese inclui a resposta imune celular, por meio dos linfócitos Ta1 e Ta2, e a resposta imune humoral, composta por linfócitos B e anticorpos. Já o sistema imune inato relacionada a aterosclerose envolve principalmente os monócitos, macrófagos e os PRR. Portanto, a ação de cada um desses mecanismos será abordada posteriormente.
	A doença de Chagas é uma zoonose causada pelo parasita Trypanosoma cruzi e transmitida, principalmente, por secreções de insetos hematófagos triatomíneos carregados de parasito. É uma doença de extrema importância socioeconômica, pois é classicamente associada com áreas rurais pobres, já que as espécies triatomíneas crescem em áreas de habitações precárias. 
	Nas últimas décadas, tornou-se um sério problema na América Latina e uma doença emergente em países não endêmicos. Seu perfil epidemiológico tem mudado em decorrência de novos padrões de imigração e o controle de sua transmissão, levando a uma maior urbanização e globalização da doença. A doença agora ocorre em cidades da América e da Europa em que imigrantes de países endêmicos vivem atualmente. Atualmente, infecta 16 a 18 milhões de habitantes de 18 países. 
	Dessa forma, pela sua importância socioeconômica global, é necessário um aprofundamento nos estudos da doença de Chagas, tal como feito nesse trabalho, detalhando a patogênese dos aspectos imunes e de ação do parasita. De acordo com a temática, destacou-se os aspectos que levam às consequências cardíacas, especialmente a cardiopatia chagásica crônica.
	A insuficiência cardíaca é uma síndrome crônica, caracterizada pela incapacidade do coração de bombear sangue aos tecidos conforme suas necessidades metabólicas, gerando débitos cardíacos variáveis e baixa perfusão tecidual. Debilita a vida de muitos pacientes, por causar edema, intolerância ao exercício físico, dispneia. No início é compensada por diversos mecanismos fisiológicos, mas que progressivamente perdem a eficácia em manter o desempenho cardíaco12. Ela é o ponto de convergência de diversas patologias cardíacas e comumente os pacientes acometidos são candidatos a transplantes cardíacos. Embora as taxas de mortalidade nos primeiros anos após o diagnostico tenham caído, elas permanecem altas2.
	Nos Estados Unidos a insuficiência cardíaca acomete 5 milhões de pessoas por ano (aproximadamente 2% da população) , desencadeia cerca de 1 milhão de internações hospitalares e ainda contribui ou causa ao redor de 300 mil mortes por ano. Além disso é um dos principais diagnósticos registrados em pacientes com mais de 65 anos. Nesse país gasta-se ao redor de 18 bilhões de dólares com custos relacionados a essa patologia todos os anos, sendo aproximadamente 110 mil dólares por ano por paciente2. Ademais, a prevalência dessa doença tem aumentado em diversos paises. E essa é uma tendência que tem grande chance de se agravar, pois a expectativa de vida no mundo inteiro está aumentando, principalmente nos paises em desenvolvimento2. 
	É uma doença de múltiplos mecanismos e etiologias. Em que a inflamação e a autoimunidade são fatores relacionados10. Não se sabe, porém, o exato papel do sistema imune na progressão e especula-se sobre a possibilidade de algumas vezes ser ele o causador dessa condição26. Sendo que o sistema imune confere fatores citoprotetivos ao tecido ao passo que também participa da patogênese da doença. No entanto, de forma geral, até o momento terapias baseadas em componentes do sistema imune não tiveram resultados muito positivos ou consistentes. Há muito ainda para se elucidar sobre atuação do sistema imune nessa síndrome.
	Portanto é de grande importância a analise aprofundada das interações do sistema imune com o sistema cardiovascular. Tudo isso dentro do contexto de desenvolvimento de novas possibilidades terapêuticas bem como da compreensão da fisiopatologia das doenças cardiovasculares.
 O sistema imune e a doença de Chagas
Renata Delarue Toniolo Lima
Aspectos gerais
Em 1909 o médico brasileiro Carlos Chagas descrevia uma doença20 de extrema importância médico-social atualmente: a doença de Chagas. Causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, sua manifestação mais severa é uma cardiopatia dilatada na forma crônica cardíaca da doença, caracterizada por insuficiência cardíaca, arritmias ventriculares, bloqueios do coração, fenômenos tromboembólicos e morte súbita21. 
São observados diferentes mecanismos imunológicos nas fases aguda e crônica da doença, sendo essa última subdividida nas formas indeterminada, cardíaca e digestiva21. Enquanto 50% dos indivíduos infectados com T. cruzi sofrem da forma indeterminada da doença de Chagas, os outros 50% desenvolvem, entre 10 a 30 anos após a infecção, a forma digestiva ou a forma cardíaca da doença24. 
A discrepância entre a gravidade das lesões que ocorrem durante a fase crônica e o baixo nível de carga parasitária na circulação e no tecido tem levado à sugestão de que fatores, além da resposta direta contra o parasita, estão envolvidos na patologia do doença de Chagas. Essa premissa levou a muitos estudos avaliando a possibilidade de envolvimento de fenômenos autoimunes na patologia dessa doença. Atualmente, é aceito que as consequências da infecção por T. cruzi são resultantes da combinação das respostas antiparasita e autoimune6.
O T. cruzi possui muitos estágios de desenvolvimento (epimastigoto, tripomastigoto metacíclico, amastigosto e tripomastigoto do sangue), em que o tripomastigoto metacílico pode infectar muitas células de vertebrados ao ser transmitido pelo inseto vetor triatomíneo. No citoplasma da célula hospedeira, o tripomastigoto converte-se na forma amastigota e replica-se por fissão binária, tranformando-se na forma tripomastigota, que pode invadir outras células, propagando a infecção11.
Imunidade inata
No controle da infecção por T. cruzi, as células da imunidade inata possuem um importante papel em suprimir a replicação, a propagação do parasita no tecidodo hospedeiro durante a fase aguda da infecção11. 
Estudos mostraram em infecções experimentais in vivo por T. cruzi, que a citocina IFN-γ tem um efeito protetor, levando à ativação de macrófagos4, que medeiam a morte de patógenos intracelulares através de NO11 e prevenindo a forma aguda, imunossupressão e morte em camundongos infectados4.
Administração de anticorpos monoclonais anti-IFN-γ tornou camundongos resistentes mais suscetíveis a infecções. Similar a outros patógenos intracelulares, tripomastigostos infectantes são capazes de induzir rápida secreção de IL-12 por macrófagos de murinos. Tal como achado em infecções por outros patógenos intracelulares, a produção inicial e independente de células T produtoras de IFN-γ por células NK é um importante elemento inato da resistência do hospedeiro à infecção por T. cruzi, desencadeada pela liberação de IL-12 pelos macrófagos4. 
Também pesquisou-se a produção de citocinas que neutralizam os efeitos do IFN-γ no início da infecção por T. cruzi. Juntamente com IL-4 e o TGF-β, IL-10 é um bloqueador potente de diversas funções do macrófago, incluindo a habilidade de eliminar T. cruzi intracelular em resposta ao IFN-γ4.
Um menor subconjunto de linfócitos esplênicos intensivamente expandido é o das células Tγδ, uma linha de defesa que situa-se entre as respostas inata e adaptativa. A relevância desse subconjunto para a proteção do hospedeiro é incerta, ainda que um estudo tenha mostrado que essas células são capazes de modular a intensidade da parasitemia, mortalidade e inflamação do tecido de uma maneira relativa à idade do hospedeiro. Também foi proposto que um pequeno subconjunto de células B CD5+ ativadas possuem um importante papel regulatório tanto na ativação de linfócitos policlonais quanto no dano causado pela inflamação ao tecido do hospedeiro4. 
TLRs reconhecem padrões moleculares associados a patógenos e fazem uma ponte entre a imunidade inata e a adaptativa através da indução de atividade co-estimulatória e ativação de células T. T. cruzi expressa moléculas diferentes que podem funcionar como ligantes para TLRs. De fato, as mucinas do GPI ancorado na superfície do T. cruzi ativam macrófagos através de TLR2 e os GIPLs do GPI parecem interagir com TLR4. Além disso, o DNA do T. cruzi é um possível ligante para TLR9. Seu DNA induz a proliferação de células B e a secreção de IL-12, FNT-α e NO dos macrófagos. O papel dos TLRs na infecção tem sido investigado. Demonstrou-se que camundongos deficientes em TLR2 tinham reduzidas respostas inflamatórias às mucinas do GPI ancorado. Esses achados indicaram o papel crucial dos TLRs nas respostas pro-inflamatórias e na resistência à infecção por T. cruzi5. 
 	Imunidade adaptativa humoral
 	O surgimento de IgM e IgG são precoces e, alguns meses após a infecção e depois da queda da parasitemia, os níveis de IgM diminuem progressivamente até desaparecerem. Já os anticorpos IgG aumentam por mais alguns meses e depois decrescem lentamente estabilizando-se em níveis variáveis de hospedeiro para hospedeiro20.
	Uma importante classe de anticorpo humano que reage com epítopos de galactose foi achado no soro de pacientes com doença de chagas. Foi demonstrado que esses AL podiam mediar a lise da forma tripomastigota do T. cruzi6.
 	Um estudo mais recente mostrou que o nível de AL era maior em pacientes com a forma indeterminada da doença, corroborando a hipótese de que esses anticorpos fornecem funções protetoras. Mais estudos são necessários para confirmar a utilidade desses AL correlacionando-os com o tratamento da doença de chagas, especialmente porque há muita polêmica sobre eles serem úteis na fase crônica da doença6.
 	Imunidade adaptativa celular
 	Inúmeros estudos mostraram claramente a necessidade de células T CD4+ e CD8+ para o controle da parasitemia e a sobrevivência na infecção aguda. Ao se impedir a expressão do CMH do tipo II em camundongos knockout para esse gene, e, consequentemente, eliminando as células T CD4+, houve uma maior suscetibilidade para infecção por T. cruzi. A necessidade das células T CD4+ tem sido atribuída para a contribuição na produção de anticorpos líticos protetores e/ou a produção de citocinas que ajudam o macrófago a matar parasitas intracelulares. Por outro lado, ao eliminar-se as células T CD8+ pelo impedimento da expressão do CMH de classe I em camundongos knockout para esse gene, também houve um aumento da suscetibilidade para infecção por T. cruzi. A função das células T CD8+ baseia-se no fato de que o T. cruzi é capaz de invadir e replicar-se em células do hospedeiro que não expressam o CMH de classe II e, dessa forma, escapa da detecção por células T CD4+, mas não das células T CD8+. Além disso, no estágio intracelular, o parasita T. cruzi escapa do vacúolo e entra em contato direto com o citoplasma, fazendo os antígenos dos parasitas serem acessíveis ao mecanismo de apresentação pelo CMH de classe I4.
 	Na doença de chagas, células T CD8+ são cruciais para o controle da disseminação do T. cruzi durante a fase aguda da infecção. Na fase crônica, a predominância celular de T CD8+ entre as células infiltrativas do tecido cardíaco aumentou a suspeita de que essas células estão envolvidas no dano ao coração24.
 	Células T CD8+ agem durante a infecção pela secreção de citocinas, tais como IFN-γ e FNT) e pela atividade das CTL, via liberação de grânulos citotóxicos contendo granzimas, granulosimas e Pfn. Em humanos, células T CD8+ são separadas em inflamatórias (IFN-γ +Pfn-) e citotóxicas (IFN-Pfn+), que influenciam nas consequências do processo infeccioso24.
 	A CCC é ausente ou menos severo em pacientes que possuem uma elevada quantidade de IFN-γ circulante produzidos por células T CD8+ específicas para o T. cruzi. Além disso, há uma correlação entre o número de células produtoras de IFN-γ e a ausência de antígenos de T. cruzi nas lesões cardíacas dos pacientes com CCC. Também foi sugerido um papel para as células T CD8+ citotóxicas nas lesões cardiomiócitas, corroborado pelo resultado de que a deficiência de Pfn resultou em lesões menos severas e menos anomalias no eletrocardiograma durante a fase crônica da infecção24. 
 	Achados mostram que cardiopatia crônica em camundongos não está associada somente com a intensidade do parasitismo ou da inflamação do coração. Além disso, a atividade de células T CD8+ efetoras (produtoras de IFN-γ e CTL) na periferia (baço e sangue) foi associada com a carga parasitária, mas não com dano ao coração. Sua presença no tecido cardíaco, no entanto, foi associada com dano ao tecido e anomalias no eletrocardiograma. Durante a fase aguda, o acúmulo de IFN-γ + precede a entrada de células Pfn+ no tecido cardíaco, sugerindo que as atividades inflamatórias e citotóxicas são efetuadas por diferentes populações de células. Já na infecção crônica, uma baixa nas células IFN-γ + e um relativo aumento nas células Pfn+ invadindo o tecido cardíaco foi paralelo ao pior dano ao coração. Foi demonstrado que a colonização do tecido cardíaco de camundongos CD8- por CD8+Pfn+ agravou a injúria ao coração, enquanto que células CD8+IFN-γ + melhoraram o dano cardiomiócito24.
 	A análise das células T CD8+ no sangue periférico revelou que a maioria das células IFN-γ + eram CD8+IFN-γ +IL-10+ nas fases aguda e crônica da infecção. No tecido cardíaco a maioria das células T CD8+ não expressam IL-10 ou a expressavam de uma forma bem transitória24.
 	Dessa forma, mais do que a sua intensidade, uma inflamação prolongada do coração pelo T. cruzi é mais crucial para a geração de dano ao coração24.
 	A intensidade da miocardite pelo T. cruzi nas fases aguda e crônica está relacionada com as concentrações das quimiocinas MIP-1 alfa24, IP-1027, RANTES, mas não com as concentrações de IFN-γ e FNT no tecido cardíaco. Além disso, as células CD8+ que colonizam o tecido cardíaco expressam o receptor de quimiocina CCR5 e a molécula de adesão celular LFA-1, sugerindo que células CCR5+LFA-1+ colonizam o tecido cardíaco durante a infecção por T. cruzi. Além de funcionaremcomo moléculas chaves na migração celular, LFA-1 e CCR5 possuem importante papel nas sinapses imunológicas e na ativação celular, colaborando no controle do parasita ou na atividade citotóxica24.
 	Estudos in vitro mostram que terapia anti-FNT diminui a expressão de Pfn em células T CD8+. Dessa forma, é razoável hipotetizar que intervenções terapêuticas in vivo podem interferir dificultando a massiva entrada de células anti-T. cruzi Pfn+ no tecido cardíaco, mas aumentando a imunidade protetora anti-T. cruzi e tendo um papel benéfico contra o dano ao coração24. 
 	Regulação por citocinas
 	A expressão de citocinas no tecido cardíaco foi caracterizada por uma resposta Ta1 inicial, com elevado nível de IL-12 e IFN- γ, baixa inflamação e controle do parasita. Já a uma resposta Ta2 foi tardia, com expressão dominante de IL-4 e IL-10 e ocorreu quando o parasitismo do tecido já estava controlado27.
 	A persistência do parasita
 	T. cruzi lança muitas moléculas que interferem com a ativação de células T, tais como mitógenos, co-estimuladores e moléculas que induzem supressão de células T. A concentração dessas moléculas depende da carga parasitária e, consequentemente, elas podem ser mais importantes na fase aguda. Juntas, elas podem induzir a supressão do sistema imunitário e ajudar no escape do parasita5.
 	A ativação policlonal de linfócitos é um marco na infecção por T. cruzi, já que é considerado um mecanismo virulento que ajudar na persistência do parasita e é o maior obstáculo para uma vacina efetiva5. 
 	Em camundongos infectados, a taxa de morte foi aumentada com o GPI ancorado e com a liberação da enzima TS pelo T. cruzi. Em estudo, a produção de FNT-α induzido por TS foi mitogênico para células T na presença de DCs e induziu a ativação de células T in vivo. Embora, TS possa co-estimular células T pela ativação de células acessórias, ela co-estimula células T CD4 puras mesmo na ausência dessas células acessórias. TS também bloqueou a indução de morte por ativação de células T CD4 na infecção por T. cruzi. Esses resultados sugerem que membros da família de genes do TS podem estar envolvidos na ativação policlonal e na produção de citocinas durante a fase aguda da infecção. Outro estudo mostrou que TS ativados induziram apoptose de timócitos in vivo, mimetizando a atrofia tímica que acompanha a infecção por T. cruzi5. 
 	Moléculas do parasita com efeito supressivo nas células T foram descritos. GIPLs do GPI ancorado bloquearam a ativação das células T ao inibir a produção de IL-2, mas não de IL-4. GIPLs também bloquearam a expressão de moléculas co-estimulatórias e a produção de citocinas por células humanas DC que foram estimuladas por LPS. A proteína Tc52 do T. cruzi suprimiu a proliferação de células T e a produção de citocinas. Parasitas deficientes nessa proteína induziram uma forma mais atenuada da infecção, sugerindo seu papel na virulência. Cruzipain, uma cisteíno proteinase do parasita induziu ativação alternativa de macrófago através de produção autócrina de TGF-beta e de IL-10 e aumentou a expressão de arginase-2, levando a um aumento na sobrevivência do parasita5.
 	Mecanismos imunes de dano ao tecido cardíaco
 	Infecção por T. cruzi leva à miocardite aguda que é acompanhada por autoimunidade à miosina do coração5. Na fase aguda o coração pode ser lesado intensamente. De fato, o parasitismo é muito grande e se encontram ninhos de amastigostos nas células musculares, nos histiócitose e em outras células. A miocardite surge em correspondência com os ninhos rompidos21. A contribuição de respostas anti-miosina para a miocardite foram investigadas, mas a tolerância à miosina não reduziu a miocardite ou o surto de parasita no coração em camundongos infectados com T. cruzi. Isso sugere que a autoimunidade a miosina não é essencial para a inflamação cardíaca induzida por T. cruzi. Células T humanas que fazem reação cruzada com a miosina e com o antígeno do parasita foram isoladas do coração de pacientes chagásicos. Embora a relevância patogênica desses clones não possam ser testadas em humanas, é provável que eles possuam um papel em lesões cardíacas inflamatórias, tal como citada a ação citotóxica das células T pela ação da perforina5. 
 	A infecção com T. cruzi induz anticorpos que fazem reação cruzada com receptores de acetilcolina e com adrenoreceptores, provocando distúrbios na contratilidade do coração e na condução elétrica. Imunização dos camundongos com cruzipain induziu anticorpos que reagiram com um específico receptor de acetilcolina muscarínico. Imunização com proteínas ribossomais P do T. cruzi induziram anticorpos que estimularam adrenoceptores b1 e induziram arritmia cardíaca na ausência de reações inflamatórias5. 
 	Perspectivas
Foi de muito benefício na pesquisa à doença de Chagas quando muitos autores resolveram fundir a teoria de persistência do parasita com a teoria da autoimunidade, esclarecendo mais os mecanismos fisiopatológicos da doença. Nesse sentido, ainda há muitas desavenças na fisiopatologia dessa doença, esperando que pesquisas sejam desenvolvidas visando um melhor direcionamento. Citam-se, como exemplo, pesquisas que objetivam resultados acerca do papel das células T regulatórias, das células Tγδ e o papel dos anticorpos líticos na fase crônica da doença. Principalmente, deve-se pesquisar melhor acerca do fator que desencadeia a passagem da forma indeterminada da doença para as outras formas, já que não é bem descrito o estopim que leva o desenvolvimento da forma cardíaca e/ou digestiva após anos de ausência de sintomas.
	Na prática, pode-se investir em algum meio que diminua os efeitos prejudiciais da perforina no coração, como, por exemplo, o uso de terapias anti-FNT, que diminuem a expressão de Pfn nas células T CD8+. No entanto, isso prejudicaria o seu efeito sistêmico, podendo deixar o organismo mais suscetível a infecções. Nesse sentido, pode-se buscar explorar os benefícios do INF-γ, que atua tanto na imunidade inata quanto na imunidade adaptativa da doença de Chagas.
 	Como citado anteriormente, o desenvolvimento de vacinas é muito prejudicado pela ativação de expansão policlonal induzida pelo T. cruzi. Além disso, a utilização de vacinas barra no fato de que a imunização causaria uma “pré-ativação” da autoimunidade, que poderá ocorrer, inclusive, de forma mais intensa e mais eficaz caso haja infecção por T. cruzi, causando ainda mais prejuízos. Deve-se, portanto, desenvolver uma vacina contra um epítopo do T. cruzi que não desenvolva autoimunidade. 
 	Muito se sabe sobre as moléculas pertencentes ao parasita e muito ainda pode-se saber para que sejam feitos medicamentos que o impedem de se espalhar pelo organismo humano. O benzonidazol e o nifurtimox são os únicos medicamentos contra o T. cruzi disponível para uso clínico no Brasil. No entanto, sendo um medicamento bastante tóxico, deve-se investir na busca por medicamentos que apresentem menos efeitos colaterais ao paciente chagásico. Além disso, esses medicamentos são indicados especialmente nos casos agudos. Apesar de também serem empregados na fase crônica, apresentam pouca eficácia, sendo necessário o desenvolvimento de medicamentos para essa fase da doença20. 
	No que diz respeito às lesões miocárdicas desencadeadas pela infecção por T. cruzi, pode-se tentar desenvolver uma tolerância a cruzipain e a peptídeos P ribossomais, já que eles induzem anticorpos prejudiciais ao coração.
	Por último, em uma visão mais ampla, a existência do T. cruzi está intimamente relacionada com a presença e hábitos dos insetos triatomíneos. Dessa forma, deve-se focar melhor na profilaxia da doença de Chagas, que está intimamente ligada à melhoria das condições de vida, bem como à modificação do hábito secular de destruição da fauna e da flora. Deve-se melhorar as habitações rurais, combater o barbeiro e haver um rígido controle do doador de sangue e da transmissão congênita, que são modos de transmissão de importância epidemiológica20.
	Dessa forma, a perspectiva de controle da doença de Chagasescapa ao âmbito de pesquisas para um tratamento efetivo. Sua importância social leva a uma necessidade de maiores medidas de investimento governamental que objetivam uma maior segurança contra morbidades como a doença de Chagas, qualidade de vida e dignidade às pessoas mais marginalizadas da sociedade.
O sistema imune e a aterosclerose
Artur Burle Gonçalves
	A aterosclerose caracteriza-se por lesões da camada íntima que fazem protrusão nas luzes dos vasos. A placa aterosclerótica, denominada ateroma, consiste em um centro mole e amarelo de lipídios - principalmente colesterol e ésteres de colesterol -, coberta por uma cápsula fibrosa branca12,15. Até recentemente, a hipercolesterolemia era colocado como principal fator de risco para o seu desenvolvimento, no entanto, estudos recentes vem demonstrando papel da autoimunidade e da inflamação crônica no desenvolvimento da aterosclerose22 .
	As células e as vias inflamatórias apresentam papel marcante na progressão e nas complicações das lesões ateroscleróticas. No início do desenvolvimento da lesão aterosclerótica, a disfunção das células endoteliais, causadas pela turbulência do fluxo ou pelo stress oxidativo, gera a diminuição do NO local, devido a regulação negativa do eNOS endotelial. Apesar de apresentar algumas ações pro-inflamatórias, o óxido nítrico apresenta majoritariamente função anti-inflamatório, como o bloqueio da expressão de moléculas de adesão13. . O aumento da expressão dessas adesinas, devido a redução de NO, incentiva o recrutamento e adesão de leucóticos para a região lesionada. A molécula de adesão a células vasculares-1(VCAM-1) em particular, liga-se a monócitos e linfócitos T pelo seu receptor VLA.12.
	Uma vez residentes na parede arterial, os leucócitos advindas do sangue se diferenciam e são ativadas, passando a produzir citocinas que podem inibir ou induzir o desenvolvimento de placas ateroscleróticas13. A influência do sistema imune na aterogênese é algo evidente e complexo. Com isso, dividiremos a análise do seguinte estudo em influência do sistema imune adaptativo e do sistema imune inato.
	Sistema Immune Adaptativo
	Como mencionado anteriormente, a ativação das células endoteliais gerada pelo acúmulo de lipídios oxidados e pela mudança do fluxo sanguíneo gera diminuição do NO local, fator essencial para o recrutamento de linfócitos. As células endoteliais, uma vez ativadas, passam a expressar moléculas V-CAM e E-selectina que se ligam aos receptores VLA dos leucócitos, possibilitando a aproximação desses com a placa aterosclerótica1, 16. Com o auxilio de quimicionas como RANTES, IP-10, I-TAC, esses leucócitos então migram para o tecido arterial onde passaram a exercer sua influência no desenvolvimento do ateroma16.
	Uma vez infiltrados nos tecidos, os linfócito passam a reagir contra autoantígenos locais, gerando respostas imunes humoral e celular. Os autoantígenos são moléculas endógenas cujas estruturas foram modificadas por reações vindas do meio, como por exemplo a oxidação. Em lesões ateroscleróticas, LDL oxidados , HSP e GPI β 2 são os autoantígenos mais comuns23. O LDL oxidado é fagocitado por macrófagos e células dendríticas (DC) e apresentado , por meio da molécula de CPH II, aos linfócitos T CD 4+ “virgem”. Com o auxílio de moléculas co-estimulatórias, como o B7 e o CD26, esses linfócitos sofrem ativação e expansão clonal, passando a ser específicos para os autoantígenos residentes na lesão. Nesse contexto, diversos subtipos de linfócitos T CD 4+ estão envolvidos.
	A maioria dos linfócitos T presentes nos ateromas são células Ta1, caracterizadas pela produção de elevados níveis de IFN γ 13. A diferenciação do linfócito Ta1 é estimulada por um microambiente rico em IL-12 e IL18 1,22. Além do IFN γ , o linfócito Ta1 também produz quantidades significativas de fator de necrose tumoral(FNT) e IL-2, ambas citocinas que apresentam papel importante na aterogênese. A IL-2 gera aumento da proliferação dos linfócitos Ta1 enquanto o FNT atua na ativação dos linfócitos e na inibição da lípase lipoproteica, que induz o quadro de hipertriglicermia e promove aterosclerose1. 
	 A citocina marcante das células Ta1, o IFN γ apresenta ações pro-aterogênicas pluripotentes. Para começar, IFN γ estimula a ativação de macrófagos e células dendríticas que aprimoram a eficiência da apresentação de antígenos e promovem a polarização de mais Ta11,22. O aumento da ativação dos macrófagos, principalmente o macrófago M1, também constitui um fator pro-aterosclerótico que será abordado posteriormente. O IFN γ induz a instabilidade da placa aterosclerótica, pois inibe a infiltração e proliferação de células do músculo liso, reduz a síntese de colágeno e aumenta a produção de proteínas extracelulars que degradam a matriz, como a metaloproteinase. A metaloproteinase aumenta a susceptibilidade de rompimento da placa, que acarreta na formação do êmbolo. 1. Por último, o IFN γ também inicia a cascata de produção de citocinas que culmina com a liberação de IL-6, citocina estimuladora de proteínas pro-inflamatórias como a proteína sérica amiloide A, o fibrinogênio e a protéina C reativa 1,13. .Os efeitos pro-inflamatórios da INF γ são mediados pela ativação de fatores de transcrição como o STAT-1 e o T-box 13.
	A presença de linfócitos Ta2 é algo raro em lesões ateroscleróticas. A sua diferenciação é induzida pela IL4, IL6 e IL13 que ativam a transcrição do fator de transcrição GATA, por meio da STAT 6. Essa ativação leva ao aumento da produção de IL4 e IL6 e da diminuição da produção do INF γ. A função dos linfócitos Ta2 na aterogênese é algo controverso até hoje1,15,22. Por um lado, a IL-4 apresenta uma função protetora diante da aterosclerose, visto que ela desvia a diferenciação dos linfócitos T, inibindo a produção de Ta1 e INF γ, fatores pro-inflamatórios. A IL-5 produzida pelos Ta2 também pode produzir anticorpos IgM anti LDL oxidado, que apresentam função inibidora sobre a aterosclerose.(abordados posteriormente) . Por outro lado, as células Ta2 podem estar relacionados a funções pro-inflamatórias, provavelmente relacionadas a ativação de mastócitos pelas citocinas IL4 1,13. Esses mecanismos não são completamente compreendidos.
	 Os linfócitos T regulatórios também apresentam influência marcante sobre a aterogênese. As células Treg são células CD4+ que auxiliam na manutenção da “self-tolerance” e na prevenção da autoimunidade, por meio da supressão das respostas immunes mediados por Ta1 e Ta21 . As células Treg produzem elevadas quantidades de IL-10 e TGFβ. A Il-10 é uma citocina anti-inflamatória e imunossupressora. Ela inibe a diferenciação do Ta1 e a produção de INF γ , contribuindo para contenção da lesão. O TGFβ apresenta um papel protetor sobre o ateroma. TGFβ pode inibir não só o recrutamento e a ativação de leucócito como também a formação de células espumosas (abordadas posteriormente). Somado a isso, o TGFβ pode promover a resistência da placa ao rompimento, por meio da indução da síntese de colágeno, proliferação das células do músculo liso e produção de inibidores de metaloproteinases1. Diante da produção desses citocinas, acredita-se que o linfócito Treg seja um importante inibidor de aterogênese. 
	O envolvimento da resposta imune humoral também é central no desenvolvimento da aterosclerose. Apesar dos linfócitos B raramente estarem presentes nas lesões ateroscléroticas, estas apresentam elevadas quantidades de anticorpos IgM e IgG13. A influência dos linfócitos B e de seus anticorpos depende do subtipo celular e da classe de anticorpo envolvido. Os linfócitos B-1, são encontrados em diversos órgãos, como o baço, o intestino e as cavidades pleurais e participam da imunidade inata independente de linfócitos T por meio da produção de anticorpos naturais IgM7,13,16. Esses anticorpos se ligam a auto antígenos presentes na lesão aterosclerótica, como o LDL oxidado, impossibilitando o reconhecimento destas moléculas pelos receptores “scavangers” presentes no macrófago. Isso dificulta a fagocitosedessas lipoproteínas e a formação das células espumosas, que serão abordadas posteriormente. É importante enfatizar que mesmo com o bloqueio dos receptores “scanvanger” por meio dos anticorpos IgM, a fagocitose de LDL oxidado pode ser realizada pela ligação da porção FC de anticorpos em sua superfície. Mesmo assim, o bloqueio dos receptores serve para dificultar esse processo. Esses fatores garantem aos linfócitos B1 e ao anticorpo IgM uma ação inibidora sobre a aterogênese.
	O outro subtipo de linfócitos B, do tipo B2, contribuem para a resposta imune humoral dependente de linfócitos T. Os anticorpos IgG produzidos apresentam uma função controversa diante da aterogênese. Por um lado, o anticorpo IgG é essencial para a eliminação de LDL circulante, pois o anticorpo liga a lipoproteína ao eritrócito sanguíneo, que a transporta para o fígado, onde é fagocitado pelas células de Kuffner, gerando sua eliminação. Por outro lado, o anticorpo IgG pode se ligar aautoantígenos presentes no ateroma, o HSP 60 e a GPI β 2. Nesses casos, a ligação dos anticorpos leva a uma indução da aterogênese, pois como a resposta é dependete de célula T, isso gera ativação destes linfócitos e geração de resposta inflamatória25.
	Sistema Imune Inato
O mecanismos do sistema imune inato são centrais na aterosclerose. Esses mecanismos envolvem uma ampla rede de fatores como monócitos e macrófagos, receptores reconhecedores de padrões e citocinas inflamatórias. O recrutamento de monócitos e outras células polimorfonucleares para a região aterosclerótica se inicia com uma lesão ou disfunção do endotélio, como mencionado anteriormente. Essa lesão gera aumento de expressão de moléculas de adesão (VCAM) e quimiocinas( MCP-1)que possibilita a migração do monócito para a camada intima da artéria7. Nesta camada, o MCP-1 produzido pelas células endoteliais, da musculatura lisa e macrófagos em resposta a oxidação lipídica, gera a diferenciação de monócito para macrófagos teciduais. O MCP-1 estimula a expressão de receptores reconhecedores de padrão (RRP) nos macrófagos, receptores esses essenciais no processo de aterogênese. Os RRPs reconhecem moléculas altamente conservadas presentes em componentes patogênicos e produtos endógenos16. Duas principais classes de PRRS tem sido levantadas em lesões ateroscleróticas, os receptores endocíticos, que medeiam a ingestão de antígenos e receptores sinalizadores, necessário para a ativação de vias pro-inflamatórias. 7,16. Ambos esses receptores e suas relações com o desenvolvimento da aterosclerose serão abordados separadamente.
	Os receptores endocíticos incluem osTLRs e os receptores citoplasmáticos. Esses primeiros apresentam um papel central na aterogênese. Os TLRs são receptores transmembrana presentes em células do sistema imune, como macrófagos, células dendríticas, mastócitos e em células não relacionadas com o sistema imune, como as células endótelias e as células da musculatura lisa. Esses receptores são altamente expressados diante de stress ou disfunção endotelial, como observados no processo aterosclerótico. Dois subtipos de TLRs vem sendo extensamente estudados na aterogênese, os TLR1 e TLR2. Esses receptores apresentam como ligantes, tanto agentes patogênicos ,denominados padrões moleculares de patógenos, como agentes endógenos presentes em regiões inflamatórias, como HSP, fibrinogênio extravascular, LDL oxidado16. O contato desses ligantes com o receptor gera a transdução de sinal intracelular, que ativa a MAPKs e outras cascatas de fosforilação , culminando na ativação do fator nuclear κ B, da proteína ativante (AP-1), do fator regulador de IFN, e de fatores de trascrição. Esses fatores ativam a produção de citocinas proinflamatórias como o FNT, a IL1 e a IL6 que apresentem efeitos locais e sistêmico7,16. A estimulação do TLR também induz a expressão de metaloproteinases degradadores de matriz, que atuam fragilizando a capsula fibrosa que estabiliza a placa. Além disso, o TLR também aumenta a expressão de quimiciocinas como o MCP-1, essencial para o recrutamento de monócitos, e RANTES e IP-10, imprescindíveis para o recrutamento de linfócitos T. Esses leucócitos recrutados geram a resposta imune contra autoantígenos presentes na lesão (como explicado anteriormente) e contribuem para o aumento da inflamação e a progressão da lesão.
	O principal exemplo dos receptores sinalizadores são os receptores “scavengers” que apresentam ação direta sobre a ateriogênese. Esses RRPs incluem as proteínas transmembrana SR-A(CD204), CD36, MARCO e LOX-1, que medeiam a internalização de um amplo espectro de moléculas e partículas como endotoxinas, corpos apoptóticos, compenentes parasitas e partículas de LDL. 14. Na aterosclerose, ao reconhecer e internalizar lipídios oxidados por meio dos receptores “scavenger”, os macrófagos passam a acumular gotículas de colesterol em seu interior, dando lhe aparência espumosa(macrófagos espumosos). Muitos desses fagócitos acumulados de lipídio morrem, levando ao acúmulo de corpos apoptóticos e restos necróticos na lesão, formando um centro necrótico no ateroma em evolução. Os componentes desses restos podem promover progressão da placa, além de apresentarem ações protrombóticos, contribuindo para a gravidade da lesão7,14. Uma eliminação ineficaz desses restos pode portanto contribuir para o aumento e as complicações da lesão aterosclerótica. A ligação dos LDL aos receptores “scavanger” e a formação critais de colesterol nos macrófagos também geram ativação da leucine-rich repeat gene family (NLRP3), que está envolvida no processamento da IL 1beta para a sua forma biotativa, com potente ação inflamatória.
	Monócitos e macrófagos estão presentes ao longo de todo o processo de desenvolvimento da lesão aterosclerótica. Eles apresentam ações bastante amplas na aterogênese como acúmulo de lipídios, secreção de proinflamatórios e citoxótxico e remodelamento da matriz extracelular. Os macrófagos presentes na lesão aterosclerótica são subdivididos em dois subtipos. Os macrófagos M1 são induzido por IFN γ, e são consideradas células pro-inflamatórias expressando IL1β IL6 IL8 IL12 e TNF α(ativados pelas células Th1 conhecidas). As citocinas produzidas por macrófagos M1 ativam ainda mais as células endoteliais e células da musculatura lisa já mobilizadas. Isso contribui para o agravo da disfunção entotelial, com aumento da regulação negativa da expressão de eNOS e a promoção de stresss oxidativo na parede7,16.
	Macrófagos M2 são induzidos por IL4, IL13 e IL-10 e refletem majoritariamente a respostas Ta2. Considerados células anti-inflamatórias, a função protetora do M2 sobre a aterogênese, é entendida pela inibição da inflamação celular pela liberação de TGFβ e da IL-10. Entretanto, as células M2 ainda aparentam possuir um efeito pro-aterogênico pois a IL-4 induz expressão de CD36 em macrófagos, que promovem fagocitose de LDL oxidado e formação de células espumosas.
	Perspectivas
A descoberta da influência do sistema imune no desenvolvimento da aterosclerose abriu as portas para novas abordagens terapêuticas em relação á lesão. Tendo isso em vista, é imprescindível enfatizar a necessidade de possibilidades terapêuticas que visem amenizar a resposta imune e inflamatória indutoras da aterogênese. Isso pode ser feito por meio da criação de anticorpos contra autoantígenos ou por meio da polarização da resposta Ta2. Por outro lado, é necessário um conhecimento maior sobre a origem da aterosclerose. Muitos estudos demonstram evidencias de que a lesão aterosclerótica pode ser iniciada por agentes infecciosos. Medidas terapêuticas que combatem esses agentes podem ser significativamente benéficas para a reversão do quadro. Por último é necessário lembrar que a principal medida terapêutica deve ser sempre a prevenção contra doenças cardiovasculares. Uma alimentação saudável e a prática de exercícios físicos são os principais meios para se prevenir o desenvolvimento dessas doenças. Cada uma dessas perspectivas e abordagens terapêuticas será abordada nos seguintestópicos.
Vários estudos comprovam a teoria de que certos anticorpos podem retardar o desenvolvimento de ateromas. A presença de anticorpos naturais IgM, produzidos por linfócitos B1 e específicos para LDL oxidado presente na lesão apresenta uma possibilidade terapêutica . Ao se ligar aos epítopos do LDL oxidado, o anticorpo IgM bloqueia a ligação dos receptores tipo “scanvenger” presentes no macrófago, dificultando e as vezes impossibilitando a fagocitose de lipídios. Isso impede a formação de células espumosas, que apresentam uma ação pro aterosclerótica diante da lesão25. Em um dos estudos envolvendo o tals anticorpos foi descoberto que os anticorpos contra bactérias Streptococcus pneumoniae apresentavam mímica molecular com anticorpos contra LDL oxidado presente em lesões ateroscleróticas. Com a imunização dos camundongos contra essa bactéria, havia um aumento da concentração de anticorpos que, devido ao fenômeno de mímica molecular, apresentavam ligação cruzada com os anticorpos no ateroma. Como resultado do estudo, foi demonstrada uma diminuição do tamanho da lesão aterosclerótica, o que confirma a ação protetora dos anticorpos. . É importante enfatizar que o bloqueio dos receptores “scavengers” não impossibilita por completo a fagocitose dos lipídios, pois há outros mecanismos envolvidos na fagocitose, como a ligação da porção FC do anticorpos aos autoantígenos e a opsoonização22,25.
Outra abordagem terapêutica seria a polarização da resposta imune celular para a Ta2. Foi abordado anteriormente, a ação pro aterosclerótica dos linfócitos Ta1 diante do ateroma. Portanto, ao diminuir a resposta Ta1, por meio de citocinas inibidores como a IL-10 e o TGFβ, seus efeitos indutores sobre a placa seriam eliminados. Ao mesmo tempo, a resposta Ta2 aparenta ter uma ação protetora sobre a lesão, o que seria ainda mais benéfico para o quadro. Essa medica terapêutica é algo bastante complicado, pois não se sabe como realizar uma polarização de resposta Ta2 ao nível da lesão. Qualquer polarização da resposta imune Ta2 teria efeitos no corpo inteiro. Como os linfócitos Ta1 apresentam ação imune marcante na defesa contra bactérias extracelulares e outros patógenos, a sua inibição tornaria o corpo mais suscetível a infecções, o que poderia na verdade piorar o quadro do paciente22
Por último, talvez uma das perspectivas mais otimistas em relação ao tratamento da aterosclerose seja por meio do combate do agente indutor da placa. Recentes estudos vem confirmando a ideia de que agentes infecciosos apresentam papel protagonista no ínicio da aterogênese. Diversos estudos já confirmaram a presença de restos celulares e ácidos nuclerios de citomegalovírus e Chlamydia Pneumonae no interior das lesões ateroscleróticas. Esses agentes infecciciosas podem influenciar a aterogêneses por meio de diversos mecanismos, desde a lise celular até a estimulação de moléculas de adesão e produção de citocinas. A infeccção crõnica por Chlamydia Pneumonae, o mais bem estudado dos agentes envolvidos, pode induzir as mudanças na estrutura vascular da parede por meio da inflamação, passando a expor o autoantígeno HSP, envolvido no fenômemo de autoimundiade. Medidas que visem a erradicação desses microogranismos durante sua fase aguda podem auxiliar na prevenção do tratamento da aterosclerose. É necessário não só obter mais informações sobre a origem infecciosa da aterosclerose como também buscar desenvolver medicamentos específicos para essas infeccções, de modo a conter o avanço do ateroma.
			O sistema imune e a Insuficiência cardíaca
							 Matheus Sampaio Tavares
	A insuficiência cardíaca (IC), também referida como insuficiência cardíaca congestiva (ICC) é uma síndrome crônica e progressiva caracterizada pela fadiga, intolerância ao exercício físico, edema, retenção de volume12, 26. Possui causas multifatoriais (ambiental, genética, infecções) e diversos mecanismos fisiopatológicos10. Suas taxas de mortalidade e morbidade são bastante significativas10, 12, 29 e ainda há muito a se elucidar sobre a participação do sistema imune nessa patologia26.
	Citocinas
	Citocinas são substâncias mediadoras do sistema imune que recrutam células inflamatórias, induzem proliferação e diferenciação celular9, 29. As citocinas pró-inflamatórias são observadas em altos níveis na circulação de pacientes com ICC9, 26, 29, 30, em especial na circulação coronariana30. A perfusão tecidual é reduzida em pacientes com ICC, e a hipóxia nos tecidos é um estimulante a produção de citocinas pró-inflamatórias29. FNT-α, IL-1, IL-6 e IL-18 são exemplos dessas citocinas9, 30, cuja produção aumentada prejudica o tecido adjacente ao propagarem uma resposta inflamatória, afetando tanto a estrutura como a funcionalidade de miocitos cardíacos9. Acredita-se que duas das etiologias mais frequentes da ICC tenham base inflamatória, a cardiomiopatia dilatada (CMD)9,26 e a doença arterial coronariana9. 
	As inflamações do miocárdio são causadas principalmente por infecções virais podendo progredir para uma CMD, sendo que a lesão no tecido cardíaco é outro estimulo para que suas células produzam citocinas. Essas infecções podem levar ao desenvolvimento de autoimunidade como demonstrado em modelos animais; antígenos próprios podem ser liberados com a lesão do tecido e levar a ativação de TLRs aumentando a inflamação e ativando células B e T autoimunes. E apesar de citocinas como FNT-α, IL-1 e IL-18 serem importantes na defesa contra patógenos, a persistência de níveis elevados das mesmas é associado a uma maior severidade da doença, a indução da autoimunidade relatada bem como o desenvolvimento da CMD9.
	O FNT-α é uma citocina produzida em resposta à inflamação e a infecção por células imunes. Em resposta a estresse mecânico como aumento da pressão, lesões causadas por isquemia seguida de reperfusão, ele é produzido por células não imunes como as cardíacas9,30. Tal citocina tem função patológica ou fisiológica a depender do tempo de exposição, concentração e do microambiente da lesão. Na concentração adequada, ela tem efeitos protetivos atuando de forma autocrina e parácrina, gerando homeostase nos tecidos e regulando mecanismos de defesa locais. Em altas concentrações atua de forma endócrina, produzindo trombose, coagulação intravascular, sendo bem estabelecido que a exposição persistente leva a danos na função e estrutura do miocárdio. Além disso, aparentemente, o tipo de receptor ao qual se liga leva a essas respostas diferentes. O efeito citoprotetivo seria mediado em sua maioria pelo receptor do tipo 2 e os efeitos deletérios em sua maioria pelo receptor do tipo 19. A expressão exacerbada de FNT-α e seus receptores (o miocárdio os produz em altas quantidades na ICC) são marcadores da severidade da ICC, e um indicador de mortalidade 29.
	Acredita-se que os efeitos citoprotetivos possam se dar em função da diminuição dos radicais livres de oxigênio e do aumento da produção de proteínas de choque-térmico que levariam a uma diminuição da produção do próprio FNT-α pelas células cardíacas9. Por outro lado ele auxilia a hipertrofia dos miocitos e uma remodelação cardíaca adversa9, 29, atua com um pico de estimulo, o qual ira aumentar a expressão de IL-1 e IL-6 as quais terão atuação semelhante ao FNT-α, prolongando seu efeito9. 
	O FNT-α também exerce fator depressor sobre a atividade contrátil do miocárdio. Especula-se que por diferentes mecanismos ao longo do tempo, com manifestações em minutos (mediada por cascata através de óxido nítrico e esfingomielinase) ou horas/dias (efeito inotrópico negativo gerado pela produção de NO por NO sintetase independente de Ca)9, 29, 30. Níveis baixos de NO controlam o tônus vascular, previnem agregação plaquetária, possuem efeitos inotrópicos e cronotrópicos positivos. Já níveis altos são patológicos, levando a disfunções sistólicas e diastólicas29, 30. FNT-α induz monócitos a aumentarem a expressão NO sintetase29.
	Ao persistir elevado, o FNT-α induz a apoptose de células miocárdicas por vários mecanismos intracelulares9,29, 30, ativa as vias intrínseca e extrínseca de apoptose (do mesmo modo que a IL-18), além de diminuir o nível de proteínas anti-apoptóticas (Bcl-2, c-FLIP). Essa ação do FNT- α acarreta a diminuição da espessura da parede do ventrículo esquerdo pela morte de células9, 30. Mas níveis aumentados de Bcl-2 não revertem esse quadro, pois essa proteína só atua na via intrínseca da apoptose9.
	Outro efeito dessa citocina é causar um desequilíbrio entre a produção e a degradação de matriz extracelular pela regulação da atividade das metaloproteinases de matriz ( um tipo de enzima) e seus inibidores teciduais9, 29, 30,conforme demonstram estudos em animais29. A matriz é importante, pois propicia um microambiente dinâmico para a sinalização celular e é responsável pela organização estrutural do tecido9. Esse desequilíbrio leva inicialmente a uma dilatação do ventrículo esquerdo com uma forte degradação da matriz, posteriormente há grande deposição de colágeno sobre o tecido, fibrose e uma rigidez do mesmo ventrículo9, 30. 
	Apesar de vários estudos, não se sabe se a IL-6 melhora ou piora o desempenho cardiovascular9. Os monócitos são uma das principais fontes de IL-6, a qual realiza diversas funções: diferenciação de linfócitos B e T, ativação de macrófagos29. A IL-6 é parte de uma família de citocinas (IL-11, cardiotropina-1, fator inibidor da leucemia) que mostram redundância em suas ações provavelmente por ativarem o transmissor de sinal gp1309,30, e assim estudos in vitro não são eficientes, uma vez que in vivo existe uma rede de citocinas9. Além disso, estudos recentes mostram interações entre essas citocinas e mediadores neurohumorias através de vias intracelulares cujas interações são ainda pouco conhecidas, fatores que dificultam a compreensão de seus efeitos9. Sabe-se, porém, que a IL-6 inibe vias apoptóticas exercendo efeito citoprotetivo, fato confirmado por alguns estudos9, 29, 30. Um deles observou desenvolvimento rápido de CMD em ratos “knockout” para gp130 e maior taxa de apoptose em relação ao controle. Outro demonstrou que esses mesmos ratos possuem maior susceptibilidade a infecções miocárdicas por vírus9. Contudo essa citocina – além dos efeitos negativos sobre a contratilidade em conjunto com o FNT-α já citado – reduz a síntese de colágeno pelos fibroblastos, e gera hipertrofia cardíaca in vivo e in vitro9, 30.
	Quando lesionadas as células são estimuladas a produzir IL-1 que é uma mediadora das respostas da imunidade inata. Ela possui efeitos positivos por gerar acumulo de leucócitos polimorfonucleares e H2O2 no miocárdio o protegendo-o contra lesões oxidativas9, já que o estresse oxidativo é um dos fatores que aumentam a inflamação e a velocidade de progressão da ICC30. 
	Estudos demonstram a relação entre a IL-1e hipertrofia cardíaca patológica9, 30. A superexpressão de IL-1α em camundongos levou a hipertrofia e ICC. A superexpressão de IL-1β gerou hipertrofia dos miocitos e inibição de fibroblastos cardíacos em cultura9, possuindo ainda efeito inotrópico negativo conforme estudos in vivo30. A IL-1 ainda pode estar associada a maior produção de oxido nítrico levando a uma depleção da atividade mitocondrial nos miocitos diminuindo a disponibilidade de energia e alterando a contratilidade da célula9. IL-1ainda gera apoptose9,30 através da produção de espécies reativas de nitrogênio9.
	Células endoteliais, miócitos e outras células cardíacas podem produzir IL-18 em resposta a uma lesão como, por exemplo, um infarto agudo do miocárdio. A IL-18 em conjunto com a IL-12 irá atuar aumentando a expressão de IFN-γ (secretado por macrófagos e linfócitos, é importante na defesa contra vírus). Acredita-se que o IFN-γ estimule algumas citocinas aumentando seus efeitos cardiodepressores, além de piorar o estado de inflamação ao aumentar a expressão de moléculas de adesão celular e vascular e estimular a infiltração de neutrófilos. Ele ainda ativa linfócitos T citotóxicos naturais9. 
	Celulas B
	As células B são importantes componentes da imunidade adaptativa, mas na IC elas podem ser mediadores da doença, produzindo auto-anticorpos contra o tecido cardíaco. Sua interação com a imunidade inata via receptores do tipo Toll é muito importante na CMD3, pois acredita-se que esses receptores expliquem em parte o surgimento da autoimunidade pós-infecções3,30. Quando ativados esses receptores aumentam a expressão de citocinas e moléculas co-estimulatórias30. Havendo uma ativação exacerbada das células B por vias de TLRs, desenvolve-se inflamação, fato observado em estudos com camundongos3. 
	O TLR-4 é um dos receptores de maior importância, por ter sua expressão aumentada na insuficiência cardíaca3, 10, 18, 29, 30. Também há interação com a imunidade inata através do MyD88 e do IRAK-4 (componentes da cascata de TLRs), responsáveis por induzir a geração de plasmócitos, os quais vão produzir anticorpos3, 10. Contudo, os receptores do tipo Toll parecem exercer efeitos citoprotetivos quando não estimulados de forma continua10, 18; por exemplo, o bloqueio de TLR-2 em camundongos gerou maior estresse oxidativo e maior taxa de apoptose nos miócitos18.
	Os linfócitos B interagem com linfócitos Ta1 para que esses produzam citocinas pró-inflamatórias e, como já foi descrito, tais citocinas afetam a contratilidade cardíaca e a remodelação cardíaca, piorando o prognóstico3. As células B estimulam a secreção de metaloproteinases de matriz que tem sua expressão aumentada na ICC e estão relacionados também com o remodelamento adverso3, 29. Na ICC, os linfócitos B, quando ativados, são responsáveis por lesões ao ativarem vias de apoptose além de gerar uma citotoxicidade mediada por complemento3. Outra atuação dos linfócitos B ocorre em pacientes que sofrem mais de um infarto consecutivo. Essas células podem então gerar memória e em um segundo contato com o antígeno, a resposta será muito mais intensa, gerando mais lesão tecidual, maior exposição aos antígenos próprios e assim uma inflamação persistente agravando o quadro e o prognóstico3, 10.
	Associado a infartos cardíacos, lesões de reperfusão e miocardites virais, pode haver a liberação de antígenos cardíacos próprios pela lesão tecidual. Ao encontrar esses antígenos e sofrerem ativação, os linfócitos B geram autoimunidade – fenômeno mais frequente em indivíduos de maior susceptibilidade genética3, 10. Os anticorpos passam então a reconhecer esses antígenos e se ligam pela porção F(ab’), ou podem se depositar no miocárdio se ligando pela porção Fc aos miócitos10. Ao se ligarem a receptores adrenérgicos Beta-1 esses anticorpos induzem a apoptose das células cardíacas3, 10. Anticorpos contra a bomba de sódio potássio já foram identificados e se correlacionam com instabilidades elétricas no coração, possivelmente tornando-o mais suscetível a arritmias3. Anticorpos contra diversos componentes celulares foram identificados: miosina, troponina, receptores muscarínicos do tipo 2 e proteínas de choque térmico3, 10. Sendo que na ICC, as proteínas de choque térmico se deslocam anormalmente para a membrana celular, assim ficam expostas aos anticorpos e geram altas taxas de morte celular3, 10; liberam dessa forma mais proteínas desse tipo e ativam monócitos via TRL-4 e CD14, um fenômeno cíclico3, 29. Foi observado no coração de pacientes terminais com ICC a deposição de IgG (principalmente IgG3) sobreposta a deposição de complemento (C3c)3. Sendo que células B e proteínas de choque-térmico podem desencadear ativação do complemento10.
	Células dendríticas
	As células dendríticas estão presentes no tecido linfático e no próprio coração19, 26. Essas células são responsáveis pela apresentação de antígenos, sendo importantes na defesa do organismo e na manutenção da tolerância periférica. Mas na presença de danos teciduais e ativação da imunidade inata, as células dendríticas passam a potencializar a ação de linfócitos T autorreativos19. Foi evidenciado que a contagem de células dendríticas no sangue periférico é elevada em pacientes terminais com ICC19, 26. Havendo inflamaçãocardíaca, essas células se acumulam no tecido e na presença de inflamação não específica, aumentam sua expressão de ALH de classe II19.
	Contudo, não se sabe ao certo como infecções que provocam miocardites formam linfócitos T autorreativos. Uma das hipóteses teoriza que algumas estruturas de patógenos podem ter reatividade cruzada com antígenos próprios, gerando a expansão dos linfócitos que podem atacar o coração19. A Chlamydia spp. possui, na estrutura de diversas cepas, uma proteína que mimetiza moléculas cardíacas19,30. Em testes essa proteína foi injetada em camundongos que assim desenvolveram miocardite autoimune19. Essa mimetização é pouco provável em infecções virais. No entanto esse mecanismo pode ser complementar ao seguinte19. Havendo infecção por micro-organismos, as células dendríticas tem a ativação mediada por TLRs. Esses receptores são estimulados por componentes dos patógenos, mas também por moléculas liberadas por células mortas como as proteínas de choque térmico18, 19, 30. Ao ativar esses receptores, há resposta de genes dependentes de NF-κB, o que aumenta a expressão de moléculas de adesão e quimiocinas, além de atrair macrófagos e neutrófilos para o tecido18. Acredita-se que isso possa levar a uma ativação excessiva das células dendríticas19, 30 levando-as a romper a tolerância periférica e gerar uma expansão de linfócitos T autorreativos19. Esse processo é conhecido como efeito adjuvante da infecção para a autoimunidade 19.
	As infecções recorrentes também podem ajudar a gerar um desequilíbrio nos níveis de citocinas do organismo, contribuindo para o desenvolvimento da ICC30. Estudos mostram ainda que após lesões ao tecido cardíaco (por infarto do miocárdio, cirurgia, inflamação) tem-se liberação de antígenos próprios que apresentados a células dendríticas levam pacientes geneticamente susceptíveis a desenvolver autoimunidade19.
	Monócitos
	Os monócitos são importantes na cascata da inflamação, sendo importantes produtores de citocinas pró e anti-inflamatórias juntamente com os macrófagos. Marcadores importantes, em altos níveis são associados a infartos recorrentes e a morte cardíaca29, 30. Eles podem ser ativados por endotoxinas como o lipopolissacarideo bacteriano29, 30, vírus, estresses mecânicos, citocinas, lesões de reperfusão18, 29.
	Na teoria da ICC por endotoxinas e citocinas, a pressão mesentérica elevada por congestão venosa vai aumentar a permeabilidade do intestino, havendo assim contato com endotoxinas bacterianas que causarão inflamação, e ativarão monócitos via TRL4 e CD1429, 30. Os monócitos são atraídos para o sitio inflamatório por MCP-129.
	No entanto existem subpopulações distintas de monócitos. Em estudo realizado em camundongos observou-se que logo após infarto induzido, eram recrutados, para a área infartada, monócitos Ly-6Chi que realizavam atividade proteolítica, inflamatória e fagocítica. Em um segundo momento, surgiam monócitos Ly-6Clo que atuavam promovendo angiogênese, deposição de colágeno e atividade fibroblástica, ajudando na cicatrização do coração com ICC. Mas o mesmo estudo apontou a importância de ambos os monócitos no processo de reparo e contenção da lesão tecidual. Sabe-se que, de forma semelhante, humanos tem subpopulações de monócitos (CD14+CD16-; CD14+CD16+, entre outras), no entanto são necessários mais estudos na área29.
	Perspectivas Individuais
	É evidente na literatura que diferentes etiologias da ICC levam a ativação do sistema imune de formas diversas18, mas mais estudos são necessários para melhor avaliar essas diferenças e assim tornar as possibilidades terapêuticas mais eficientes.
	Citocinas produzem respostas distintas, a depender de sua concentração, do tempo de exposição ou o tipo de receptor ativado. Mais estudos são necessários para se elucidar em que pontos os efeitos das citocinas são alterados, deixando de ser benéficos e passando a ser maléficos. No entanto, muitos estudos e terapias imunomoduladoras falham ao analisar as citocinas apenas de forma individual, sendo necessários mais estudos para identificar sua atuação em conjunto. Também deve ser alvo de estudo as vias intracelulares desencadeadas pelas diversas interleucinas, como também suas interações. É importante também estudos sobre as terapias com imunoglobulinas e suas misturas, pois há dados de que podem controlar os níveis de citocinas e anticorpos.
	Outro possível alvo de terapias são os monócitos. Mais estudos são necessários para se melhor determinar as subpopulações de monócitos. Alguns possuem efeitos pró-inflamatórios enquanto outros possuem ações voltadas ao reparo tecidual. Portanto seria interessante compreender melhor quais os fatores, as moléculas levam a atração desses monócitos diferentes em tempos variados. Podendo assim, futuramente, tentar modular a atração de monócitos diferentes e modular o tempo de exposição da lesão a cada subpopulação de monócitos para assim obter respostas melhores as lesões.
	A inflamação e a ativação de receptores do tipo Toll geram a produção de PTX3 (receptor reconhecedor de padrão, que é uma pentatraxina longa) por células da imunidade inata e do tecido lesionado, estimuladas por IL-10. A PTX-3 pode impedir a opsonização de moléculas próprias por inibir a ativação do sistema complemento ao se ligar ao C1q. Ela pode ainda diminuir o reconhecimento de epitopos por células dendriticas, diminuído a morte de células próprias quando há autoimunidade e inflamação. Portanto, a PTX-3 ajuda na diferenciação de antígenos próprios ou não próprios e na regulação do reparo tecidual. Já pentraxinas curtas como CRP, medeiam maior inflamação e ativam complemento17. Sendo assim a modulação dos níveis de pentraxinas surge como uma possibilidade terapêutica, mas também é salutar compreender que elas não possuem apenas atuações negativas ou positivas. A exemplo: a inflamação é necessária para o reparo tecidual, no entanto também está relacionada com prognósticos ruins quando muito intensa e duradoura.
	Uma possibilidade terapêutica seria a modulação da ativação dos TLRs. O antagonismo desses receptores inibindo suas vias, ou o bloqueio de suas cascatas ao se agir sobre moléculas como o MyD88 traria graves consequências para o paciente. Além de bloquear os efeitos citoprotetivos atribuídos aos TLRs e já citados, deixaria o paciente mais exposto a infecções, algo perigoso em pacientes já debilitados como muitos os que possuem ICC. Mas o benefício poderia ser maior, o bloqueio geraria diminuição da inflamação e da autoimunidade. Como os efeitos maléficos são causados pela ativação prolongada do receptor se poderia tentar desativa-los de forma temporária.
	Um dos mecanismos de regulação da imunidade inata são os imuno-miRs, microRNAs que regulam a expressão gênica dessa divisão da imunidade2, 18. Isso os torna bons candidatos a serem parte de terapias imunomodulatórias. Diversos desses microRNAs atuam regulando positivamente ou negativamente TLRs. O miR-21, por exemplo, atua diminuído a expressão de inibidores de IL-10, e dessa forma eleva os níveis de IL-10, uma citocina com efeitos anti-inflamatórios.Seria produtivo pesquisar mais tipos diferentes de imuno-miRs e seus efeitos. 
	Conclusão
	O sistema imune está intimamente ligado ao sistema cardiovascular e apresenta influência marcante no desenvolvimento de doenças que acometem este sistema. O entendimento dos conceitos básicos de imunologia é imprescindível para a compreensão da patogenia por trás de doenças como aterosclerose, doença de Chagas e insuficiência cardíaca. Nesse contexto, é importante enfatizar que o sistema imune não apresenta uma ação homogênea sobre o sistema cardiovascular, podendo apresentar uma ação benéfica ou maléfica, a depender do tipo de imunidade, das células envolvidas e de como se dá a ativação dessas células.
	O sistema imune inato é o primeiro sistema mobilizado diante de estímulos irritativos que acometem o sistema cardiovascular. Os macrófagos e monócitos pertencentes a esse sistema estão diretamente envolvidos na fisiopatologiada aterosclerose, da insuficiência cardíaca e na doença de Chagas. Os macrófagos são subdivididos em macrófagos M1, com ação pró-inflamatória, e os macrófagos M2, com ação anti-inflamatória. A produção de citocinas inflamatórias pelos macrófagos M1, como o IFN-γ e a IL-1, está diretamente relacionada ao desenvolvimento da lesão do sistema cardiovascular na aterosclerose. Já na insuficiência cardíaca, o IFN-γ age aumentando o estado de inflamação e gerando efeitos cardiodepressores. No entanto, na doença de Chagas, o IFN-γ apresenta um efeito protetor, especialmente na fase inicial. Já os macrófagos M2 ao inibirem essa resposta inflamatória, podem auxiliar na contenção dos danos advindos dessas duas patogenias. Quanto aos monócitos, são atraídos ao sitio inflamatório via MCP-1 tanto na insuficiência cardíaca como na aterosclerose, sendo eles grandes produtores de citocinas. São mais um dos componentes do sistema que tem atuação ambígua, podendo ter efeitos citoprotetivos ou deletérios, fato atribuído recentemente a existência de subpopulações de monócitos com caráter diferentes.
	Os TLRs, receptores pertencentes ao sistema imune inato, também apresentam correlação com a progressão das doenças cardiovasculares. A ativação inicial dos TLRs agrega uma ação protetora diante da doença de Chagas e da insuficiência cardíaca. Na doença de Chagas, esses receptores ativam cascatas de citocinas inflamatórias que são essenciais para a contenção do parasita. Na insuficiência cardíaca, evidências demonstram que a ativação de TLRs por períodos curtos podem diminuir o estresse oxidativo exposto aos miócitos. Entretanto, a ativação prolongada dos TLRs passa a apresentar uma ação maléfica diante do sistema cardiovascular. A inflamação crônica resultante da ativação contínua de TLRs aumenta a exposição de autoantígenos e as reações autoimunes na insuficiência cardíaca, assim como atua na progressão das lesões em placas ateroscleróticas. A resposta exacerbada do sistema imune geralmente contribui para o agravo do quadro. 
 	O sistema imune adaptativo também pode estar envolvido na resposta tardia a agressões ao organismo. Na insuficiência cardíaca, os linfócitos Ta1 geram um ambiente de maior inflamação, o qual é importante para a eliminação dos patógenos causadores de miocardites, no entanto ao persistir além do necessário a lesão causada pela inflamação pode ajudar no desencadeamento da autoimunidade. Na doença de Chagas e na aterosclerose, os subtipos de linfócito T CD4, Ta1 e Ta2, estão presentes nas regiões lesionadas. Enquanto na doença de Chagas, não se sabe ao certo os mecanismos efetores dessas células por trás da patogenia da doença, na aterosclerose, as funções do Ta1 são bastante claras. Os linfócitos Ta1 em lesões ateroscleróticas contribuem para a inflamação crônica local, o que garante a essas células uma ação pró-aterogênica diante da lesão. A função exata dos linfócitos Ta2 nessas placas aterosclerótica ainda é controversa na literatura.
 	Já as células T CD8, na doença de Chagas, são essenciais para o controle da infecção durante a fase aguda. No entanto, na fase crônica são suspeitos a estarem envolvidos no dano ao coração. Por outro lado, na insuficiência cardíaca, ao agirem eliminando patógenos, possíveis causadores de miocardites, exercem seu efeito protetor. Por último, na aterosclerose, as células T CD8 apresentam um sutil efeito pró-aterogênico ainda incerto.
	Na resposta adaptativa humoral, os anticorpos apresentam papel central na progressão das doenças. Os tipos de anticorpos determinam a ação que estes desempenham frente às patogenias das doenças. Na aterosclerose, os anticorpos naturais IgM atuam na proteção da lesão ateroscleróticas, pois ao se ligarem aos autoantígenos LDL oxidados, eles dificultam a sua fagocitose por meio dos receptores “scavanger” presentes no macrófago. Os anticorpos IgG e IgM também estão presentes na doença de Chagas. O anticorpo IgM decresce com a queda da parasitemia enquanto os anticorpos IgG aumentam temporariamente após a queda da parasitemia, progressivamente decrescendo até se estabilizar. Nessa doença, células T humanas fazem reação cruzada com a miosina e com o antígeno do parasita, além da indução de anticorpos que, ao fazerem reação cruzada, provocam distúrbios na contratilidade do coração e na condução elétrica. Por último, na insuficiência cardíaca, anticorpos contra antígenos do próprio coração podem surgir após diversos tipos de lesão do miocárdio, e se encontra a deposição de IgG sobre os miócitos.
	Umas das citocinas de grande importância para o sistema cardiovascular é o FNT-α. Ao estar presente em grandes quantidades, induz inflamação em excesso, o que é lesivo para o miocárdio. Na aterosclerose é mediador da inflamação além de desencadear aumento da hipertrigliceridemia. 
 	Perspectivas gerais
 	As doenças cardiovasculares são em grande parte passiveis de prevenção. Na doença de Chagas a condição socioeconômica é um dos fatores determinantes para a infecção. Com mais amor à vida, é necessário prover maior dignidade às moradias, especialmente àquelas das áreas rurais, com o intuito de profilaxia dessa doença. Na aterosclerose os hábitos dos pacientes são determinantes para uma maior gravidade da doença e para sua progressão ao longo dos anos. Na insuficiência cardíaca, vários outras doenças cardiovasculares são fatores que auxiliam o desenvolvimento da doença ou a causam, tal como a aterosclerose, infartos, hipertensão. A conscientização das pessoas e com a educação para a saúde é mais um fator a ser trabalhado, com baixo custo e ainda ajudando na prevenção de doenças de outros sistemas.
	Vários componentes do sistema imune têm comprovadas atuações deletérias e protetoras ao sistema cardiovascular. Tempo de exposição, concentração, nível de ativação são fatores que podem induzir uma resposta ou outra. Sendo assim, seria de grande valia realizar mais estudos no intuito de elucidar a partir de que ponto as ações passam a ser negativas, podendo, assim, desenvolver melhores terapias imunomoduladoras. A título de exemplo seria interessante saber a partir de que concentração o FNT-α tem seu comportamento alterado na ICC. Outro ponto importante é avaliar a atuação de componentes, como as citocinas, de uma forma mais complementar. Estudos e terapias com focos específicos não observam as atuações em conjunto de citocinas. Além disso, tornam-se necessários estudos das vias intracelulares decorrentes dos mecanismos fisiopatológicos das doenças, além de como essas vias se relacionam.
	Outro ponto importante em que são necessários mais estudos são as caracterizações genéticas, que podem levar a diversas possibilidades terapêuticas. Na doença de Chagas os indivíduos, por suas variações genéticas, podem apresentar respostas diferentes ao parasito, desencadeando diferentes respostas autoimunes. Estudos genéticos na insuficiência cardíaca seriam importantes para determinar a prevalência de tipos de anticorpos e também a predisposição genética dos indivíduos a autoimunidade. Enquanto na aterosclerose já é bem caracterizada a influência genética como fator predisponente. A análise genética dos pacientes pode leva-los a iniciar a prevenção a essas patologias de uma maneira bem precoce, além de possibilitar a indicação de tratamentos mais eficazes.
	Conclui-se que é de extrema importância novas pesquisas que objetivem entender melhor os mecanismos fisiopatológicos das doenças cardiovasculares. Nesse intuito, abre-se um grande leque de opções terapêuticas para o tratamento e a profilaxia dessas doenças. 
	A relação do sistema imune diante das doenças que acometem o sistema vascular é muitas vezes ambígua, sendo comparada por alguns autores a “uma espada de duas pontas”. Uma resposta que inicialmente visa conter e inibir a progressão de lesões, quando exacerbada ou prolongada, passa a agravar a lesão em progresso. Com isso é importante afirmar que a definição do sistema imune como parceiro ou inimigo do coração é um tanto simplista e não representa a