Monografia Imunologia

Prévia do material em texto

A natureza dos sentimentos na função imune e as implicações para a conduta médica
ou
Por que o médico deve se importar com a tristeza de seus pacientes?
Daniel Ramos Rodrigues Figueirêdo
Marília Alves Kakumoto
Matheus Ravel Timo Barbosa
Mayara dos Santos Barboteo Pinto
Monografia apresentada à disciplina de Imunologia Médica 1/2014 como requisito parcial para aprovação
Brasília, 2014
ÍNDICE
Abreviaturas	4
1. Introdução	9
2. Variabilidade da resposta imunológica a estímulos estressores agudos 11
	2.1. Considerações iniciais	11
	2.2. Estresse agudo psicológico induzido em laboratório	12
	2.3. Medo e Raiva	13
	2.4. Nojo	14
	2.5. Solidão	15
	2.6. Ansiedade e atopias	16
	2.7. Perspectivas	18
3. A cronicidade dos sentimentos negativos e seus efeitos na imunidade 21
	3.1. Considerações iniciais	21
	3.2. Estresse crônico	22
	3.3. Depressão e inflamação	25
	3.4. Considerações finais	27
	3.5. Perspectivas	28
4. Efeitos da intensidade de sentimentos positivos sobre o sistema imunitário	31
	4.1. Considerações iniciais	31
	4.2. Bases fisiológicas de interação	32
	4.3. Alta excitação	34
	4.4. Média excitação	35
	4.5. Baixa excitação	37
	4.6. Perspectivas	38
5. O efeito dos sentimentos negativos na imunidade antitumoral 41
	5.1. Câncer: uma visão geral 41	
	5.2. Tratamento do câncer vs. depressão	42	
	5.3. Estresse e depressão como fatores causais	44
	5.4. Perspectivas	48
6. Perspectivas gerais	51
7. Conclusão	53
8. Resumo	56
	8.1. Abstract	56
9. Referências bibliográficas	58
10. Anexos	65
	10.1. Histórico de utilização da internet	65
10.1.1. Marília Alves Kakumoto	65
10.1.2. Mayara dos Santos Barboteo Pinto	67
10.1.3. Matheus Ravel Timo Barbosa	69
10.1.4. Daniel Ramos Rodrigues Figueirêdo	71
	10.2. Correspondência com os autores	73
	10.2.1. Marília Alves Kakumoto	73
	10.2.2. Mayara dos Santos Barboteo Pinto	73
	10.2.3. Matheus Ravel Timo Barbosa	76	
	10.2.4. Daniel Ramos Rodrigues Figueirêdo	78
	10.3. Imagens	79
ABREVIATURAS*
ACTH – adrenocorticotropic hormone
ADN – ácido desoxirribonucleico 
AP-1 – activation protein type 1
ARNm – ácido ribonucleico mensageiro
AVP – arginina vasopressina
CRH – corticotropin releasing hormone
CPH – complexo de principal de histocompatibilidade
EBV – Epstein-Barr vírus 
FNT – fator de necrose tumoral
HHA – Hipotálamo-Hipófise-Adrenal
HUB – Hospital Universitário de Brasília
Ig – imunoglobulina
IgA-S – imunoglobulina A salivar
IL – interleucina
ILR – interleukin receptor
IL-1ra – interleukin 1 receptor antagonist
INCA – Instituto Nacional de Câncer
INF – interferon
GR - glucocorticoid receptor
LC – Locus Coeruleus 
LT – linfócito T
Linfócito TA1 – linfócitos T auxiliares do tipo 1
Linfócito TA2 – linfócitos T auxiliares do tipo 2
Linfócitos TREG – linfócitos T reguladores
MADRS – Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale
MCP-1 – monocyte chemotactic protein 1
MR – mineralocorticoid receptor
NF-κB – nuclear fator κB
NK – natural killer
NKCC – natural killer cell cytotoxicity
NPV – núcleo paraventricular 
PCR – polymerase chain reaction
POMC – propiomelanocortina 
Rβ2 – receptor adrenérgico β2
SAM – Simpático-Adrenal-Medular
SIDA – síndrome da imunodeficiência adquirida
sIL-2R – solúveis de IL-2
SNA – Sistema Nervoso Autônomo
SNS – Sistema Nervoso Simpático
SP – sentimento positivo
STAT – Signal Transducers and Activators of Transcription 
sTNFαRII – Soluble Tumor Necrosis Factor-α Receptor Type II
VHB – vírus da hepatite B 
VHC – vírus da hepatite C 
VIH – vírus da imunodeficiência humana
VPH – vírus do papiloma humano
* Alguns dos termos foram deixados em inglês pela dificuldade de tradução, especialmente no caso de termos já consagrados.
1. INTRODUÇÃO
A ideia de que os sentimentos influem na saúde e no desenvolvimento de enfermidades não é nova. Já na Grécia Antiga, Hipócrates acreditava que a maioria das doenças era resultado de transtornos nos humores, que contribuíam para os diferentes tipos de temperamentos existentes. 
Essa noção, no entanto, foi sendo negligenciada. À medida que a área médica evoluía, a divisão das doenças em duas classes – fisiológicas ou mentais – foi sendo adotada de forma crescente. Antes do ano 50, por exemplo, devido às limitações existentes nos conhecimentos biomédicos, era razoável acreditar-se que as causas das enfermidades mentais jaziam apenas na mente.
Contudo, nas últimas três décadas, essa corrente de pensamento vem sido retomada com o surgimento da Psiconeuroimunologia, área que tem fornecido argumentos científicos significativos que contribuem para a noção de que os aspectos psicológicos e imunes fazem parte de uma resposta integrada e, portanto, deveriam ser avaliados de uma forma holística. Cabe ressaltar que a comunicação entre os processos mentais e fisiológicos – manifestados, principalmente, nos sistemas neuroendócrino e imune – se dá de forma bidirecional. Assim, é correto dizer que os sentimentos e emoções influenciam as respostas manifestadas pelo organismo, da mesma forma que a inflamação pode induzir sintomas depressivos. 
Neste estudo, será dado enfoque ao impacto dos sentimentos, sob suas distintas valências, na imunidade e em como essa interação se manifesta fisiologicamente. De acordo com o Modelo Circumplexo das Emoções (imagem 1), essas possuem graus de ativação neural e valências distintas correlacionadas1. Assim, sabe-se que a excitação ao estímulo do estresse agudo pode se manifestar de diferentes formas – medo, raiva, nojo, ansiedade... - e que geralmente elas promovem a ativação da resposta imune, sob a forma de inflamação. Em contrapartida, quando os estressores atuam cronicamente a resposta observada é a de imunossupressão.
No que se refere à depressão, existem muitas contradições nos achados dos estudos realizados e, por enquanto, os mecanismos que explicariam essas diferenças ainda não foram completamente elucidados. Contudo, apesar dessas inconsistências, a noção de que essa síndrome psiquiátrica desempenha papel na resposta imune antitumoral já está bem consolidada, e é praticamente indiscutível.
Contrapondo-se às emoções negativas, temos que os sentimentos positivos podem aprimorar a resposta imunológica. Ademais, a função protetora do bem estar aos efeitos estressores indica um melhor prognóstico em relação a síndromes depressivas e consequente no que diz respeito a neoplasias.
A compreensão das relações psiconeuroimunológicas destaca-se pelo grande auxílio que pode desempenhar na prevenção de certas patologias, e pela efetividade demonstrada nos resultados de suas terapias. Tendo isso em mente, verifica-se a necessidade do profissional da área de saúde em informar-se sobre o estado emocional de seus pacientes, visto o quão relevantes são os sentimentos na promoção da saúde e no desenvolvimento das patologias.
2. VARIABILIDADE DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA A ESTÍMULOS ESTRESSORES AGUDOS
Marília Alves Kakumoto
2.1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS
Os pesquisadores Maier e Watkins sugeriram, em 1998, que o sistema neuro-imune responde ao estresse psicológico agudo da mesma forma que responde a um ataque microbiano2. Isso levantou a dúvida de que se todo desafio emocional negativo agudo - todos eles estressores - geram o mesmo padrão de resposta, ou se certos desafios emocionais geram respostas mais específicas. 
Em linhas gerais, o organismo reage ao estresse agudo induzindo um padrão pró-inflamatório. Quando a homeostase é quebrada por estressores endógenos ou exógenos, o eixo Hipotálamo-Hipófise-Adrenal (HHA) e o Sistema Nervoso Simpático (SNS) são ativados (imagem 2). O eixo HHA é uma cascata que se inicia com a ativação de neurônios contendo hormônio liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone – CRH), no hipotálamo, pelas citocinaspró-inflamatórias liberadas após o estresse agudo. O CRH é secretado e atinge a glândula hipofisária anterior, estimulando a produção e secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) na circulação periférica. O ACTH, por sua vez, estimula o córtex da adrenal a sintetizar e secretar glicocorticoides na circulação sistêmica. Os glicocorticoides atuam diminuindo a resposta imune pró-inflamatória, como uma espécie de feedback negativo ao padrão pró-inflamatório induzido pelo estresse agudo. O SNS contribui para a resposta do estresse agudo liberando catecolaminas e induzindo a liberação de norepinefrina e epinefrina nos órgãos linfóides, preparando-os para o possível “perigo estressor”, influenciando a ativação e função de células do sistema imune3.
Dentro dessa via de sinalização padrão, podemos encontrar algumas diferenças dependendo do perfil do estímulo estressor e do paciente. Esta revisão de literatura busca, como objetivo principal, comparar as reações imunológicas do organismo a desafios psicológicos distintos, a fim de ressaltar tais diferenças nas respostas imunes.
2.2. ESTRESSE AGUDO PSICOLÓGICO INDUZIDO EM LABORATÓRIO
Muitas pesquisas foram feitas a fim de se obter a reprodução exata da resposta imunológica do organismo a um estímulo estressor agudo psicológico. Os resultados in vitro mostraram que os hormônios do estresse - glicocorticoides - e catecolaminas podem influenciar a imunomodulação, incluindo mudanças no número de células T reguladoras (TREG), de produção de citocinas da relação TA1/ TA2 e coestimulação de expressão de moléculas de ARNm4.
Os resultados in vivo a um estímulo estressor psicológico agudo (imagem 3), por sua vez, mostraram que a quantidade de células CD4+ TA1 produtoras de IFN- aumentou imediatamente após a aplicação do estímulo e voltou ao seu padrão duas horas depois. Observou-se também que o número de células TA2 (CD4+ IL-4+) diminuiu após duas e seis horas depois da aplicação do estímulo e que a relação de citocinas TA1/ TA2 (IFN-/IL-4) aumentou 52% após duas horas, indicando que a relação de citocinas TA1/ TA2 não desviou para um perfil TA2 predominante como resultado ao estressor laboratorial agudo. Adicionalmente, o número de células CD4+ IL-10+ diminuiu mais de 40% após duas horas da aplicação do estímulo e a expressão de genes de IFN- (mas não de receptor de IL-4) foi aumentada. Especula-se que a diminuição de IL-10 seja decorrente do fator inibitório do IFN- e que o aumento de TGF- β tenha um papel regulatório similar na produção de IL-44.
Como descrito anteriormente, a redistribuição de leucócitos após um estímulo estressor agudo é mediada pelos SNS e eixo HHA. Maes e cols. mostrou que o estresse psicológico é acompanhado por respostas interlaçadas dos sistemas catecolaminérgico - receptores adrenérgicos β2 (Rβ2) - e imune - funções TA1/ TA2 e produção de FNT-β4. 
Granulócitos, especialmente neutrófilos, possuem um número de tipos de receptores catecolaminérgicos expressos em sua superfície, em particular Rβ2. Este receptor é expresso em células T CD4+ virgens e TA1, mas não em TA2. Um estudo usando PCR em tempo real demonstrou que a expressão de ARNm de Rβ2 em leucócitos periféricos aumentou significantemente duas horas após estresse agudo e persistiu por pelo menos 24 horas. O estresse agudo é associado, por conseguinte, com aumento da sinalização de receptores adrenérgicos β2 conjugado com um aumento da atividade de sinalização pró-inflamatória4. 
Algumas formas de estresse agudo produzem inicialmente uma resposta imune adaptativa com o objetivo de proteger o organismo. Os marcadores periféricos inflamatórios aumentados em um grau que proporcionam proteção do hospedeiro podem, conquanto, aumentar o risco de doenças se não forem adequadamente regulados. Muitos investigadores sugerem que as mudanças imunológicas do estresse, seja ele crônico ou agudo, são mal adaptativas e por isso são potenciais de patogenia.
2.3. MEDO E RAIVA 
Ao ativar o sistema imune, o estresse agudo pode induzi-lo a não só reparar injúrias do corpo, mas também provocar mudanças no comportamento que faça o indivíduo minimizar ou evitar danos físicos e/ou infecção. Isso ocorre porque as citocinas pró-inflamatórias liberadas após o estresse psicológico agudo agem não só coordenando respostas periféricas contra agentes infecciosos (como bactérias e vírus), como também sinalizam o cérebro a induzir “comportamento do adoentado”. Esse comportamento inclui apetite reduzido, diminuição na curiosidade exploratória e isolamento5.
Moons e cols. revelou que diferentes citocinas são liberadas em maior ou menor quantidade dependendo do tipo reação – raiva ou medo – ao estímulo estressor. Em linhas simplificadas, a raiva pode ser caracterizada como um comportamento que motiva o confronto. Indivíduos com raiva que iniciam confrontos, seja verbal ou físico, seriam os que teoricamente se beneficiariam da reserva energética que o eixo HHA disponibiliza. Em contrapartida, o medo motiva a fuga. Pessoas com medo geralmente acreditam que não são capazes de enfrentar e vencer o que lhes afligem, com isso se beneficiariam do aumento de citocinas pró-inflamatórias que estão ligadas a submissão e fuga5. 
Respondendo às expectativas, o nível de cortisol de indivíduos com raiva se encontraram bem maiores, enquanto que dos indivíduos que responderam com medo, não. Os níveis de citocina IL-6 e sTNFαRII se encontrram mais elevados nos indivíduos com medo, enquanto o mesmo não foi observado em indivíduos com raiva (imagem 4)5. Assim, os achados sugerem que um estudo mais aprofundado da associação de emoções distintas e processos biológicos pode iluminar outras respostas emocionais ao estresse.
2.4. NOJO
O córtex insular está ligado ao sistema imune através do eixo HHA, e acredita-se que seja uma área do cérebro mediadora do nojo, pois danos nessa área prejudicam essa percepção. Apesar dessa informação não ser nada além de sugestiva, ela demonstra uma potencial conexão entre áreas do cérebro envolvidas na modulação do nojo e áreas do cérebro que modulam o sistema imune6.
A resposta do organismo prevista a um estímulo estressor que causa nojo ao hospedeiro seria a do fortalecimento nas barreiras imunológicas - um sistema inteligente que evitaria a contaminação por um alimento que não parece “comestível” ao organismo. Tratando-se de barreiras imunológicas, oral nesse caso, espera-se que os níveis de imunoglobulina A (IgA) aumente. Estressores agudos de fato aumentam a secreção de IgA salivar (IgA-S), mas não no caso de estressores que causam nojo, é o que mostra a pesquisa de Stevenson e cols6. Quando colocamos algo na boca na qual sentimos nojo, rapidamente produzimos grandes quantidades de saliva a fim de anular possíveis toxinas. Isso desperdiçaria IgA, então estima-se que o organismo ative um mecanismo de conservação de IgA, diminuindo sua secreção, haja vista seus níveis diminutos6. Esse mecanismo, conquanto, não ajudaria muito na proteção ou ação contra patógenos. 
Outros mecanismos orais para eliminar ameaças estão associados à produção de citocinas pró-inflamatórias como IL-1B, IL-2, IL-8 e FNT-α. Com o padrão inflamatório armado, há o aumento da permeabilidade de membrana, permitindo a saída dessas citocinas na cavidade oral6. Nota-se também um pequeno aumento na temperatura corporal - mecanismo considerado como facilitador da capacidade imune para lidar com patógenos - provavelmente proporcionado pela ação do FNT-α, conhecido pirogênico2. 
2.5. SOLIDÃO
Pessoas que se consideram solitárias reportam pior estado de saúde física, experimentam mais doenças crônicas e são mais dispostas a desenvolver doenças cardíacas coronarianas que pessoas que se sentem socialmente mais conectadas. A desregulação imune é uma das vias nas quais a solidão pode influenciar a saúde, pois pode ativar padrões pró-inflamatórios. A inflamação é modulada pelo estresse e a inflamação crônica está associada a doenças relacionadas à idade, como doenças cardiovasculares e neurodegenerativas, e à imunidade celular desreguladaentre pessoas solitárias7.
Estudantes de Medicina e pacientes psiquiátricos que se sentiam mais solitários exibiram menor atividade de linfócitos natural-killer (NK); pessoas mais solitárias tiveram resposta imune mais fraca a uma vacina contra gripe; indivíduos solitários possuem maior e menor ativação de genes pró-inflamatórios e anti-inflamatórios, respectivamente, além de serem mais psicologicamente reativos ao estresse7. Em sintonia com o que foi proposto, pesquisas apontam que pessoas mais solitárias apresentam produção maior do que o normal de FNT-α, IL-6, IL-1β e proteína quimiotática de monócitos (MCP-1) em resposta a um estímulo estressor mais agudo7. Adicionalmente, aponta-se que a solidão pode ser um fator comum para dores, depressão e fatiga8. Pessoas solitárias apresentaram menor tolerância a dor física do que pessoas que se sentiam mais conectadas socialmente, sugerindo que se sentir marginalizado na sociedade pode aumentar a sensibilidade à dor. Ademais, essas pessoas se tornam mais depressivas e fatigadas com o passar do tempo8. 
 2.6. ANSIEDADE E ATOPIAS
Descrevemos anteriormente que um estímulo estressor psicológico agudo induz a ativação de um padrão imunológico de células e citocinas pró-inflamatórias TA1. Esse mesmo padrão, contudo, não é observado em pacientes com atopias - tendência a produzir anticorpos IgE - como rinite alérgica, asma ou dermatite atópica.
Nestes indivíduos susceptíveis, tanto o cortisol quanto a norepinefrina é capaz de induzir o desvio do padrão de células TA1 para TA2, dessa forma, o estresse e a ansiedade podem aumentar a imunidade humoral, providenciando um mecanismo que favorece a produção de IgE9. Kiecolt-Glaser e cols. demonstrou que estresse e ansiedade poderiam amplificar a reação alérgica - imediata e tardia - de pacientes com rinite alérgica em testes cutâneos. Pacientes mais ansiosos tiveram maior concentração de IL-6, citocina esta associada a maiores chances de existir reações tardias9. Adicionalmente, a inflamação que ocorre na fase de reação tardia é dita como promotora da “sensibilização”, tal que a dose de alérgeno requerida para desencadear as respostas agudas subsequentes substancialmente diminui, além de levar a hiperresponsividade a outros alérgenos, até mesmo os não-específicos, podendo causar outras manifestações clínicas mesmo após a exposição ao alérgeno específico ter cessado. Além da anormalidade imuno-regulatória, é crescente o número de estudos que argumentam que fatores psicológicos como estresse e ansiedade contribuem significantemente para a cronificação de sintomas de atopias. Estudos recentes sugerem que na maioria dos casos (50-70%), choque severo, preocupação ou eventos que causam tristeza precedem o agravamento de sintomas de dermatite atópica/asma10.
Supõe-se que o eixo HHA exerça um papel protetor a reações de inflamação crônicas alérgicas. A reatividade apropriada do eixo HHA pode ser necessária para controlar processos imunológicos e prevenir uma resposta imune (inflamatória, por exemplo) a atingir níveis que poderão lesar o hospedeiro. Estima-se que a reatividade do eixo HHA esteja reduzida em pessoas com atopias, indicada por atenuada concentração de cortisol, atenuada resposta de ACTH ao estressor, respostas imunes aberrantes e consequente piora dos sintomas de atopia11.
Esta teoria se baseia na observação de que a variação do cortisol diurno de pacientes com dermatite atópica está intimamente associada com a variação diurna de parâmetros inflamatórios relevantes à atopia como basófilos, eosinófilos e sintomatologia alérgica. Essa informação suporta a teoria de que a baixa reatividade do eixo HHA provavelmente reflete um fenômeno não-específico associado à inflamação alérgica não importando o órgão alvo. Observações subsequentes hipotetizam que a disfunção do eixo HHA pode estar localizada no lado da supra-hipófise. Testes em animais sugeriram níveis deficientes de ARNm de CRH pelo núcleo paraventricular em ratos caracterizados por hiporresponsividade do eixo HHA11.
Destaca-se a importância deste tópico devido o impacto que o estresse e a ansiedade podem causar à saúde pública. Um a cada três indivíduos sofrem de algum tipo de alergia e as doenças atópicas são uma das maiores causas de hospitalização de crianças. Além disso, o crescimento notável do número de casos em relação ao século passado, associado ao modo de vida estressante atual, e o grande gasto médico dessas doenças (são gastos mais de 3,4 bilhões apenas com rinite alérgica)9 sustentam o fato de que, ao prolongar respostas alérgicas, estresse e ansiedade podem impactar a saúde pública, merecendo maior atenção.
2.7. PERSPECTIVAS
O psiconeuroendocrinoimunologia possui um campo de estudo muito amplo e por esta razão é extremamente difícil atingir-se pesquisas com resultados exatos e conclusivos. Ao mesmo tempo em que os sistemas cooperam entre si, podem haver inúmeras interações que mesclam os resultados. Como estamos lidando com quatro diferentes sistemas, as chances de estas interações existirem é extremamente alta. Seria de fundamental importância pesquisas mais aprofundadas nesta interação entre campo psicológico, neurológico, endócrino e imunológico a fim de elucidar questões ainda não respondidas, como distúrbios de humor, atopias, doenças relacionadas ao estresse ou até mesmo quadros psicossomáticos - uma incógnita no campo da medicina.
Pouco se sabe sobre a verdadeira relação entre emoções e corpo. Durante séculos dicotomizamos corpo e alma/psíquico e somático, agora tentamos buscar este elo perdido. A primeira indagação que surge é: quem influencia quem? O corpo reflete o estado mental, ou vice-versa? Ambas as teorias coexistem. Neste subtema enfatizamos a resposta corporal a um estímulo psicológico, porém há inúmeras pesquisas nas quais respostas imunológicas refletem no comportamento do indivíduo. 
A relação entre saúde mental e inflamação foi descrita pela primeira vez em 1887, por Julius Wagner-Jauregg e durante a última década a inflamação tem sido revista como um fator etiológico importante de distúrbios de humor, podendo levar a novos métodos terapêuticos. Acredita-se que a inflamação pode alterar o humor através do efeito de suas citocinas nos níveis centrais de serotonina, no eixo HHA, na ativação microglial e na estrutura cerebral12. Novos métodos terapêuticos para distúrbios do humor estão sendo estudados, e substâncias como Ácido Acetilsalicílico, Celecoxib, Omega-3 e Curcumin - todos exercem ação anti-inflamatória - podem vir a ser incluídos na terapêutica contra a depressão, por exemplo12.
Outro campo de estudo a ser investigado mais a fundo é a ação de β bloqueadores. Um estudo recente em camundongos indicou que a ativação de receptores adrenérgicos β2 com o agonista específico resultou em maior resposta imune pró-inflamatória., adicionalmente, o tratamento prévio com propranolol atenuou os níveis plasmáticos de IL-1B e IL-613.
Mimetizando o “estresse de rompimento social” em ratos, observou-se que o organismo destes animais reagia com esplenomegalia e o desenvolvimento de insensibilidade a esteróides no baço, assim como a resistência a glicocorticoides. O bloqueio do SNS através de β bloqueadores não pareceu alterar o funcionamento do eixo HHA, mas atenuou a esplenomegalia, o comportamento de ansiedade e a resposta plasmática de IL-6 ao estímulo do estresse social repetido, além de restaurar a sensibilidade dos esplenócitos a glicocorticoides. O referido estudo mostra uma via alternativa na qual β bloqueadores são capazes de atuenuar a ansiedade através da interferência na resposta pró-inflamatória13.
Finalmente, ressaltamos aqui a relevância do estudo das diversas respostas com que o organismo reage a estímulos estressores. O estresse, principalmente o psicológico e social, leva a ativação de padrões imunológicos que, se persistirem, podem vir a ser a patogênese de quadros como doenças cardíacas ou depressão. 
Podemos destacar, portanto, a maneira com que os profissionais de saúde lidam na hora de informar, diagnosticar,internar e cuidar de seus pacientes. Enquanto focamos no individual, não nos atentamos ao aspecto social da doença e acabamos por negligenciar a carga de estresse com que o paciente tem de lidar diariamente. Talvez em 20 anos sejamos capazes de reportar que a pesquisa no campo da psiconeuroimunologia não só levou a descobertas sobre imunobiologia, mas também resultou em significativas mudanças no cuidado ao paciente e guiou a melhores maneiras de se promover saúde e bem-estar psicológico.
3. A CRONICIDADE DOS SENTIMENTOS NEGATIVOS E SEUS EFEITOS NA IMUNIDADE
Mayara dos Santos Barboteo Pinto
3.1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS
	A depressão e o estresse vêm se demonstrando fatores de risco e prognósticos negativos para muitas doenças. Há um consenso emergente de que a relação entre estes distúrbios psicológicos e as patologias se dá de modo bidirecional, e é influenciada por muitos processos biológicos, que incluem a desregulação da imunidade.
Uma definição integrada14 classifica o estresse como uma constelação de eventos, que consistem em um estímulo (estressor), responsável por desencadear uma reação no cérebro (percepção do estresse) que ativa os mecanismos de luta e fuga no organismo (resposta ao estresse).
Os estímulos estressores podem ser físicos, químicos ou psicológicos, mas, de maneira geral, todos culminam na ativação do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) e no aumento dos níveis séricos de hormônios glicocorticoides. Essa ativação pode suprimir o sistema imune ou induzir uma resposta inflamatória, de acordo com a influência de muitos fatores, entre eles a cronicidade do estímulo15.
Sabe-se que o estresse crônico possui efeitos adversos na saúde devido ao seu poder imunossupressor, observado através da diminuição do número de células da resposta imune e do enfraquecimento das funções destas, assim como por meio da ativação de mecanismos reguladores como as células TREG15. 
No que diz respeito à depressão, as bases biológicas vigentes que explicam essa desordem baseiam-se na teoria monoaminérgica16, que traz a depressão como uma consequência clínica das alterações nas funções das aminas biogênicas cerebrais, como a noradrenalina, serotonina e dopamina. Contudo, nas últimas décadas vêm-se discutindo novas explicações para essa síndrome, focadas nas interações existentes entre o SNC (sistema nervoso central), o sistema endócrino e o sistema imune.
As pesquisas no campo da psiconeuroimunologia da depressão têm sido polarizadas em duas correntes de observação. A primeira observa como a depressão, de forma análoga ao estresse crônico, pode levar a um quadro de imunossupressão17; enquanto a segunda, estuda como a ativação da resposta imune, através da secreção de mediadores pró-inflamatórios, se associa a essa síndrome psiquiátrica.
Assim, se explicará a seguir como o estresse crônico, através da hipersecreção de CRH (um substrato biológico essencial na ligação entre as respostas ao estresse psicossocial e à depressão), leva a imunossupressão. Também se discutirá mais detalhadamente as teorias de como as citocinas pró-inflamatórias poderiam provocar o desenvolvimento desse transtorno psiquiátrico.
3.2. ESTRESSE CRÔNICO
Em 1936, Hans Selye – considerado o “pai” das pesquisas sobre o estresse – definiu este como o estado fisiológico no qual o sistema SAM (simpático-adrenal-medular) e o eixo HHA encontram-se co-ativados (imagem 2). Assim, classifica-se o estresse crônico como um tipo de estresse que persiste por várias horas no dia, durante semanas, meses ou anos.
 A modulação da resposta imune em indivíduos cronicamente estressados é mediada por uma complexa rede de sinais, que comunicam bidireccionalmente o SNC, o sistema endócrino e o sistema imune. Foi demonstrado que o estresse crônico possui efeito imunossupressor17 nas funções dos linfócitos e macrófagos, observado nas formas de: alterações na proliferação e no tráfego celular, diminuição da produção de citocinas e de mediadores da inflamação, além da supressão da imunidade mediada por células na pele14.
Os principais mediadores da resposta do organismo ao estresse crônico são: o CRH e o cortisol liberados pelo eixo HHA, e as catecolaminas liberadas pelo SAM. Uma vez que, quase todas as células possuem receptores para esses fatores, eles têm o poder de induzir alterações em praticamente todos os tecidos.
Os estressores psicológicos exercem funções ativadoras no eixo HHA (imagem 5), eles induzem a secreção de CRH (hormônio liberador de corticotropina) e AVP (arginina vasopressina) pelo núcleo paraventricular do Hipotálamo18. Depois de secretados, esses hormônios caem na circulação porta-hipofisária e atuam na porção anterior da hipófise, estimulando-a a secretar ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). O ACTH, por sua vez, ao alcançar o córtex das glândulas adrenais, induz a secreção de hormônios glicocorticoides19.
 Existem dois tipos de receptores para os glicocorticoides: os MR (receptores mineralcorticoides) que possuem grande afinidade com os hormônios e regulam suas flutuações normais; e os receptores GR (receptores glicocorticoides) que possuem uma afinidade menor e estão associados a situações de estresse. Nas células imunes, como macrófagos e células T, a influência dos corticoides na sua função imunológica é mediada pelos receptores GR18.
Ao se ligar com o glicocorticoide, o GR exerce um efeito imunossupressor através da inibição do NF- (fator nuclear ), um fator que estimula a produção de citocinas pró-inflamatórias20. Dessa forma os corticoides inibem a expressão da IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, FNT-, IFN-, e aumentam a expressão de citocinas anti-inflamatórias como a IL-4 e a IL-1021. 
Essas alterações na expressão de citocinas causam uma mudança no perfil do linfócito T CD4+ de TA1 para TA2, o que implica um deslocamento da resposta imune mediada por células para a resposta imune humoral. Corroborando essa noção, Marshal e cols.22 realizaram um estudo utilizando o estresse acadêmico em estudantes de medicina em época de prova, e verificaram que o estresse psicológico causou um deslocamento da produção de citocinas para o perfil TA2 nos estudantes.
Os glicocorticoides agem também nas células dendríticas, reduzindo o seu número, inibindo sua maturação e alterando sua capacidade de ativar os linfócitos T CD8+21. Nos neutrófilos, eles atuam inibindo sua ativação e funções, que incluem: transmigração, quimiotaxia, adesão, fagocitose e apoptose20.
Além dos efeitos imunossupressores conhecidos, demonstrou-se14 que a exposição de modelos animais ao estresse crônico, acelera profundamente o surgimento e desenvolvimento de carcinomas de células escamosas, enquanto suprime a regressão do tumor. A explicação para esse fenômeno deve-se à supressão da imunidade mediada por células (elemento crítico para eliminação de carcinoma); à menor infiltração tumoral de células T CD4+ e T CD8+ (importantes no controle do crescimento e na mediação da regressão de tumores) causada, provavelmente, pela supressão do IFN-; e ao aumento no número de células TREG, responsáveis pela inibição das respostas antitumorais.
Dessa forma, temos que a ativação crônica do eixo HHA - encontrada em situações de luto, divórcio, isolamento social e desemprego – pode, através dos efeitos mediados pelos glicorticoides (encontrados em níveis altos e constantes), causar deterioração da saúde e agravar doenças existentes.
3.3. DEPRESSÃO E INFLAMAÇÃO
Ao longo dos anos, a depressão vem sido caracterizada como uma desordem tanto imunossupressora quanto inflamatória. Em estudos realizados23, já se comprovou a associação da depressão ao enfraquecimento da imunidade e à diminuição do número de células citotóxicas e de células NK; da mesma forma que também foram demonstrados proliferação das células imunes e aumentos nos marcadores pró-inflamatórios, como a IL-6 e o FNT-.
Como estabelecido anteriormente, os mecanismos pelos quais a depressão leva a imunossupressão são análogos aos mecanismos vistos no estresse crônico. Por essa razão, essa parte do trabalho será focadana depressão como uma desordem inflamatória.
Dados coletados nos últimos 15 anos culminaram numa mudança dramática no paradigma imunológico da depressão. Cada vez mais, vem-se reconhecendo as influências que a ativação do sistema imune pode exercer sobre a depressão. Muitos estudos convergiram em seus resultados ao demonstrarem a existência de citocinas pró-inflamatórias em indivíduos depressivos e ao observarem a indução de sintomas depressivos em pacientes tratando-se com citocinas pró-inflamatórias24,25. 
Muitos modelos26 foram criados a fim de criar uma hipótese que explicasse as relações existentes entre a ativação do sistema imune e a desordem depressiva. Em linhas gerais, eles sugerem que a ativação de células imunes, através da secreção de citocinas pró-inflamatórias, atua de forma neuromoduladora e é responsável pela mediação central dos aspectos neuroendócrinos, neuroquímicos e comportamentais observados na depressão.
Os efeitos psicológicos acarretados pela inflamação seriam mediados pela ação central de citocinas pró-inflamatórias, secretadas na periferia. Por conta de seu tamanho relativamente grande, esses mediadores tem dificuldade em penetrar a barreira hemato-encefálica. Hoje, no entanto, já são conhecidas algumas rotas25,26 através das quais elas podem acessar o cérebro: 
(I) transporte passivo através de fendas na barreira hemato-encefálica, como as existentes nos órgãos circunventriculares. Essas falhas na barreira podem ocorrer também devido a traumas ou condições patológicas.
(II) ligação com moléculas transportadoras expressadas no endotélio cerebral. Mecanismos de transporte saturáveis já foram identificados27 para IL-1, IL-1, IL-6 e FNT-.
(III) através da ativação das fibras aferentes no nervo vago, que transmitem sinais emitidos pelas citocinas para núcleos específicos do cérebro, como o Núcleo do Trato Solitário.
 Depois de entrarem no parênquima cerebral, as citocinas periféricas se ligariam aos receptores presentes na superfície de várias células neurais e as estimulariam a produzir novos mediadores pró-inflamatórios, produzindo assim, uma amplificação nos sinais emitidos por esses mensageiros químicos.
No cérebro, as citocinas participam de várias vias envolvidas no desenvolvimento da depressão, incluindo: alterações no metabolismo da serotonina e da dopamina; ativação da secreção de CRH pelo hipotálamo e a subsequente liberação de cortisol; e a interrupção da plasticidade sináptica.
Estudos com animais evidenciaram que as citocinas induzem certas características comportamentais, coletivamente chamadas de "Síndrome do Comportamento Adoentado"25 (do inglês, syndrome of sickness behavior), que se sobrepõe às encontradas na depressão maior, elas incluem: anedonia, perda de apetite, anorexia, distúrbios de sono, retardo na atividade motora, prejuízos às habilidades cognitivas e humor depressivo. 
Corroborando a noção de que inflamação desempenha um importante papel no desenvolvimento da depressão, é possível observar em alguns pacientes deprimidos, além do aumento nos níveis de citocinas pró-inflamatórias, um maior número de linfócitos e células fagocitárias circulantes, altos níveis séricos de proteínas de fase aguda e um desvio para a produção de TA1. 
Além disso, pesquisadores observaram25,26 que uma alta porcentagem de pacientes se tratando com a administração de IFN- e IL-2, desenvolveu uma síndrome comportamental similar à depressão. Essa desordem estava associada à alterações no metabolismo da serotonina, a uma resposta exagerada de ACTH e Cortisol ante a primeira administração de IFN-; e respondia à terapia padrão com antidepressivos.
3.4. CONSIDERAÇÕES FINAIS
O problema da existência simultânea de tanto supressão, quanto de ativação da imunidade no transtorno depressivo, não parece ter uma solução simples. Uma possível explicação seria que, a inconsistência dos dados encontrados não passaria de um mero reflexo da classificação de subgrupos – tão distintos e heterogêneos – sob um mesmo diagnóstico. Reconhece-se27 que muitas variáveis clínicas podem influenciar e atenuar a interação entre a imunidade e a depressão, entre elas: idade, sexo, massa corporal, estresse, e associação a outras desordens psiquiátricas. 
Outras possibilidades seriam que esses dois processos ocorram concomitantemente em indivíduos depressivos, sendo certos aspectos da imunidade suprimidos e outros, ativados (essa hipótese, no entanto, precisa de mais investigação), ou ainda que as citocinas pró-inflamatórias encontradas em pacientes deprimidos sejam um indício de resistência a glicocorticoides.
Apesar de vários estudos apoiarem a teoria da influência das citocinas na depressão, outros falharam em demonstrar a relação entre os dois. Essas inconsistências demonstram que fortes pronunciamentos sobre o papel da imunidade nessa síndrome psiquiátrica podem ser prematuros e sugerem que a inflamação contribui de fato para alguns, porém não todos, casos de depressão.
3.5. PERSPECTIVAS
	Existem muitas falhas no campo de pesquisa psiquiátrica, sendo uma delas a divisão das doenças de acordo com a área na qual ela atua: no corpo ou na mente. Ao longo de muito tempo as enfermidades vêm sendo classificadas como físicas ou mentais e existe a suposição de que as suas causas encontrem-se nos órgãos afetados (desordens mentais teriam causas mentais, enquanto as físicas teriam causas físicas).
Uma vez que as causas dos distúrbios comportamentais, como a depressão, não foram completamente elucidadas, ainda não se conhecem métodos para evitá-las. A prevenção e a cura da depressão podem soar como um sonho distante, contudo, alguns estudos já vêm apontando direções para se alcançar esse objetivo.
A ideia6 de estabelecer novos métodos diagnósticos para pacientes com sintomas depressivos, levando em consideração suas características individuais – massa corporal, idade, sexo... – pode ser a solução para as inconsistências de resultados nos estudos realizados. Agregar indivíduos com distintos achados biológicos sob um mesmo diagnóstico dificulta a compreensão dos mecanismos anormais existentes por trás da doença e, portanto, impede um tratamento eficaz.
É indispensável também, uma investigação mais profunda em pacientes que apresentam, simultaneamente, secreção de mediadores pró-inflamatórios e características de imunossupressão, uma vez que a resposta para as discrepâncias encontradas nos estudos pode estar ali. Como apenas um número restrito de indivíduos exibiu esses traços, talvez haja necessidade de expandir o número de pessoas avaliadas.
Já se constatou25 que, em quase todas as culturas, o estresse crônico apareceu como fator de risco para o desenvolvimento da depressão. Sabe-se também que a ativação constante do eixo HHA pode promover no indivíduo resistência aos glicocorticoides – o que culminaria em uma maior produção de citocinas pró-inflamatórias, devido à falta de inibição do NF- – isso é corroborado pelos resultados encontrados em estudos com pacientes depressivos.
Dessa forma, uma possível abordagem para o transtorno depressivo poderia ocorrer através da separação dos pacientes em dois grupos, baseando-se na presença ou ausência de resistência aos glicocorticoides. Nos indivíduos que apresentassem uma dessensibilização a ação dos corticoides, principalmente nos resistentes à terapia com antidepressivos, poder-se-ia tentar inibir os sinais mediados pelas citocinas pró-inflamatórias como uma alternativa de tratamento.
Por fim, o problema mais importante na busca de terapias efetivas para os transtornos de humor e comportamentais, é que pouco se conhece sobre as suas naturezas. Não se sabe, por exemplo, se a depressão consiste em apenas uma doença, ou se ela é na verdade um conjunto de desordens distintas com sintomas similares agrupadas sob o mesmo diagnóstico. 
Um melhor entendimento da desregulação imune associada a transtornos de humor nos vários subgrupos de pacientes poderia levar a novas direções em pesquisas clínicas, e a possíveis tratamentos singulares, enfatizando as característicasindividuais – como a percepção do estressor – e, assim, aumentar assim a efetividade da terapia.
4. EFEITOS DA INTENSIDADE DE SENTIMENTOS POSITIVOS SOBRE O SISTEMA IMUNITÁRIO 
Matheus Ravel Timo Barbosa
4.1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS
É genericamente aceito no meio leigo os efeitos benéficos do bem estar e dos sentimentos positivos (SPs) em geral para a saúde do ser humano. Entretanto, o campo de estudo científico que correlaciona emoções positivas à saúde é ainda obscuro em muitos aspectos. Pesquisas relacionando SPs e imunidade têm demonstrado ligações importantes para a melhor compreensão da trama bem estar-saúde. 
É preciso fazer algumas considerações a respeito do tema. Primeiramente, deve-se delimitar o objeto de estudo. Os SPs podem ser divididos em duas categorias: bem estar hedônico e eudaimônico. A primeira está relacionada à alegria e ao contentamento, a estudos que examinam o que gera uma percepção prazerosa ou não da vida. A segunda diz respeito a sentimentos como vitalidade, curiosidade e engajamento, estando relacionada a um propósito de vida1,28. Tanto o bem estar hedônico quanto o eudaimônico são muito importantes e interagem entre si, resultando em dados empíricos semelhantes em seus efeitos1, apesar da indicação de diferentes vias fisiológicas envolvendo cada um28.
Outra importante observação é a complexidade do assunto. Sentimentos prazerosos variam de acordo com a percepção e hábitos de cada indivíduo, o que é traduzido como resultados muitas vezes conflitantes em estudos nessa área, principalmente no que se refere a SPs a longo prazo, como o bem estar, que pode surgir como consequência de costumes não benéficos à saúde física, porém considerados prazerosos, como fumar, ingerir bebidas alcóolicas ou alimentos gordurosos29. Dessa forma, é notável a tendência de pesquisas relacionadas ao tema serem focadas na indução de sentimentos de curta duração, o que nos remete a outro aspecto dos SPs de relevância nesses estudos: a intensidade do estímulo.
Como se pode observar no Modelo Circumplexo de Emoções (imagem 1), os SPs podem manifestar-se em diferentes graus, com diferentes implicações fisiológicas em cada um deles1,29, e é esse o enfoque que será abordado ao longo desse estudo. Nesse modelo, compara-se a valência de sentimentos com o grau de ativação – cognitiva e não imune – que eles proporcionam 1. De maneira simplificada, pode-se enquadrar as emoções positivas em três categorias de acordo com sua intensidade: (1) SPs de alta excitação (regozijo, euforia), (2) SPs de média excitação (felicidade, contentamento) e (3) SPs de baixa excitação (calma, relaxamento)29. Cabe ressaltar que essa classificação não é estática e esses sentimentos podem se confundir em uma análise29.
4.2. MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE INTERAÇÃO
Para uma melhor compreensão dos efeitos de SPs sobre o sistema imune, é preciso desvendar os mecanismos pelos quais ocorre a interação. Sabe-se que sentimentos positivos em geral ativam o hemisfério esquerdo do telencéfalo, principalmente a porção dorso-medial do lobo pré-frontal30,31. Essa região faz parte do sistema de recompensa neuronal, ligado diretamente a felicidade32. Estudos apontam que a atividade simpática do sistema nervoso autônomo (SNA) está ligada ao hemisfério direito e a atividade parassimpática está ligada ao esquerdo. Dessa forma, estímulos de SPs levam à ativação parassimpática. Entretanto, constata-se certa ativação simpática por uma atividade paradoxal registrada no córtex pré-frontal esquerdo30. A partir daí, surgem duas principais teorias gerais que relacionam vias pelas quais o sistema nervoso ativado por emoções positivas interage com o imune: (1) uma teoria de vias principais e (2) uma teoria de compensação do estresse3.
A primeira se baseia em mecanismos bem conhecidos (imagem 2), como o eixo Hipotalâmico-Hipofisário-Adrenal (HHA), em que se estimula a produção do hormônio liberador de corticotrofina (corticotropin-releasing hormone – CRH) através das emoções pelo hipotálamo, que induz a liberação de hormônio adenocorticotrófico (adrenocorticotropic hormone – ACTH) pela hipófise, resultando na síntese de cortisol pelo córtex das glândulas adrenais29. As células imunes possuem receptores de glucocorticóides (glucocorticoid receptor – GR) em seu citoplasma, cujo cortisol é agonista e tem diversos efeitos moduladores, como a inibição de produção de citocinas pró-inflamatórias, síntese de citocinas anti-inflamatórias e variações na atividade celular e na produção de anticorpos21. O papel do cortisol não é unilateral: estudos1 apontam que a variação nos níveis de cortisol ao longo do dia, assim como as diferenças sexuais em suas taxas indicam alterações de humores1.
O SNA também faz parte da via principal pela qual os estímulos de SPs agem sobre o sistema imune29. A ativação cortical que ocorre leva a resposta parassimpática, principalmente30. Entretanto, até o presente estudo, indica-se que os órgãos linfoides são inervados apenas por fibras simpáticas, assim como as células imunes apresentam apenas receptores  β2 para as catecolaminas do sistema simpático33. Dessa forma, apesar de a ativação parassimpática ser importante na modulação vagal do ritmo cardíaco por SPs, a estimulação simpática exerce maior poder modulador sobre o sistema imunitário. Ressalta-se a importância da intensidade do estímulo sobre essa via, visto que, quanto maior a ativação, maior a resposta simpática30. A noradrenalina simpática leva a imunossupressão quando liberada sistemicamente pela adrenal em forma de adrenalina e atua como um modulador da resposta quando liberada nas terminações nervosas a nível regional20,29,33. Outras vias fisiológicas ligam o sistema neuronal e imune, porém apenas aquelas que relacionam a intensidade de SPs serão apresentadas nos tópicos posteriores.
Na compensação do estresse, os SPs funcionam como um tampão: o otimismo ou o bem estar de uma pessoa tem efeitos benéficos frente ao estresse. Níveis menores de reatividade da citocina pró-inflamatória IL-1β, que está ligada ao desenvolvimento de depressão, são detectados em pessoas com uma perspectiva mais positiva sobre o estresse34. Um estudo acompanhando a saúde de crianças durante 1 ano demonstrou que os níveis de IL-6 (pró-inflamatória) em situações de estresse era menor naquelas que sabiam lidar melhor com o estresse e que relatavam ser mais otimistas35. Assim, SPs combatem a cronicidade do estímulo e a depressão, bem como aperfeiçoam a reposta e a resiliência ao estímulo do estresse agudo29,34. Por fim, os SPs encorajam atividades saudáveis que guiam a restauração, tais como o sono, o relaxamento ou o contato social (que leva ao suporte)29. 
4.3. ALTA EXCITAÇÃO
SPs de alta excitação são aqueles que mais ativam o sistema nervoso, sendo acompanhados tipicamente por gestos e ações involuntárias, como gargalhadas29. Pacientes assistindo a seu filme de comédia favorito apresentaram elevados níveis de β-endorfina associada ao ato de rir36, traço presente em estados de euforia, que pode ser considerada o estágio emotivo mais intenso dentre os SPs1. A euforia ocorre, por exemplo, em eventos religiosos ou com o uso de álcool, variando de acordo com o fenótipo do indivíduo37,38. 
A β-endorfina, um opióide endógeno presente na euforia, liga-se a receptores μ-opióides, presentes nas células imunes humanas. Um estudo38 investigou os efeitos imunológicos da euforia avaliando a resposta do organismo à β-endorfina de acordo com o fenótipo do receptor do indivíduo. Concentrações de IL-6, FNT-α e IFN-γ estavam significativamente reduzidas e alegava-se maior qualidade de vida em receptores de maior afinidade. Além disso, a β-endorfina inibe o eixo HHA e a resposta simpática, e, assim, a resposta ao estresse está reduzida em fenótipos de receptores mais ávidos. Por fim, a β-endorfina provoca uma maior ativação da citotoxicidade de linfócitos NK (NKCC)38.
Emoções positivas de alta intensidade também possuem outros efeitos sobre o sistema imune, mediados pelas vias principais de interaçãoneuro imunológicas. Taxas menores de cortisol sérico foram obtidas em pacientes após estímulos engraçados, além de possuírem atividade e número de células aumentados de linfócitos T e NK36,39,40. Da mesma forma, os níveis de anticorpos do tipo IgA salivar (IgA-S) encontram-se aumentados após os pacientes assistirem a um filme cômico, bem como os níveis séricos de IgA, IgG e IgM. Estudos indicam ainda um aumento na atividade simpática após a gargalhada, sendo, porém, controlada, com a compensação de algumas respostas, como à pressão sanguínea39.
Cabe ressaltar que muitos dos estudos de alta excitação apresentam resultados contraditórios devido à relatividade do humor segundo o individuo, bem como aos métodos utilizados. Destaca-se ainda a não relação entre o bom humor e a ativação imune, sendo o prazer momentâneo o responsável por alterações. É de particular interesse para procedimentos terapêuticos a proporcionalidade direta entre a intensidade da risada e a ativação do sistema imune, medida pela NKCC39.
4.4. MÉDIA EXCITAÇÃO
Em SPs de média excitação, observa-se uma ativação cognitiva mais basal. A manifestação desses sentimentos traduz-se em um sorriso39 ou apenas na sensação de prazer e bem estar, e se assemelham a situações corriqueiras e naturais29. Esse tipo de sentimento está relacionado a uma maior resposta de IgA-S induzida por antígenos, e a um aumento tanto no número de linfócitos T CD4+ auxiliares quanto na medida de NKCC. De maneira semelhante, a eficácia da resposta imune adaptativa ao rinovírus e a antígenos de hepatite B aumenta no bem estar, o que leva a crer na resposta mais eficiente a antígenos em geral1.
Em relação às citocinas, destaca-se a associação inversamente proporcional entre os SPs de média excitação e a IL-6. Essa relação também foi encontrada nas taxas séricas de indicadores inflamatórios, como fibrinogênio e proteína C-reativa1. Além disso, uma pesquisa relacionou níveis de IFN-γ inferiores aos basais ligados a pacientes com felicidade perceptível, além de uma maior saúde ligada à qualidade de vida. Sabe-se que a depressão está ligada a baixos níveis do neurotransmissor serotonina, que é inibido por citocinas pró-inflamatórias como IL-6 e IFN-γ. Assim, a felicidade previne sintomas depressivos32.
Os níveis séricos de IFN-γ também são reduzidos por SPs de média excitação incitados pelo contato físico de uma pessoa querida. Há evidências de que a via pela qual esse fenômeno ocorre é mediada diretamente pelo neurotransmissor envolvido no sistema de recompensa do encéfalo: a dopamina40. Linfócitos T, produtores de IFN-γ, possuem receptores agonistas de dopamina, que desencadeiam uma resposta de parada na produção de IFN-γ32. Além disso, a sensação positiva produzida pelo estímulo visual de uma pessoa querida indicou elevação da atividade do sistema de recompensa e da NKCC, cujas células também possuem receptores para dopamina. Teoriza-se, portanto, uma ativação e recrutamento de linfócitos NK mediado por uma via dopaminérgica40. 
As taxas de IL-2 também se apresentaram reduzidas por sentimentos de satisfação evocados via olfato, tradicionalmente mais correlacionado a emoções que outros sentidos devido à anatomia diretamente ligada à amígdala, onde tipicamente surgem as emoções. A IL-2 é uma interleucina ligada à expansão clonal de linfócitos T CD4+ e é geralmente produzida por essas células, de forma que os resultados apresentados refletem uma inibição de vias de inflamação sistêmica. O mecanismo que medeia esse fenômeno ainda não foi definido, podendo estar relacionado diretamente ao SNA ou a vias colinérgicas mediadas por acetilcolina, que também apresentam relação de inibição da IL-241.
Um estudo recente28 analisou as bases genéticas de SPs do dia a dia, os estímulos que nos movem. Foi analisada a expressão de fatores ligados a genes associados ao estresse: dois pró-inflamatórios, ligados a transcrição de citocinas - o NF-κB e a proteína ativadora tipo 1 (AP-1); e dois ligados à síntese de anticorpos e à resposta antiviral de IFN tipo I - o receptor STAT relacionado a IFN tipo 1 e fator de resposta ao IFN. Constatou-se que o controle da expressão desses fatores era mediado por monócitos, células dendríticas e linfócitos B. Contrapondo-se aos achados de outras pesquisas, SPs hedônicos estavam relacionados à maior expressão de fatores pró-inflamatórios e menor expressão de fatores ligados a síntese de anticorpos e resposta antiviral. Ocorria exatamente o oposto em SPs eudaimônicos. Dessa forma, o experimento leva a crer que estímulos que guiam a um propósito possuem efeitos mais benéficos contra a depressão e o estresse. Entretanto, cabe ainda delimitar como surgem os sentimentos positivos eudaimônicos, que podem estar relacionados, por exemplo, ao estímulo de uma pessoa favorita28, e até que ponto os genes dos fatores estudados não estão relacionados a um fenótipo hedônico ou eudaimônico42.
4.5. BAIXA EXCITAÇÃO
Sentimentos de calma e relaxamento são incitados por práticas de meditação ou até mesmo ao ouvir músicas relaxantes. Esses sentimentos de baixa ativação cognitiva apresentam ações benéficas à saúde ligadas à imunidade. Aumento nas medidas de anticorpos pós-vacinação, de IgA-S e de NKCC e diminuição nas taxas de IL-6 sérica são alguns achados29. As práticas de meditação também geram um aumento do autocontrole e razão de ser43, podendo relacionar-se à resiliência ao estresse e a sentimentos negativos. 
Além disso, um grupo submetido a pelo menos três horas de meditação prânica, de origem védica, durante dez semanas, apresentou maior atividade fagocitária e produção de peróxido de hidrogênio (microbicida) por monócitos. Esses resultados foram acompanhados pela diminuição nas taxas de ACTH, indicando uma relação com o eixo HHA, apesar dos níveis de cortisol manterem-se estáveis44.
Outra pesquisa43 estudou pacientes em meditação intensa: seis horas diárias durante três meses. É interessante notar que foi medido um incremento nos propósitos de vida desses pacientes, que foi concomitante a um aumento significativo na atividade da enzima telomerase em células mononucleares (linfócitos e monócitos). Essas enzimas têm o papel de reconstituir os telômeros, a porção terminal dos cromossomos, durante o ciclo celular e sua atividade está relacionada à maior longevidade da célula. Assim, o tempo de vida de linfócitos estava aumentado, o que é de grande interesse na imunologia, pois isso significa células de memória mais duradouras. A degradação de telômeros está relacionada a altos níveis de adrenalina, e os efeitos compensatórios da meditação no estresse podem estar ligados aos mecanismos pelos quais se traduz o fenômeno descrito43.
4.6. PERSPECTIVAS 
É relevante destacar que os benefícios de SPs demonstram-se semelhantes aos achados em situações de estresse agudo tradicional. Dessa forma, conclui-se que a interação neuroimune ocorre pela ativação de sentimentos em si, não havendo relação de valência com a resposta1,29, o que pode ser verdade para SPs de alta e média excitação. Entretanto, sentimentos de baixa excitação não possuem intensidade semelhante ao estresse, indicando outras vias fisiológicas ligadas à calma e ao relaxamento29. Assim, deve-se elucidar quais outros mecanismos além das vias principais podem estar envolvidos na interação neuroimune, aprofundando-se em mecanismos já relatados, como os mediados por dopamina, β-endorfina e acetilcolina. Descobrindo-se quais mecanismos estão envolvidos na fisiologia de SPs de baixa excitação, podem-se desvendar mecanismos gerais para SPs.
Além disso, estudos indicam a presença de outros hormônios relacionando-se à psiconeuroimunologia de SPs. Níveis aumentados de hormônio do crescimento acompanhando o aumento de cortisol foram encontrados em pesquisas que estudavam os efeitos de gargalhadas39. De forma semelhante, elevadas taxas de ocitocina estão presentes em situações de gratidão e formação de laços45. Como alterações imunes já foram encontradas relacionadas a SPs que exploram laços afetivos32,40, é possívelque a ocitocina apresente efeitos na imunidade, principalmente levando-se em consideração que esse hormônio interage com os níveis de cortisol45. Sugiro que esse hormônio passe a ser mensurado em pesquisas futuras na área. Assim, deve-se clarificar a atuação de outros hormônios presentes em situações prazerosas na modulação imune.
Algumas variáveis devem ser abordadas. São bem conhecidas as diferenças nos níveis de cortisol segundo o sexo. Estudos já detectaram diferenças na interação neuroimune em SPs apenas em mulheres, com níveis séricos de IL-6, fibrinogênio e proteína C-reativa baixos1. Pode-se investigar a relação da produção de outros hormônios esteroides e as taxas de cortisol. Além disso, a psiconeuroimunologia do desenvolvimento mostra-se uma área fértil, em que crianças apresentam maior tolerância imune ao estresse35.
Quanto aos desafios lançados pelos conceitos de SP eudaimônico e hedônico, eles devem ser mais estudados, desvendando-se os mecanismos fisiológicos de cada um e tendo em mente que ambos se influenciam reciprocamente. Dessa forma, ao procurar orientar um paciente para um melhor prognóstico, não se deve levá-lo a crer que um certo tipo de sentimento deve ser evitado, mas sim que um tipo deve ser desejado. 
Por fim, é evidente a dificuldade encontrada para se medir sensações de bem estar, por motivos já citados, como hábitos pessoais, bem como por limitações tecnológicas, pois atualmente não é possível, por exemplo, induzir momentaneamente em humanos fenótipos knockout de um determinado receptor, por exemplo, e assim rastrear com mais exatidão qual a via responsável pelos mecanismos específicos ligados a sentimentos positivos.
Esses desafios se dão devido ao fato de que as pesquisas nessa área são limitadas a testes em humanos, pulando a fase de experimentação em camundongos ou outros mamíferos, que nos dão um maior panorama de resultados para depois serem comprovados em humanos. Dessa forma, proponho um novo método de pesquisa para psiconeuroimunologia de SPs. Utilizando-se do elogiado método Rat Park utilizado em pesquisas com psicofármacos por Alexander e cols. em meados dos anos oitenta, pode-se induzir em ratos hábitos de vida saudáveis, ao mesmo tempo que eles estão submetidos a um ambiente que lhes proporciona bem estar. Os ratos são armazenados de forma a simular um ambiente natural, com acesso a alimentos e recreação46. Um grupo controle seria alojado à maneira tradicional e os dois grupos seriam comparados. Assim, utilizando-se ratos depletados de GR ou CRH ou ainda outro elemento de uma via que se queira investigar, poderá se elucidar algumas dúvidas que medeiam as vias neuro imunitárias induzidas pelo bem estar prolongado e, em seguida, aplicar esses conhecimentos em estudos em seres humanos. A proposta sustenta-se pelo fato de outros estudos da área terem exportado métodos da psicofarmacologia, como na indução de estresse em ratos.
5. O EFEITO DOS SENTIMENTOS NEGATIVOS NA IMUNIDADE ANTITUMORAL 
Daniel Ramos Figueirêdo
5.1. CÂNCER: UMA VISÃO GERAL
Segundo o INCA (Instituto Nacional de Câncer), câncer “é o nome dado a um conjunto de mais de 100 doenças que têm em comum o crescimento desordenado de células, que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente, estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de tumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo. As causas de câncer são variadas, podendo ser externas ou internas ao organismo, estando inter-relacionadas. As causas externas referem-se ao meio ambiente e aos hábitos ou costumes próprios de uma sociedade. As causas internas são, na maioria das vezes, geneticamente pré-determinadas, e estão ligadas à capacidade do organismo de se defender das agressões externas”.
Essa patologia envolve uma série de fatores que incluem uma alta mortalidade, uma forte incompreensão holística, um grande tabu social, pequena assistência integral e universal, além de tratamentos severos e estigmatizados, os quais devem ser considerados como uma rede complexa que influencia os sentimentos e emoções dos pacientes. Esses eventos tem relação com uma cadeia a qual perpassa o sistema límbico, endócrino e imunológico, todos interagindo com os mais diversos sinais e gerando alterações as quais serão discutidas.
A forma mais simples de se entender como esses sistemas se relacionam é através do “Eixo Hipotálamo – Hipófise – Adrenal”, que controla os níveis de cortisol, hormônio responsável por algumas funções: libera glicose dos depósitos de glicogênio elevando a glicemia, favorece a degradação das proteínas em aminoácidos e mobiliza as gorduras dos depósitos, tornando-as disponíveis para produzir energia em casos de emergência, além de suprimir, temporariamente, algumas funções do sistema imunológico. E é nessa cadeia complexa, ligando stress, depressão e outros sentimentos apontando para neoplasias que o trabalho irá discorrer.
5.2. TRATAMENTO DO CÂNCER vs. DEPRESSÃO
Sabe-se que pacientes submetidos à imunoterapia de citocinas baseadas na Interleucina-2 (IL-2) e/ou interferon-α (INF-α) para tratamento do câncer é acompanhado de sintomas de depressão importantes em uma representativa parcela de pacientes. Existem alguns mecanismos propostos para explicar o lado neuropsiquiátrico dos efeitos desses compostos: ambos administrados perifericamente podem afetar o sistema nervoso penetrando através de falhas fisiológicas na barreira hematoencefálica, a exemplo dos órgãos circunventriculares; outra possibilidade é que essas substâncias ativem o cérebro indiretamente, através de vias neurais aferentes. Existe ainda uma relação de que a IL-2 e o INF- α estão relacionados com os sintomas da depressão através da estimulação à produção de outros fatores e interleucinas secundárias. Sabe-se, por exemplo, que pacientes oncológicos tratados com IL-2 apresentam um aumento de IL-6, receptores solúveis de IL-2 (sIL-2R), receptores antagonistas de IL-1 (IL-1ra) e IL-10; já a aplicação de INF- α apresenta menores efeitos quanto a produção de interleucina, segundo dados47.
Contudo, estudos feitos em laboratórios com animais mostram que se administrando IL-2 e IL-1, existe a indução de comportamentos depressivos. Curiosamente, em estudos clínicos feitos em pacientes com depressão, encontrou-se um aumento na concentração sérica de IL-1ra, IL-6, sIL2R e IL-10. Unido-se as duas informações é possível que se encontre uma relação entre essas interleucinas e o quadro depressivo. A pesquisa obteve sucesso em apontar essa relação, pois pacientes em depressão que foram conduzidos a tomar antidepressivos com fluexertina e sertralina mostraram diminuições séricas de IL-6 e IL-1447.
A fins de esclarecimentos, esses estudos tiveram por base, quanto ao diagnóstico do quadro depressivo, a escala de classificação de depressão de Montgomery e Asberg (MADRS)48. Os tratamentos com IL-2 foram estabelecidos de acordo com protocolos e todos aprovados pelo comitê de ética local, além disso, todos os pacientes envolvidos na pesquisa se encontravam numa escala acima de 70% na escala de performance de Karnofsky2, ou seja, eram, no mínimo, capazes de cuidar de si próprios, mas alguns não conseguiam exercer atividades normais como trabalhar47.
Neste mesmo estudo, observam-se os dados obtidos no acompanhamento dos pacientes, após cinco dias de tratamento (Imagem 6). Verifica-se as importâncias relativas do INF-α, da IL-2 e a influência dos métodos de administração nas alterações, respectivamente, na MDRAS, nas IL-10, IL-6, IL-1Ra, sIL-2R e em um receptor de uma citocina pleiotrópica que divide várias funções com IL-6 e LIF-R47.
Os resultados indicam que não há diferença entre os grupos em termos da escala MADRS na “baseline”. Os escores dessa escala cresceram bastante entre o início e o depois de 5 dias em pacientes que receberam IL-2 e IL-2+IFN. Já em paciente que foram tratados somente com IFN, a despeito da dose ou a rotina de administração da citocina, não houve mudanças significativas nos escores MADRS nessaprimeira semana47.
Quanto as citocinas secundárias, houve uma grande diferença nos valores séricos de IL-6 e IL-10 entre os grupos. A primeira cresceu significativamente nos pacientes IL-2+IFN, enquanto se manteve praticamente estável nos outros grupos. As concentrações séricas de IL-10 e sIL-2R também aumentaram bastante durante o tratamento nos pacientes que receberam somente IL-2 ou IL-2 + IFN. Já nos paciente IFN exclusivos, não obstante a sua administração, os resultados permaneceram estáveis na primeira semana de tratamento. Os valores de IL-1ra e LIF-R cresceram em pacientes IL-2 exclusivos, FNT com administração intravenosa e IL-2+ FNT47.
Pode-se concluir, portanto, que as relações reveladas por esse ensaio clínico analítico-longitudinal mostram uma grande participação de algumas citocinas em relação ao humor, principalmente em situações terapêuticas, nas quais essas inter-relações devem ser consideradas, inclusive para um caso de, se necessário, interrupção do tratamento. Não deixando claro, no entanto, a cadeia de eventos que relacionam as interleucinas primárias e secundárias com as alterações fenotípicas do quadro depressivo.
5.3 ESTRESSE E DEPRESSÃO COMO FATORES CAUSAIS
Já em 220 D.C., o grego Galeno relacionou mulheres melancólicas com uma maior suceptibilidade a problemas de mama, o que mostra o quão antigo é a concepção de que a condição psicológica de alguém altera sua situação somática. Já em 1911, Walter Canonn demonstrou uma elevação de catecolaminas circulantes durante o estresse, tendo como fonte, a medula da adrenal17.
Portanto, procura-se avaliar neste tópico a relação entre os sistemas neuroimunológicos e seu comprometimento no estresse crônico e na depressão - através de modelos animais, estudos humanos e evidências clínicas – e as suas implicações no surgimento neoplásico. As patologias citadas foram associadas com a supressão das atividades de células T citotóxicas e NK, afetando a imunovigilância contra tumores, controle do desenvolvimento e acúmulo de mutações somáticas e instabilidade genômica17.
Causas estressantes incluem estressores físicos como infecções (patógenos ou toxinas), lesão teciduais e psicológicas (luto, separação conjugal, isolamento social, desemprego), trauma, abuso sexual, fatores relacionados ao ambiente familiar, ao trabalho ou a vizinhança17. É importante frisar as vias ativadas pelo estresse: o eixo HHA e o SNS (imagem 5). Sinais sensoriais são processados no núcleo paraventricular (NVP) do hipotálamo e no centro noradrenérgico Locus Coeruleus (LC). Em resposta, o hipotálamo secreta CRH (hormônio liberador de corticotrofina) e arginina vasopressina, que ativam o eixo HHA (límbico-hipotálamo-hipófise-adrenal), levando a liberação, pela hipófise, de peptídeos produzidos pela clivagem do propiomelanocortina (POMC), como o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) e as endorfinas. O ACTH induz a liberação de glicocorticóides pelo córtex da adrenal. A ativação do SNS pelo CRH é mediada pela inervação direta do LC, que leva a uma liberação de noradrenalina por todo o cérebro e tecidos periféricos. A ativação do SNS também estimula a liberação de CRH pelo NVP. Portanto, o sistema de resposta ao estresse parece funcionar como uma alça de feedback positivo, onde a ativação de um componente do sistema estimula o outro17.A via descrita é necessária para a compreensão dos efeitos do estresse no equilíbrio corporal.
	Sabe-se, portanto, baseado em estudos experimentais em modelos animais e em humanos, que o estresse é um fator o qual aumenta a suscetibilidade dos acometidos por doenças, por comprometer as funções no sistema imunitário. A linha de pesquisa focou somente na função das células NK, na proliferação de linfócitos periféricos com mitógenos e na produção de citocinas, no que diz respeito à oncologia. No entanto, novos ensaios imunológicos geraram informações acerca do efeito estressante em processos celulares, como o dano do ADN celular, atipias celulares, destruição de enzimas de clivagem para substâncias químicas carcinogênicas, processos de reparo do dano do ADN celular e a apoptose. Acrescenta-se ainda a busca pela compreensão da resposta imune contra antígenos tumorais específicos (de mama, pâncreas, cólon, pulmão, próstata, tumores ovarianos e de melanoma)17.
	Diversos estudos longitudinais e prospectivos têm sido feitos acerca do tema, e em relação aos estudos com humanos foram encontradas alterações na secreção de citocinas que, por sua complexidade, ainda geram algumas contradições. No nível celular, foram encontrados, em pacientes estressados e depressivos, leucocitose, neutrofilia, redução da contagem absoluta das células NK e contagem relativa dos linfócitos T, aumento da relação de LT CD4+ e LT CD8+, uma menor resposta linfoproliferativa a mitógenos, redução da atividade fagocítica dos neutrófilos e moderada redução das funções das células NK, Linfócitos T e monócitos. Uma elevação dos níveis séricos de cortisol basal foi encontrada em nível molecular, além do aumento dos componentes do complemento C3 e C4, das proteínas de fase aguda, dos anticorpos específicos contra Herpes Vírus Simples tipo 1 e Epstein Barr Vírus (EBV) e uma mudança no balanço da resposta imune mediada pelos linfócitos TA1 e TA217. 
	Foram levantados alguns estudos específicos em humanos, cujos casos merecem atenção devido sua relevância ou potencial risco de desenvolvimento de neoplasias. Entre esses estudos, destacam-se os sobre: o luto conjugal (a resposta linfoproliferativa de linfócitos T a baixas doses de fitohemaglutinina é reduzida), separação ou divórcio (pior resposta linfoproliferativa a mitógenos, diminuição do número de células NK e LT auxiliares e aumento do título de anticorpos contra antígenos do capsídeo viral do EBV), discussões conjugais (redução da atividade das células NK, avaliada 24 horas após o evento estressante), cuidadores de pacientes com doença de Alzheimer estressados cronicamente (aumento das concentrações plasmáticas do neuropeptídeo Y e este aumento apresentava uma correlação negativa com a atividade das células NK), uma atitude de pessimismo diante de algumas doenças crônicas (a diminuição da atividade citotóxica das células NK e da porcentagem dos linfócitos T CD8), e inclusive estresse acadêmico (redução da atividade das células NK com o grau de solidão e alterações significativas dos os níveis de anticorpos contra herpesvírus latentes, sugerindo uma alteração no balanço da resposta imune pelas células TA1 e TA2)17.
Sabe-se que o câncer possui, por característica, uma variedade enorme de doenças com causas multifatoriais, portanto o papel do sistema imunológico varia nos diferentes tipos de tumores. Vale ressaltar que dentre os agentes carcinogênicos (químicos, físicos e biológicos), os tumores induzidos por substâncias químicas carcinogênicas podem ser menos afetados por fatores psicológicos, comportamentais e imunológicos, em relação aos associados com determinados vírus de ADN atrelados a tumores, como o VPH, EBV (Epstein Barr Vírus), vírus da hepatite B (VHB) e vírus da hepatite C (VHC) ou com a inserção de um retrovírus próximo a um oncogene. Quanto ao caminho imunológico, existe uma maior expressividade de alguns tumores relacionados com a supressão da imunidade celular, particularmente doenças linfoproliferativas associadas ao EBV em pacientes que receberam transplantes de órgãos, com o sarcoma de Kaposi associado ao Herpes vírus humano tipo 6 e com linfomas de células B associados com o EBV em pacientes com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), a fase mais avançada da infecção pelo VIH. Para relacionar estresse, depressão e carcinoma é possível atrelar o estresse com aumento das citocinas IL-1 e FNT-α - responsáveis pela ativação de monócitos ou macrófagos -, com uma redução da expressão das citocinas IL-2, IFN-γ e das moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (CPH) classe II, gerando uma consequente redução da atividade das células NK17.
Muitos carcinomas relacionados a órgãos estão associadoscom altas concentrações de FNT-α, que resultariam na inibição da atividade da tirosina fosfatase. Por sua vez, esta inibição diminuiria a expressão de moléculas CPH classe I de superfície, permitindo com que células malignas escapem da vigilância imunológica. Portanto, o estresse e a depressão poderiam acelerar a progressão do tumor pela inibição da expressão de moléculas CPH classes I e II e pela redução da atividade das células NK17.
5.4. PERSPECTIVAS
As atividades multiprofissionais dentro da oncologia são sempre preconizadas no tratamento de pacientes da área, portanto novas ideias quanto a esse tipo de abordagem são sempre bem vindas. Para o contexto do trabalho, profissionais das áreas de neurologia, imunologia, endocrinologia e oncologia devem exercer essa medicina multidisciplinar.
Em especial, um artigo a respeito de cuidados paliativos defendeu o papel dos cuidados paliativos a fim de prevenir que pacientes venham a apresentar sintomas depressivos, que, como observado, induziria uma cadeia de eventos indesejada, incluindo a imunossupressão. O artigo revela melhora em 2,7 meses na expectativa de vida de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas, apenas com um tratamento que prioriza o bem estar nos momentos finais dos seres humanos submetidos a ele (uma melhora significativa no âmbito de pessoas sem opção de abordagem curativa)49.
Adicionalmente, problemas no que se referem às pesquisas na área são o pequeno número de participantes dos ensaios clínicos e a grande quantidade de artigos contraditórios e pouco explicativos. Além disso, nota-se certo desprezo às influências psicológicas em situações não esclarecidas, como as doenças psicossomáticas, por parte dos profissionais de saúde em todas as esferas de cuidado - desde a prevenção e tratamento até o cuidado terminal. Deve-se avaliar tratamentos com IL-2, pois podem interferir psicologicamente no indivíduo. A prática médica de forma não holística prejudica os pacientes e desconstrói o conceito de saúde integral. Por outro lado, cuidados paliativos conquistam a saúde emocional dos pacientes acrescentando maior longevidade no tratamento17,47,49.
Uma saída seria a padronização em protocolos de tratamento em centros especializados, como no HUB (Hospital Universitário de Brasília): se investigaria – nas consultas de forma longitudinal – a presença de casos patológicos de estresse e/ou depressão nos pacientes atendidos, contribuindo assim, para um diagnóstico mais rápido e encaminhamento para assistência psicológica (já disponibilizada no atendimento). Além disso, destaca-se a importância da coleta de dados dos mais diversos casos de neoplasias malignas, o que futuramente poderia auxiliar em estudos de casos clínicos e de casos controle. A avaliação dos cuidadores também é de fundamental importância, tendo-se em vista que tais pessoas também são vítimas de uma grande carga emocional.
Por fim, uma das áreas mais promissoras desse trabalho foi verificar interferências indiretas e pouco pesquisadas do sistema imunológico, no que tange os fatores oncogênicos biológicos, em específico os vírus conhecidamente atrelados a diversas neoplasias de forma já consolidada. Sabendo do papel imunológico no combate a esse tipo de vírus, a exemplo dos já citados VPH, VIH, EPV e VHC, é possível identificar como agir no combate ao câncer, estabelecendo cuidados quanto a imunossupressão. 
Como determinados comportamentos, locais e profissões configuram grupos de riscos à maior propensão de patologias psicológicas – como estudantes de medicina, que apresentam, tradicionalmente, tendência ao estresse crônico e sintomas da depressão50 –, faz-se importante a existência de estudos que investiguem qual a prevalência de vírus oncogênicos, para descobrir-se quais tipos de câncer devem ser investigados.
Para identificar-se, listar-se e amparar-se todos os grupos de risco - em uma política de saúde preventiva -, é necessário ter-se em mãos todos os fatores de estresse supracitados. Esse tipo de política poderia começar, por exemplo, com populações idosas, grupo onde se encontram as maiores prevalências de câncer e que apresentam comprovadamente maiores chances de ter câncer após 6 anos de depressão51. Essa doença é recorrente em asilos, casas de assistência, em de viúvos(as) e em portadores de doenças crônico-degerativas.
Enfim, são inúmeras as aplicações para as preocupações psicológicas no contexto de oncologia, principalmente entendendo-se o papel do estudo imunológico para a melhor compreensão de padrões e cascatas. Cada vez mais, estudos tem mostrado o valor científico da psicoendocrinoimunologia aplicada ao câncer. Essa nova área da ciência tem mudado a percepção de muitos profissionais de saúde quanto o seu papel diante a decisão de se valorizar ou se negligenciar os sintomas psicológicos, atitude a qual os paciente só se beneficiam.
.
6. PERSPECTIVAS GERAIS
Com base nos tópicos anteriores do presente estudo, é possível relacionar pontos em comum que podem guiar a uma clarificação nas obscuridades que ainda permeiam o campo da psiconeuroimunologia. Primeiramente, cabe ressaltar os desafios ainda impostos pelas vias com as quais os sentimentos influem sobre a imunidade. A despeito do sólido conhecimento do eixo HHA e do SNS, ainda não são totalmente compreendidos muitos dos pontos pelos quais diferenças na valência ou na duração do estímulo são capazes de traduzir-se em perfis imunes distintos. Além disso, outras vias também indicam estabelecer interações psicoimunológicas e muitos dos dados científicos nesse campo se contradizem. Dessa forma, pesquisas devem ser guiadas para que as diferenças na fisiologia de emoções distintas sejam melhor elucidadas, bem como a interação das vias já definidas com outros agentes neuroendócrinos. 
Além disso, é possível imaginar mudanças na conduta médica com base nos dados apresentados. Apesar da indicação de que os efeitos dos sentimentos positivos e do estresse agudo tradicional sejam semelhantes e benéficos ao sistema imune29, sentimentos positivos são a primeira escolha para a terapia psicoimunológica. Isso ocorre não apenas por motivos de variabilidade da percepção do estresse e seus distintos efeitos (deletérios ou benéficos), mas também por sentimentos positivos apresentarem vantagens específicas. Além da facilidade de induzi-los, como por meio de odores, eles possuem um efeito protetor contra depressão32 e conduzem à maior longevidade do paciente. Aumentou-se, por meio de meditação e yoga, a atividade de telomerase em pacientes em tratamento de câncer de próstata, que alegaram redução no número de “pensamentos intrusos” evocados pela doença43.
A conduta médica em psiconeuroimunologia não deve, entretanto, se limitar a terapêutica. A postura do médico ao longo de toda a relação é capaz de influir emoções distintas no paciente. O próprio contato com o médico pode configurar-se como um estressor e ter consequências ao longo da clínica, como na síndrome do avental branco52. Dessa forma, o profissional de saúde deve se comportar de maneira com que sua atuação não leve à estimulação de efeitos imunes indesejados. O contato físico com o paciente, por exemplo, pode auxiliar nesta empreitada, pois é um gesto que aumenta o conforto e a confiança do paciente em relação ao médico53.
7. CONCLUSÃO
Décadas atrás, uma preocupação era se imunologistas, assim como alguns clínicos, poderiam responder ceticamente à reivindicação - uma vez pouco fundamentada - de que processos psicológicos poderiam afetar processos imunológicos, a ponto de prejudicar a saúde ou exacerbar a fisiopatologia de doenças. Essa tensão intelectual, tanto naquela época e principalmente agora, torna-se injustificada, uma vez que já se foi estabelecido que processos psicológicos alteram a atividade das mesmas vias endócrinas e neurais que foram mais prontamente aceitas como capazes de modificar as respostas imunitárias. Nesta revisão de literatura, destacaram-se os modos com que diferentes estímulos psicológicos