aula 5

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Geração da diversidade: a forma que o organismo tem para produzir anticorpos diferentes para antígenos diferentes.
Repertório de linfócitos: o pool de linfócitos que se tem neste momento, que seria uma fração do total de anticorpos que pode ser produzido pela diversidade.
O sistema imunitário pode reagir com qualquer molécula à qual entra em contato.
Quem dá diversidade ao sistema imune é a porção variável dos anticorpos e do CPH.
A cadeia pesada da imunoglobulina tem sue gene no cromossomo 14. Das leves, a cadeia kappa fica no cromossomo 2, e a lambda, no 22.
A cadeia pesada do linfócito B possui uma região variável e uma constante. A constante fica no final do gene, e é representada por várias partes diferentes, que codificam as diferentes cadeias pesadas (mi, delta, alfa, gama, etc). As cadeias leves também possuem essa porção variável (chamada de C).
A parte variável possui três porções: V (de variável), D (de diversidade), J (de junção). Essas partes estão separadas no gene, e cada um tem diversas “classes” (1, 2, 3, ... 20, 21, ... 53, 54, ... etc). É escolhida uma das classes do D para rearranjar com uma do J, e depois disso esses dois rearranjam com a parte do V, e assim determina-se a cadeia pesada completa, junto com a cadeia C que se une ao grupo depois.
No linfócito T, a variável se refere ao CPH, e existem dois genes, para as cadeias beta (cromossomo 7) e alfa (cromossomo 14). Dentro da cadeia alfa, há a mutação da cadeia delta, e no cromossomo 7 também há a cadeia gama.
Isso vai corresponder a quase o mesmo esquema: uma porção variável V, uma de diversidade D (apenas na cadeia beta e na delta, na alfa e na gama não tem D!), uma de junção J, e a porção constante C. Elas vão se rearranjar.
Depois que se formou o gene da Ig (após se ter geado a diversidade, ter clivado o DNA e rearranjado) não há mais volta. Aquele gene fica daquela forma para sempre.
A formação do linfócito B começa na célula tronco. Ela via se diferenciar em pró-B, e entre essas fases ocorre proliferação. Ente o estágio pró-B e pré-B, há a expressão das enzimas rag e TdT, responsáveis pela recombinação do gene da cadeia pesada. Quando chega a pré-B, já se possui a cadeia pesada, que é expressa na membrana com um cadeia leve falsa para funcionar como receptor. Entre pré-B e B imaturo, há uma pequena proliferação, e depois uma re-expressão de rag, para rearranjar a cadeia leve definitiva e expressá-la no receptor completo agora. Então, o linfócito B vai para a periferia maduro.
A utilização da cadeia leve falsa para a formação de um receptor pré-B são utilizadas para estimular sobrevida e proliferação e inibir o rearranjo da outra cadeia pesada (do outro alelo).
Primeiro rearranja o D-J. Unidos, rearranja-se o DVJ. Depois, tudo o que não se uniu no rearranjo é retirado no splicing alternativo (e se une ao C). Ele é colocado a uma cadeia de poli A, para ser colocado no reticulo endoplasmático. Pro caso da cadeia leve, acontece a mesma coisa sem o D. Ao final, as duas cadeias se unem (no retículo).
A classe de cadeia pesada que via ser feita (IgM, IgD, etc.) depende do meio de citocinas que o linfócito estiver imerso.
A enzima rag (1 e 2) são responsáveis pela clivagem do DNA. Ela reconhece onde deve clivar por algumas sequências fixas chamadas Sequências finais de recombinação (RSS). A enzima rag irá segurar a molécula e irá clivar o DNA. Forma-se, então, um grampo, por dobramento da molécula do resto do DNA e ligação fosfodiéster entre as duas extremidades. Existe uma enzima chamada Artêmis que estabiliza esse grampo. A TdT, após o corte dos grampos, ela vai adicionar nucleotídeos entre as partes clivadas.
Após determinar a parte variável, o linfócito ainda pode escolher a sua parte constante (a variável fica constante, mas a constante é variável). Por processamento de RNA se determina qual cadeia C será usada. Inicialmente se faz IgM pois é o C que está mais perto do complexo DVJ. A partir de splicing alternativo pode-se colocar outros C, como a cadeia delta.