Imunopatologia: Imunidade Inata e Adaptativa

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IMUNOPATOLOGIA
1. IMUNIDADE INATA (NÃO ESPECÍFICA)
1ª linha de defesa contra objetos estranhos que podem causar alteração danosa ao organismo. É a mesma reação para todo tipo de estrutura e não resulta em memória. 
 Particularidades anatômicas, fisiológicas (PH do estomago mata alguns microrganismo, temperatura corporal) e respostas fagocíticas e inflamatórias
 Principais componentes
 Epitélios = onde ocorre o primeiro contato. Barreira anatomica
 Células fagocíticas e NK = neutrófilos e macrofilos 
 Proteínas plasmáticas = proteínas do sistema complemento no processo inflamatório 
Reconhecimento dos componentes do patógeno pelas células fagociticas
 Receptores de membrana das células fagociticas
 resíduos da manose
 N-formil-metionina
 tipo Toll
2. IMUNIDADE ADAPTATIVA (ESPECÍFICA)
2ª linha de defesa 
Células atuantes na imunidade celular e humoral expecifica para um agente com uma resposta mais eficaz por conta da formação de memoria
 Linfócitos T = imunidade celular (patogenos intracelulares)
 Linfócitos B = imunidade humoral (extracelular e toxinas)
Ativação dos linfócitos B = se diferenciam em plasmocitos com receptores na membrana (imunoglobulina)
Linfócitos T maduros – possuem receptor TCR (receptor de superfície de célula T)
TCRs reconhecem Ags – proteínas MHC (é ligada as células) possui 2 tipos
 MHC I – células nucleadas
 MHC II – células apresentadoras de Ag
2.1 CÉLULAS E TECIDOS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
2.1.1 LINFÓCITOS T – célula mais numerosa dentre as mononucleares do sangue 
 Morfologia – idêntica ao linfócito B com núcleo redondo, escuro e preenche quase toda a celulas
 50-70 % - porcentagem que representa sua presença dentre as células mononucleares do sangue.
 Origem → Timo e medula óssea (órgãos linfóides 1) → órgãos linfóides 2os (baço, linfonodo, tonsila) 
 Localização nos órgãos linfóides 2os →locais onde tem mais exposição a antígenos com produção de quimiocinas
 Linf. T periféricos expressam αβ-TCR (receptor)
 Associação dos TCRs + CD3(molécula protéica de superfície) (identifica o tipo de célula tumoral para utilização de medicamento correto)
Poucos linf. T expressam γδ-TCR → timo → pele, intestino e gl. mamária
 Ruminantes – predominância ao receptor γδ-TCR do linfócito T 
 Reconhecem Antigenos sem MHC 
 TCR-CD3 (pode ser subclassificada)
 CD4+ -TH (T-helper)
 CD8+ – TC (T-citotoxico)
 Apresentação de Ags
 L CD4+ - MHC II
 L CD8+ - MHC I
Linf. TH - classificação (tipo de resposta que o tecido pede)
 Ativação → expansão clonal → direcionam o tipo de resposta (humoral ou celular) → perfil restrito de citocinas → ativa linf. B ou linf. Tc/macrófagos
 Classificação
 Linf. TH1 – secretam IL-2 e IFN-γ → celular
 Linf. TH2 – secretam IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 → humoral
2.1.2 LINFÓCITOS B
 5-20 % - porcentagem de células nos mononucleares
 Desenvolvimento pode ser em 2 fases
 Ag-independente (com ou sem antígeno) → órgãos linfóides 1os
 Ag-dependente (precisa de contato com antígeno) → órgãos linfóides 2os 
 Expansão nos órgãos linfóides 2os (baço, linfonodos e folículos linfoides)
 Receptor de Ag – Ig (imunoglobulinas dos plasmocitos)
 Ag-independente → IgM e IgD
 Ag-dependente → plasmócitos, IgM
Moléculas acessórias – complexo receptor do Ag
 Ig-α (CD79a) 
 Ig-β (CD79b)
 Moléculas adicionais: CD21 e CD40
 Linf. B → ativados → diferenciação em plasmócitos e cél. memória 
2.1.3 MACRÓFAGOS - inflamação cronica
 Principal função - fagocitose e apresentadora de antígeno ao linfócito T
 Localização X Ags – baço, linfonodo (presença de antígeno no órgão)
 Receptores Fc e fagocitam Ags opsonizados
 Cél. apresentadora de Ag
 Fagocita Ags → fragmentos peptídicos → Linf. T
 Hipersensibilidade tipo IV
 Linf. TH1 → IFN-γ → macrófagos → fagocitose 
2.1.4 CÉLULAS DENDRÍTICAS
 1% das células mononucleares 
 Processos celulares alongados atuando na fixação no tecido (isso da o nome dendritica a célula)
 Apresentadoras de Ags → Linf. T → eficiência grande no processamento do antigeno
 Expressam TLRs, receptores de manose, MHC II
 Capturam Ags → órgãos linfóides 2os → ↑ expressão de moléculas coestimulatórias → ativam Linf. T 
 Divisão em 4 tipos
 Langerhans (pele), intersticiais (corpo inteiro), interdigitantes (alguns tecidos), circulantes (na circulação sanguinea)
2.1.5 CÉLULAS NATURAL KILLER
 Morfologia – linfócito T maior com grânulos citoplasmaticos
 Citotóxicas – respostas a tumores e infec. virais
 5-15 % das células mononucleares
 NK – expressam moléculas de superfície → matam as células → CD16 e CD56
 Expressam receptores Fc-γ (CD16) e IL-2 (CD2)
 Ativadas por IFN-γ, IFN-β e IL-2
 Produzem IFN-γ 
3. DISTÚRBIOS ASSOCIADOS À QUEDA NA IMUNIDADE INATA
3.1 BARREIRAS QUÍMICAS E FÍSICAS DAS SUPERFÍCIES CORPÓREAS
 Contato com bactérias/fungos X proteção – substancias produzidas para a defesa do organismo
 Defensinas e interferon = produzidos pelas células epiteliais
 Lisozima = muco respiratório. antibacteriano
 Ác. Clorídrico = estomago. PH baixo
 Lipídeos = epitélio queratinisado
 Substâncias antimicrobianas = saliva, urina, conteúdo digestivo, suor
3.1.1 DEFEITOS NA MICROBIOTA NORMAL – bactérias saprofitas não presentes para combater bactérias agressivas 
 Liberação de secreções inibitórias – das bactérias comuns da microbiota impedindo o crescimento de bactérias danosas
3.1.2 DEFEITOS NOS CÍLIOS RESPIRATÓRIOS – formação da estrutura muco-ciliar que leva estruturas estranhas do pulmão para a laringe ao entrar em contato com o muco, que se movimento pela ação ciliar. Um defeito faz com que o muco não saia
 Estresse do frio = diminui a ação muco-ciliar e possibilita o crescimento de microrganismos 
 Aves recém-chocadas – aspergilose(aspergilos) 
 Síndrome dos cílios imóveis = rara. Muco fica imovel
 3.1.3 DEFEITOS NAS SECREÇÕES ANTIMICROBIANAS – deficiência na produção de lisozima
 Deficiência hereditária de lisozima – causa problemas respiratórios graves
3.2 DEFEITOS NOS NEUTRÓFILOS
3.2.1 ANORMALIDADES CONGÊNITAS NOS NEUTRÓFILOS 
 Deficiência de adesão leucocitária = não se fixa no endotélio vascular por deficiência das moléculas de adesão 
Expressão reduzida de integrina β2
 Deficiência de adesão leucocitária no bovino Holandês - 
Mutação da integrina
mLeucócitos sem subunidade MAC-1
 Hematopoese cíclica: defeito de célula tronco do neutrófilo – cães 
Síndrome do Collie cinza: pigmentação anormal, ectasia da esclera, depressão cíclica de neutrófilos (11 dias)
Síndrome de Chédiak-Higashi: defeito dos grânulos 1os dos neutrófilos
Grânulos gigantes, susceptibilidade aumentada
Hereford albinos, camundongos consanguíneos, tigres brancos, gatos Persa
3.2.2 DEFEITOS ADQUIRIDOS DOS NEUTRÓFILOS 
 Corticosteróides – em excesso 
 Supressão/diminuição de linfócitos e neutrófilos, integrinas e receptores 
 Disfunção neutrofílica no diabetes melito
Glicose em excesso → dificulta a ação dos neutrófilos com o tecido
3.3 DEFEITOS DOS MECANISMOS INATOS NO PLASMA
3.3.1 COMPLEMENTO E OUTRAS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS 
 Hipocomplementemia – pouca proteína de complemento no sangue
Infecções microbianas sistêmicas = consumo dessas proteínas do complemento
Reações Ag-Ac – elimina bactérias com essas proteinas
 C3 –(tipo de proteína) reação antibacteriana 
Hereditários – C3 em Spaniel Inglês, C4 em guinea pig(porco da índia), C5 em camundongos
4. DEFEITOS NA IMUNIDADE ADAPTATIVA
4.1 DISTÚRBIOS CONGÊNITOS
 Linf. B – agamaglobulinemia = sem gamaglobulina no sangue
 Linf. T – hipoplasia tímica = problema de crescimento de orgão
 Linf. B e T = 
4.1.1 IMUNODEFICIÊNCIA COMBINADA - Linf B e T em baixo nivel
 Cães, equinos, camundongos, humanos
 Atrofia linfóide, ↓ Igs, imunodepressão
4.2 DEFEITOS ADQUIRIDOS NA IMUNIDADE
4.2.1 IMUNOSSUPRESSÃO QUÍMICA – doses por doses altas ou por longos periodos
 Terapia de doenças, neoplasias(quimioterapia),enxertos/transplante(drogas para impedir rejeição) 
 Cortisona – humoral/celular (antiinflamatório)
 Agentes alquilantes – celular
4.2.2 FALHA NA TRANSFERÊNCIA PASSIVA Igs – ingestão de colostro por filhotes
 Colostro = alimento rico em anticorpos 
 Bezerros – absorção de IgG específicos no colostro do nascimento e tratamentos
Se não for ingerido o colostro ao nascer, o filhote começa a desenvolver pneumonia, diarréia. Em todas as especies
4.2.3 IMUNOSSUPRESSÃO POR INANIÇÃO – falta de alimento que interfere na produção de anticorpos
 Atrofia linfóide = o órgão não produz mais células e entra em atrofia por falta de função
4.3 SÍNDROMES DE IMUNODEFICIÊNCIA E INFECÇÃO VIRAL – infecção viral deprimi o sistema imune e possibilita uma infecção bacteriana mais grave
Conceito = imunodeficiência causada por um vírus que possibilita a entrada de outros microrganismos patogenicos
4.3.1 IMUNODEFICIÊNCIA FELINA (FIV) – AIDS felina/ afeta a resposta imunologica
 Lentivírus = vírus que atua de forma lenta
 Distúrbios degenerativos e depleção linf. CD4+ = principalmente em linfócito T CD4
 Timo – atrofia e ↓ timócitos(linfócito T do timo) CD4+/CD8+ = animais jovens 
 Fases clínicas
Fase aguda
Fase assintomática
Fase terminal
4.3.2 IMUNOSSUPRESSÃO SILENCIOSAMENTE CAUSADA PELO VÍRUS DA LEUCEMIA (FELV) – tipo de câncer do sangue
 Infecção → imunossupressão
 FeLV – morte --> depende da Produção de Anticorpos X linfomas
4.3.3 IMUNOSSUPRESSÃO CAUSADA PELOS VÍRUS CITOLÍTICOS AGUDOS – causam lise de linfócitos 
 Ocorre de forma transitória – durante a replicação viral
 BVD, cinomose, PIF, circovirose(suínos), Newcastle – (vírus orais e nasais)
4.4 VACINAÇÃO ASSOCIADA A DÉFICITS IMUNOLÓGICOS – vacinação com vírus em animais imunossuprimidos
4.4.1 RAIVA EM CÃES E GATOS IMUNODEFICIENTES
 Vacina com vírus vivo atenuado = animais com imunodeficiência morriam por contrair a doença a partir do vírus vacinal 
4.4.2 TECIDO NERVOSO: ENCEFALITE PÓS-VACINAL
 1as vacinas contra raiva humana – Pasteur 
4.4.3 ALVOS DA CINOMOSE: ENCÉFALO E PULMÃO
 Tratamento com drogas imunossupressoras - vacina
4.4.4 INFECÇÕES PROGRESSIVAS POR POXVÍRUS (VACV)
 Macacos saudáveis e imunossuprimidos
Ordenha manual - espalha o vírus no rebanho e para o homem(zoonose)
4.4.5 POSSÍVEL AÇÃO IMUNOSSUPRESSORA DA VACINA CONTRA O PARVOVÍRUS CANINO
 Linfopenia transitória 5-7 d pós-vacinação
Doença hemorrágica no intestino de cães jovens
4.4.6 SÍNDROME DO DEFINHAMENTO MULTISSISTÊMICO DOS SUÍNOS (SDMS) - circovirose
 Depleção linfóide – infecções 2as
5. DOENÇAS CAUSADAS POR HIPERSENSIBILIDADE
Reação excessiva a um Ag que resulta em alterações que podem chegar a óbito 
 Tipo I – mediada por IgE = rápida, chamada de imediata (alergia)
 Tipo II – citotóxica = 
 Tipo III – mediada por imunocomplexos = 
 Tipo IV – mediada por células = linfócitos T
5.1 HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO I (IMEDIATA)
Interação de Ag com Acs – mastócitos/basófilos são os mediadores 
 Rápida – segundos a minutos
 Reações anafiláticas – mastócitos mediadas por IgE
 Receptores de mastócitos – Fc de IgE
 Outras exposições – pontes entre Ags e Acs – mediadores
 Contato com Ags – mastócitos liberam grânulos
5.1.1 ANAFILAXIA SISTÊMICA – choque anafilatico
 Distribuição rápida do Ag pelo corpo
 Choque anafilático – sangue não chega na micro circulação
 Ag-Ac – muita liberação de grânulos – hipotensão, edema
 Anafilaxia – drogas, vacinas, oral/nasal (causas)
 Sinais – respiratório, hipotensão, ↓ leucócitos/fibrinogenio.
 Intestino de choque (hemorragia intestinal grave), lesões hepáticas (necrose por falta de oxigênio)
5.1.2 ANAFILAXIA LOCAL - tecido especifico 
 Pápulas (elevação discreta do tecido com células no lugar de liquido ou pus) – transitórias, dependentes de IgE (Ex:picada)
 Pulicilose – infestação por pulga causando alergia local
 Otite por Otodectes cynotis - normal em cães e mais em gatos
5.1.3 DERMATITE POR ALÉRGENOS - 
 Atopia ou alergia atopica 
 Alergia a pólen, sazonal(temperatura alta como primavera e verão), faixa etária(jovens)
5.1.4 ENTERO-DERMATITE POR ALERGIA ALIMENTAR – lesão de pele e intestinal
 Bezerros/leitões – proteínas de soja na alimentação
 cão – + de um ingrediente/alérgeno
5.2 HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO II (CITOTÓXICA)
Anticorpos (IgG/IgM) aderem aos Ags na superfície das células (comum em hemácias).
 Lise – fixação do complemento ao Ac → ligação dos neutrófilos à porção Fc → ataque do complemento
5.2.1 CITÓLISE INDUZIDA PELO COMPLEMENTO
 Células sanguíneas – hemácias
 Lise – perda de íons de K e entrada de Na/Ca 
5.2.2 REAÇÕES À TRANSFUSÃO – em casos incompativeis 
 IsoAcs → proteínas das cél. antigênicas (isoAgs)
 IsoAgs – restrições de transplantes
 Tipo sanguíneo – humanos X animais
 Reações – aglutinação, lise, embolização, morte
5.2.3 	DOENÇA HEMOLÍTICA RECÉM-NASCIDO - isoelitrolise
 Várias espécies – comum em equinos
 Ags eritrocitários (pai) → Acs → colostro → anemia
5.2.4 REAÇÕES HEMOLÍTICAS POR MEDICAMENTOS
 Penicilina → hapteno + Acs anti-hapteno → lise = anemia
 Propiltiouracil – gatos 
 Sulfatiazina - cães 
5.3 HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO III (IMUNOCOMPLEXOS) – sempre cronico
DUAS FORMAS
	Formação e deposição de Ag-Ac em vasos delicados - capilares
	Fixação de Acs em Ags teciduais → inflamação (doença crônica caquetizante) 
TAMANHO
	Pequenos – circulação (não causam problemas)
	Grandes – insolúveis e removidos por macrofagos
	Médios – circulação, fixam complemento, capturados pelos capilares
5.3.1 VASCULITE INDUZIDA POR Ags MICROBIANOS
 PÚRPURA HEMORRÁGICA DOS EQUINOS (hemorragia generalizada)
Garrotilho – estreptococcus equi (ocorre se não houver tratamento)
Vasculite mediada por neutrófilos
Claudicação, cólica, infartos
 VASCULITE POR IMUNOCOMPLEXOS PÓS VACINAÇÃO – hepatite infecciosa canina
Comum – Ag + Ac + complemento
Complemento → neutrófilos → lise
Uveíte por H.I.C. – olho azulado
5.3.2 ALVEOLITE ALÉRGICA – comum em bovinos em contato com gramíneas com mofo 
	Granulomas imunomediados – aerossóis de Ags (inalação)
	Microspolyspora faeni, Thermoactinomyces spp.
5.3.3 GLOMERULONEFRITE – inflamação do glomérulo renal
	Deposição de imunocomplexos nos capilares/ junção de Ag-Ac
	Infecção crônica: BVD, PIF, AIE, E.coli
	Imunofluorescência – identifica a lesão glomerular 
	Lesão pode se dois tipos proliferativa (maior numero de vasos) ou membranosa (espessamento da membrana basal dos capilares)
5.4 HIPERSENSIBILIDADE DO TIPO IV (MEDIADA POR CÉLULAS)
Origem – dano específico induzido por Linf. T
 Reconhecimento do Ag pelo Linf. T → citocinas → atração cél. efetoras → monócitos → lesão (citocinas com efeito direto)
 Histologia – processo rico em células mononucleares
 IFN-γ – ativação de macrófagos
5.4.1 HIPERSENSIBILIDADE DE CONTATO
 Medicamentos/toxinas – formação de haptenos + proteínas da epiderme → linfonodos
 2ª exposição → Ag de memória – cél. dendríticas → linfócitos
 Humanos – proteínas de plantas, medicamentos, cimento, ...
 Animais – vacinas, produtos químicos, ...
5.4.2 HIPERSENSIBILIDADE TARDIA – diagnostico da tuberculose 
 Teste de tuberculose – tuberculina (PPD)
 PPD – extrato de proteínas micobacterianas solúveis
 Anergia – estágios finais – disseminação extensa dos Ags e depleção linfóide (depressão imune alta que não gera resposta ao teste)
5.4.3 REJEIÇÃO AO ENXERTO
 Transplantes de animais idênticos – aceitos 
 Animais não-idênticos – necrose em 10-14 d
 Linf./macrófagos → dano vascular → isquemia → morte
 2º transplante → + rápida a reação de rejeição 
REJEIÇÃO POR Ags DE HISTOCOMPATIBILIDADE
 Ocorre pelas diferenças genéticas entre doador/receptor
ATAQUE DIRETO SOBRE O TECIDO ENXERTADO POR LINFÓCITOS
 Morte das células sensibilizadas → desconhecido
 Monócitos ativados → liberem enzimas
ENXERTOS TECIDUAIS REJEITADOS POR MECANISMOS COMPLEXOS
 Aloenxertos renaisRejeição pré-aguda – mediada por ativação do complemento
Rejeição aguda – alguns dias, usual
Rejeição crônica – meses, degeneração vascular
6. DOENÇAS AUTO-IMUNES
Conceito = reconhece tecidos normais como estranhos e começa a destruir o tecido e as células 
Mecanismos que evitam as respostas auto-imunes
	Tolerância central – remoção de linf. T – órgãos 1os
	Tolerância periférica – remoção em órgãos 2os 
	Anulação clonal – sequestro de auto-Ags de linf. imunocompetentes, apresentação defeituosa de auto-Ags
Sem lesão predisponente
6.1 DOENÇA AUTO-IMUNE TECIDUAL ESPECÍFICA
6.1.1 TIREOIDITE AUTO-IMUNE – comum em humanos e cães (hipotireodismo)
Tireoidite linfocítica – linfócitos destroem os folículos tireoidianos, ↓ tiroxina (T3 eT4)
Cães (Doberman), ratos, frangos, homem
Auto-Acs ou mecanimos mediados por linf. T
Hipotireoidismo – sinais clínicos
6.1.2 ANEMIA HEMOLÍTICA AUTO-IMUNE – CÃES – ocorrem em medula ossea
Anemia regenerativa e trombocitopenia
Acs ligados hemácias – hemólise 
6.1.3 POLIRRADICULONEURITE IDIOPÁTICA
Infiltrado mononuclear, degeneração axonal – neurônios motores inferiores
Pós-infecciosa, patogenia incerta 
Polineurite idiopática de cães (paralisia do Coonhound)
 Cães mordidos por guaxinins
 Paralisia simétrica → tetraparesia
Neurite da cauda equina
 Desmielinização segmentar das raízes nervosas espinhais
 Paralisia de cauda e esfíncteres
6.1.4 MIASTENIA GRAVE
Auto-Acs – receptores de acetil-colina – bloqueio
Sinais clínicos
PÊNFIGO – cão 
Perda de pelo 
Formação de vesículas e acantólise
Auto-Acs contra desmossomos
Foliáceo, vulgar, ...
6.2 DOENÇA AUTO-IMUNE SISTÊMICA
6.2.1 LÚPUS ERITEMATOSO – humanos 
Artrite, linfadenopatia, anemia hemolítica e nefrite
Lesões vasculares – complexos Ag-Ac
Auto-Acs – IgG, nucleoproteínas, DNA, RNA, tireoglobulina e Ag eritrocitário
Púrpura trombocitopênica, proteinúria, uremia, lesões cutâneas