FARMACOCINÉTICA Farmacologia

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FARMACOCINÉTICA – 12/03/2018
Caso clinico: 80, diabético, tabagista de longa data, doença renal crônica em tratamento conservador (ambulatorial, sem diálise). Internado com pneumpnia, evolui para sepse. Edema +/4; Tazocim (Piperacilina + Tazobactam) em dose de ataque.
Dose de ataque: Alta concentração plasmática;
Paciente em choque: baixa taxa de absorção intestinal => via endovenosa
Doença renal => Taxa de filtração glomerular
Caso clinico: 21, dor abdominal, atraso menstrual de 3 semanas, AC (desogestrel + etinilestradiol) há 4 anos. Há 40 dias, erva de são joão para tratamento de depressão. G0 P0 A0; ciclos menstruais regulares. 
Erva de São João interage com o metabolismo do AC
Caso clinico: 80, digoxina* há 4 anos. Febre alta, odinofagia, queda de estado geral. Claritromicina VO/ 7 dias. 4 dias depois: náusea, vomito, fraquesa, alteração visual, pontos escuros, ECG (bradicardia intensa). Alta dosagem de digoxina plasmática.
*aumenta a força contrátil do coração. Dose letal próxima à dose terapêutica.
Claritromicina interage com o metabolismo da Digoxina
Pergunta do paciente: Posso trocar Losec por Omeoprazol (genérico)? Ou por Omezolon (mesmo principio ativo)?
Pergunta do paciente: Não consigo tomar hormônio tireoidiano antes do café (porque me esqueço). O que eu faço? Não tomo todos no dia?
 Pergunta do paciente: Enalapril (10mg 2x ao dia). Sempre me esqueço. Posso tomar 20mg 1x ao dia?
Farmacocinética: Entrada do medicamento, efeito do organismo sobre o medicamento 
“Como o corpo age sobre o medicamento. ” 
Como a droga é Absorvida, Distribuída, Metabolizada e Excretada.
Farmacodinâmica: Efeito do medicamento sobre o organismo
Como a droga age no organismo de acordo com seus próprios receptores
Aula de hoje: Absorção -> Distribuição -> Metabolismo -> Excreção
Absorção: Depende de meios de transporte do medicamento pelo organismo. (gases, água, íons, etc)
Uso de transportadores 
Difusão facilitada (entrada e excreção)
ABC (ATP Binding Cassete) e SLC (Solute Carrier)
Alguns transportadores levam do meio para célula e outros da célula para o meio (a entrada e saída de medicamentos é dinâmica)
Lipossolubilidade
Quanto mais ionizado mais difícil a passagem
Vias de administração (Padrão de Absorção, Utilidade Especial, Limitações e Precauções)
Padrão de absorção: Endovenosa > Oral
A seleção da via de administração deve levar em consideração vários fatores: biológicos, individuais e ambientais.
Exemplo: Efeito adverso do injetável => Se houver alguma reação inesperada, é mais difícil reverter
Via inalatória: menos ação sistêmica, menos efeitos adversos sistêmicos 
Curva de concentração plasmática (curva farmacocinética): Absorção (+++), Distribuição tecidual (++), Eliminação (+)
Índice ou Janela Terapêutica: Espaço entre a concentração mínima para resposta desejada e máxima sem efeito adverso.
Período de defasagem (sem efeito) => Inicio do efeito (CEM para resposta desejada) => Efeito de pico => Fim da duração da ação
Proteínas plasmáticas: Muitas drogas se ligam às proteínas plasmáticas, o que permite a sua manutenção na circulação. Entretanto, apenas a droga encontrada livre na circulação é capaz de promover alguma ação sobre os receptores alvo. 
Albumina: Majoritariamente drogas Ácidas
Alfa1-GLPTN: Majoritariamente drogas Básicas
Ambas as ligações (alb/alf1glptn) são de caráter reversível
A ligação com ptns plasmáticas mantém o pool de substâncias no sangue, prolongando o tempo de ação, reduzindo o metabolismo
Alguns fatores influenciam a ligação fármaco-proteína, como a concentração plasmática do fármaco, afinidade às proteínas e número de locais de ligação disponíveis.
Hipoalbuminemia secundária à doença hepática grave ou à síndrome nefrótica diminui a ligação proteica do fármaco e, dessa maneira, aumenta a porção ativa do medicamento. Por outro lado, doenças como infarto do miocárdio, doença de Crohn e câncer aumentam a ligação proteica dos fármacos alcalinos, através do aumento da glicoproteína ácido alfa 1.
Volume de distribuição: vol. de líquido necessário para abrigar a massa de uma determinada droga. 
Vd=Massa da droga/[]
Vd Droga A>B = Distribuição da droga A no espaço extracelular > B
Vd = V sangue +V extavascular 
Como a dosagem do Vd é feita com base na concentração plasmática, os medicamentos que tendem a se acumular no meio extravascular tendem a apresentar um Vd aparente maior. 
Ou seja, se tem um Vd muito alto, ele provavelmente se acumula nos tecidos. Por isso, ele será eliminado mais lentamente e seu efeito de pico demora mais para ser alcançado (pois a [ ] plasmática cai rapidamente). 
Modelo de distribuição e eliminação do fármaco
Depois de sofrer absorção ou administração sistêmica no sangue, o fármaco se distribui para os líquidos intersticiais e intracelulares. A distribuição depende: 
Débito cardíaco;
Permeabilidade capilar;
Fluxo sanguíneo local;
Volume tecidual.
O fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem, primeiramente, a maior parte do fármaco, enquanto os tecidos menos irrigados (músculos, pele, vísceras, tecido adiposo) irão receber secundariamente, e de forma mais lenta o medicamento.
Reservatórios de medicamentos
Fígado (Ex.: Quinacrina)
Gordura (Ex.: Tiopental – barbitúrico utilizado em anestesias: pode retornar a corrente sanguínea após o final de um procedimento cirúrgico, quando o paciente já não está mais entubado. 70% do medicamento retorna à corrente sanguínea até 3h após sua administração)
Por isso a recomendação de um IMC<30 para realização de cirurgias (Mais gordura, mais chance de acumular e ser liberado durante o pós-operatório)
Osso (Ex.: Tetraciclina)
Biodisponibilidade:
Curva [ ] plasmática/ Tempo 
É determinada pela velocidade com que a [ ] plasmática chega ao pico máximo
Depende dos excipientes presentes no medicamento (além, é claro, de características fisioquímicas do princípio ativo)
Depende da formulação do medicamento, ou seja, de como o medicamento é feito
Depende também do metabolismo da droga e das enzimas que a metabolizam. Se o metabolismo da droga for maior aumenta-se a quantidade de droga administrada para se atingir a concentração plasmática ideal.
Tipos de medicamento
Referência
Genérico (Bioequivalência – no mínimo 95%; biodiponibilidades compatíveis)
Similar (Equivalencia farmacêutica; Ex.: Solubilidade)
Biotransformação das drogas
Inativação ou formação de metabólitos (facilita excreção)
Normalmente o metabolismo gera metabólitos inativos em metabólitos mais polares, para serem mais facilmente eliminados. Mas também, se pode produzir metabólitos mais ativos ou tóxicos através do metabolismo. Este ocorre principalmente no fígado, trato gastrointestinal, rins e pulmões.
Fases da Biotransformação
Fase I: Oxidação (algumas), Hidrólise (algumas), Redução (maioria). Introduz ou expõe um grupo funcional do composto. Em geral leva à inativação do fármaco, embora algumas vezes o ative. Um exemplo é o anti-hipertensivo enalapril, ingerido na forma inativa, como forma de se defender do pH e das secreções ácidas do trato gastrointestinal, e é ativado depois.
Fase II: Nessa fase ocorre uma ligação covalente entre um grupo funcional de um composto ou do metabólito da fase I com uma substância hidrofílica (ácido glicurônico, sulfato, glutationa, acetato). Depois disso o conjugado se torna bastante polar e é inativado, sendo excretado rapidamente.
Fatores que modificam o metabolismo
CP50 e outras enzimas – Podem aumentar ou diminuir a atividade do medicamento
Farmacos que apresentam metabolitos ativos, tem a sua atividade aumentada proporcionalmente à expressão das enzimas hepáticas. Já os que sofrem reações de fase II, tem relação inversamente proporcional (quanto mais enzima, menor tempo de ação). 
Comorbidades
Idade 
Fator genético (20-95% da variabilidade na disponibilidade das drogas e seus efeitos farmacocinéticos)
Polimorfismo genético: Pequenas diferenças na expressão de ptns que pode levar a metabolismos e ações diferentesdo mesmo medicamento
Ex: Propranolol; Beta adrenérgico não seletivo (controle de pressão, taquicardia sinusal, enxaqueca). Podem haver alterações do receptor B-adrenérgico em que a adrenalina se liga, mas o propranolol não.
Farmacogenética: Análise de um único gene
Farmacogenômica: Analisa toda composição genômica do indivíduo que pode interferir na farmacocinética e farmacodinâmica de um medicamento
Interações medicamentosas 
Inibição competitiva
Eritromicina X Ciclosporina = CYP3A4 (presente majoritariamente no fígado, mas também em outros órgãos como no intestino)
Ciclosporina: Índice terapêutico estreito; Risco de intoxicação
Medicamentos que inibem a CYP3A4 (como a toranja): aumenta a disponibilidade da droga
Estimulação do metabolismo
Rifampicina => Aumenta a atividade do CYP3A4 (Mesma atividade da erva de São João)
PXR (receptor nuclear, age como heterodímero com RXR) - Ligada ao promotor da CYP3A4. Quando chega o ligante, sai o correpressor, entra o coativador, o heterodímero interage com o transcritor e produz CYP3A4
Estradiol e Ciclosporina
Recordar caso clínico da aula passada (Mulher, 21 anos, tomando erva de São João e anticoncepcional)
Marcela ou Macela – Efeito sedativo, analgésico, anti-inflamatório e antiespamódicos. Ativa o PXR, grande potencial de interação medicamentosa. 
(...) 
Farmacocinética: Excreção
Ex.: Tiazídicos. Reduz a secreção tubular de ácido úrico (aumenta [ ] plasmática).
Meia vida: tempo necessário para reduzir à metada a [ ] plasmática
Recordar caso clínico da aula passada: Posso substituir 2 doses de 10 mg de enalapril por 1 dose de 20mg?
Enalapril: inibidor da ECA. Índice terapêutico muito amplo (droga segura). Meia vida de 3h (rapidamente metabolizado). O potencial de inibição na 4ª meia vida (12h) é de cerca de 90%. Entretanto, em 24h esse potencial é de 30%. Se a dose inicial for aumentada (mais que o dobro), pode ser que o medicamento não perca tanto seu potencial inibidor em 24h. Outra opção é substituir por um medicamento similar com maior tempo de meia vida.
Recordar caso clínico da aula passada: Homem, 80 anos, pneumonia e choque séptico. Dose de ataque de Tazocin.
Dose para ocupar o volume de distribuição e depois doses de manutenção para manter os níveis plasmáticos compensados com a excreção.
Ainda que o foco não esteja claro, administra-se um medicamento de amplo espectro afim de reduzir possíveis sequelas ou ate óbito.
Insuficiência Renal: Redução da taxa de clearance => Alterar quantidade da dose de manutenção, entretanto a dose de ataque não muda (pois o volume de distribuição é o mesmo). 
Edema: Esse sim altera (aumenta) o volume de distribuição. Exige uma dose de ataque maior. 
Recordar caso clínico da aula passada: 80, uso crônico de digloxina. Uso pontual de Claritromicina.
A claritromicina inibe a P-glicoptn que devolve Digloxina para luz do intestino. Ou seja, em última análise, o uso de Claritrom. aumenta a absorção de Digloxina. 
Fenobarbital: Antiepilético (ácido fraco, agonista de GABA – em dose alta pode levar a coma ou choque neurogênico). 
A alcalinização da urina (+ HCO3) reduz a reabsorção no túbulo renal e aumenta a excreção (em caso de intoxicação).