Aula Metabolismo carboidratos

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METABOLISMO DE CARBOIDRATOS
GLICOGÊNESE, GLICOGENÓLISE E GLICONEOGÊNESE
Glicose e as principais vias metabólicas
Glicólise: Glicose Piruvato (citosol)
Conecção da Glicólise e o Ciclo de Krebs: Piruvato Acetil-CoA (mitocôndria)
Ciclo de Krebs: Acetil-CoA CO2 
(mitocôndria)
Via das Pentoses Fosfato: via alternativa de oxidação da glicose que leva a formação da Ribose-5-fosfato e NADPH
Fermentação (láctica ou alcóolica): destino do Piruvato em condições anaeróbias
Catabolismo
Biossíntese
Gliconeogênese: ocorre no fígado e a partir de precursores glicogênicos:
Ciclo de Cori: 
Músculo: Glicogênio 	 Lactato
Fígado: Lactato		Glicose
Ciclo Glicose-Alanina:
Músculo: Glicose Piruvato Alanina
Fígado: Alanina Piruvato Glicose
Armazenamento
Metabolismo do Glicogênio: Glicogênese e Glicogenólise
A glicose e o principal substrato oxidavel para a maioria dos organismo. A glicose e imprescindivel para algumas celulas e tecidos, como hemaceas e tecido nervoso, por ser o unico substrato que sao capazes de oxidar para a obtencao de energia.
A oxidacao da glicose e um processo exergonico e esta tarnsformacao e estritamente acoplada a sintese de ATP (um processo endergonico). Assim, a glicose constitui uma fonte extracelular de energia livre que pode der conservada na forma de ATP, a principal forma de energi utilizavel pelos seres vivos.
2
 
Carboidratos Alimentares
 
Glicose
 
Glicose
-
6
-
fosfato
 
Glicose
-
1
-
fosfato
 
Glicogênio
 
Glicólise
 (via Embdeneyerhof)
 
Ácido Pirúvico
 
C
iclo 
de Krebs
 
Cadeia respiratóri
a
 
Produç
ão de CO
2
 
e H
2
O e 
ENERGIA (ATP)
 
Glicose  
Glicogênio
 = Glicogenossíntese ou Glicogênese
 
Glicogênio

 
Glicose 
 
= Glicogen
ólise
 
Metabolismo de Carboidratos
Secreção Insulina X Secreção Glucagon
Estimulada pela glicose da corrente sanguínea após uma refeição rica em carboidatos (redução na secreção de glucagon)
Insulina
Glucagon
Somatostatina
Estimular a síntese e a liberação de glicose pelo fígado e mobilizar os ácidos graxos do tecido adiposo para serem usados no lugar da glicose por outros tecidos (exceção encéfalo), Efeitos mediados por fosforilação dependente de cAMP.
A liberacao de insulina e basicamente regulada pelo nivel de glicose no sangue que irriga o pancreas.
Qdo a glicose sanguinea aumenta, (1) os transportadores GLUT2 carregam a glicose para dentro da celula beta, onde e imediatamente convertida em glicose-6-fosfato pela hexoquinase IV (glicoquinase) que entra na glicolise. Com a taxa de catabolsmo da glicose mais alta, (2) a [ATP] aumenta, causando o fechamento dos canais de K controlados por ATP na membrana plsmática. (3) o efluxo reduzido de K despolariza a membrana. A despolarizacao abre os canais de ca controlados por voltagem, e (4) o aumento resultante de ca citossolica desencadeia (5) a liberacao da insulina por exocitose.
Sinais do sistema nervoso parassimpático e simpático também afetam (estimulam e inibem) a liberação de insulina. A diminuiacao da glicose sanguinea e percebida pelas celulas beta e a hexoquinase e inibida, inibindo toda a sequencia de eventos, assim, bloqueando a secrecao.
Mediacmentos para diabetes tipo 2 bloqueiam uma subunidade dos canais de K, promovendo o seu fechamento e o efeito e similar enconytrado naturalmente.
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Efeitos da insulina sobre a glicose sanguínea: captação de glicose pelas células e armazenamento como triacilgliceróis e glicogênio
Efeitos do glucagon sobre a glicose sanguínea: produção e liberação de glicose pelo fígado
FBPase-1: frutose-1,6-bifosfatase (enzima glicolitica)
Degradacao glicogenio: ativar a glicogenio-fosforilase e inativar glicogenio-sintase, desencadeando a fosforilacao de enzimas reguladas, desencadeada pelo cAMP.
Inibe a piruvato-quinase (glicolitica), bloqueando assim a conversao de fosfoenolpiruvato em piruvato, e impedindo a oxidacao do piruvato no ciclo de krebs.
Acumulo de fosfoenolpiruvato favorece a gliconeogenese. O glucagon aumenta a sintese da enzima PEP-carboxiquinase (gliconeogenica)
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Glicogênio
(n resíduos de glicose)
Glicogênio-
fosforilase
Glicose-1-fosfato
Glicose-6-fosfato
Glicose-6-fosfatase
Glicose
Fosfoglicomutase
Ação hormonal ou nervosa (contração muscular)
Glicoquinase
UDP-glicose
UDP-glicose-
pirofosfatase
Glicogênio-
sintase
Glicogênese
Glicogenólise
Glicólise
Glicogenólise e Glicogênese
Glicogenio-fosforilase a (ativa) e b (menos ativa)
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Glicogênese
É o processo bioquímico que transforma a glicose em glicogênio.
Ocorre virtualmente em todos os tecidos animais, mas é proeminente no fígado e músculos (os músculos apresentam cerca de 4 vezes mais glicogênio do que o fígado em razão de sua grande massa).
O músculo armazena apenas para o consumo próprio, e só utiliza durante o exercício quando há necessidade de energia rápida
O glicogênio é uma fonte imediata de glicose para os músculos quando há a diminuição da glicose sangüínea (hipoglicemia).
O glicogênio fica disponível no fígado e músculos, sendo consumido totalmente cerca de 24 horas após a última refeição. 
GLICOGÊNESE
Glicose 6-P
Glicogênio
Glicogênese
Voltando ao segundo slide, podemos dizer que nesta parte do trabalho nos vamos focar nesta secção aqui (CARREGAR)
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Glicogênese
1ª Reação
Conversão da glicose 6-P em glicose 1-P:
fosfoglicomutase
Contudo, Apesar do primeiro passo ser igual, a glicogénese não é exactamente inversa à glicogenólise.
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Glicogênese
2ª Reação
Conversão da glicose 1-P em UDP-glicose:
Como a reacção em que a glicose 1-P se liga a uma molécula de glicogénio não é favorecida termodinamicamente em condições fisiológicas, ela tem de ser primeiro activada. Isto é, vai ser transformada numa espécie com alto potencial de transferência de fosfato, que é conseguido por reacção com uridina trifosfatada (UTP). Enzima responsável: UDP-glicosil transferase
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Glicogênese
3ª Reação
Ligação da UDP-glicose a uma molécula de glicogênio:
glicogénio sintase
A UDP-glicose, como tem um elevado potencial de transferência de fosfato, consegue doar glicose à extremidade 4' de uma cadeia de glicogênio. Esta reação é catalisada pela glicogénio sintase.
Mas a glicogénio sintase só catalisa reacções de adição de glicose a glicogénio já formado, o que implica que tem de haver outra molécula envolvida na formação inicial de glicogénio
Essa molécula é a glicogenina:
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Glicogênese
Formação de uma molécula nova de glicogênio
 Adição de UDP-glicose ao grupo hidroxila do Tyr da glicogenina;
 Adição de mais 6 resíduos de glicose;
A glicogenina inicia a formação de uma molécula de glicogênio com a adição de uma molécula de UDP-glicose ao grupo hidroxila da tirosina da glicogenina, catalisada pela atividade de glicosiltransferase da própria glicogenina. Em seguida, a cadeia é prolongada pelas reacções de adição de mais seis resíduos de glicose (todos provenientes de UDP-glicose), catalisadas pela actividade de “prolongamento da cadeia” da glicogenina, formando uma cadeia de iniciação (primer). Posteriormente, a continuação da síntese de glicogénio dá-se por acção da glicogénio sintase, uma vez que já existe uma cadeia de glicogénio.
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Glicogênese
A ramificação das cadeias de glicogênio é feita por uma enzima “ramificadora” (amilo (1,4) para-(1,6)-transglicosilase ou glicosil-(4–>6)-transferase)
Por outro lado, a glicogénio sintase também não é capaz de formar ligações 1-6 entre os resíduos de glicose. Para que isso aconteça, é necessária uma enzima ramificadora, chamada amilo (1,4) para-(1,6)-transglicosilase ou glicosil-(4–>6)-transferase. Esta enzima transfere segmentos terminais de glicogénio de cerca de 7 resíduos de glicose para o grupo OH no carbono 6 de um resíduo de glicose (que pode estar na mesma ou noutra cadeia). E as ramificações devem estar a pelo menos 4 resíduos de distância uma da outra.
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Glicogênese
– Estrutura do Glicogênio –
Esta vai
ser a estrutura final do glicogénio, em que vemos no meio uma molécula de glicogenina ligada a um primer por ela formado.
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Polímero ramificado de radicais de glicose
Presente em grânulos no citoplasma
Ligações α  polímeros helicoidais abertos
Glicogênio: Estrutura
 É um grande polímero ramificado de glicose
 Solúvel e presente em grânulos no citoplasma
 Como uma molécula tão grande é capaz de ser estocada em um lugar tão pequeno?
 Devido as suas ligações alfa, que formam polímeros helicoidais e suas ramificações, tornando a molécula mais solúvel.
 Para elucidar melhor a questão da ligação, no próximo slide observaremos outro tipo de ligação de polímero de glicose
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Glicogênese
– Regulação 
Glicogênio sintase é…
…ativada por:
 Insulina
 [Glicose 6-P]
 [Glicose]
…inibida por:
 Glicagina (fígado)
 Epinefrina
A glicogénio sintase também possui uma forma activa (glicogénio sintase A), que está desfosforilada, e uma inactiva (glicogénio sintase B). A fosforilação de várias subunidades da glicogénio sintase a origina a glicogénio sintase B, que é inactiva a menos que esteja presente o seu activador alostérico, a glicose 6-P. A glicogénio sintase pode ser fosforilada por pelo menos 11 cinases sendo a mais importante é a glicogénio sintase cinase 3 (GSK3).
A enzima PP1 consegue remover os grupos fosforilo de todas as três enzimas fosforiladas em resposta à epinefrina e glicagina (no fígado): fosforilase cinase, glicogénio fosforilase e glicogénio sintase, fazendo dela uma enzima de bastante importância na regulação da glicogénese e glicogenólise. A insulina estimula a síntese de glicogénio activando a PP1 e inactivando a GSK3. A própria PP1 está sujeita a regulação covalente e alostérica: é inactivada quando é fosforilada pela PKA e activada alostericamente pela glicose 6-P, como já tinha dito.
A glicose também promove a desfosforilação da glicogénio sintase B porque quando se liga à fosforilase A faz com que não seja necessário PP1 a desfosforilar a fosforilase B e, assim, permitindo que este seja usado para desfosforilar a sintase B.
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Glicogênese, glicogenólise e gliconeogênese
Glicose 6-P
Glicogênio
Piruvato
Oxaloacetato
Glicerol
Gliconeogênese
Glicogênese
Glicogenólise
Voltando ao segundo slide, podemos dizer que nesta parte do trabalho nos vamos focar nesta secção aqui (CARREGAR)
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Glicogenólise
– Esquema geral –
Neste esquema podemos ver a sequência de reacções que caracterizam a glicogenólise.
O glicogénio é degradado pela acção de 3 enzimas em 4 reacções. Vamos abordar cada uma destas reacções.
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Glicogenólise
1ª Reação
Remoção de um resíduo de glicose terminal de um ramo do glicogênio:
Na primeira reacção dá-se a remoção de um resíduo terminal de glicose, pela acção da glicogénio fosforilase, que quebra a ligação 1-4 com fosfato inorgânico.
Mas esta enzima só consegue remover resíduos de glicose que estejam a mais de 4 resíduos de distância de uma ramificação, o que nos leva à segunda reacção:
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Glicogenólise
2ª Reação
Desramificação do glicogênio:
A segunda reacção é catalisada pela enzima desramificadora do glicogénio que transfere três resíduos de glicose de uma ramo limite para outro ramo, como se vê na figura.
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Glicogenólise
3ª Reação
Remoção do resíduo de glicose final
Na terceira reacção, o último resíduo da ramificação que tem uma ligação alfa 1-6 é eliminado por hidrólise, dando origem a glicose livre e glicogénio desramificado. A hidrólise é catalizada pela mesma enzima desramificadora. 
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Glicogenólise
4ª Reação
Conversão da glicose 1-P em glicose 6-P:
fosfoglicomutase
A quarta reacção é uma isomerização catalisada pela fosfoglicomutase que converte glicose-1-P em glicose-6-P. A glicose 6-fosfato pode então ser utilizada na glicólise.
Esta reacção é reversível e é precisamente a primeira reacção da glicogénese:
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GliconeogÊnese
– sequência, regulação não hormonal e pontos comuns –
e diferentes com a glicólise
Glicogênese, glicogenólise e gliconeogênese
Glicose 6-P
Glicogênio
Piruvato
Oxaloacetato
Glicerol
Gliconeogênese
Glicogênese
Glicogenólise
Voltando ao segundo slide do nosso trabalho, agora vamos focar-nos nesta secção (CARREGAR)
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Gliconeogênese
- Precursores do piruvato -
O piruvato vai ser precursor base da gliconeogénese. Ele pode provir do oxaloacetato, do lactato e da alanina
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Gliconeogênese
- comparação com Glicólise -
A gliconeogênese e glicólise não são exatamente idênticas:
 A gliconeogênese não ocorre só no citosol;
 Sete das dez reações da glicólise são reversíveis (∆G ≈ 0) e inversas às da gliconeogênese;
 As três restantes são irreversíveis (∆G << 0 – muito exergônicas) => são necessárias enzimas e reações diferentes ;
 
No esquema vê-se que há 3 passos que só vão num sentido, isto é, são irreversíveis. São reacções catalisadas por enzimas diferentes, pelo que podemos dizer que a glicólise e a gliconeogénese não são exactamente iguais. Parte da primeiras reacções da gliconeogénese ocorre na mitocôndria, ao contrário da glicólise, que ocorre totalmente no citosol.
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Gliconeogênese
- comparação com Glicólise -
Reações globais: 
Gliconeogênese
Glicólise
Também as reacções globais são diferentes. A gliconeogénese é dispendiosa em termos energéticos porque para se formar uma molécula de glicose gastam-se 4 ATP, 2 GTP e 2 NADH.
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Conversão do piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP);
Conversão frutose 1,6-bisfosfato em frutose 6-fosfato;
Conversão da glicose 6-fosfato em glicose.
Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
Estas são as reacções irreversíveis que distinguem a gliconeogénese da glicólise. Nós só vamos falar das reacções irreversíveis porque as outras são as inversas às que ocorrem na glicólise.
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Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
Conversão do piruvato em fosfoenolpiruvato (PEP):
Via principal: inicia-se na mitocôndria; o piruvato provém do citosol ou da transaminação da alanina;
	
A fosforilação do piruvato é efectuada numa sequência de reacções que requer enzimas do citosol e da mitocôndria. 
Existem duas vias de obtenção do PEP:
uma via com proveniente do piruvato que vem do citosol ou da conversão da alanina em pirutavo na mitocôndria
e outra via com piruvato proveniente do lactato.
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Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
1ª Reação: 
A piruvato carboxilase é uma enzima da mitocôndria que requer a biotina como coenzima (transportador de HCO3– ativado).
2ª Reação:
Necessita de NADH mitocondrial.
	
Piruvato carboxilase
Malato desidrogenase mitocondrial
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Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
3ª Reação (no citosol): 
É formado NADH citosólico
4ª Reação:
A PEP carboxicinase citosólica requer Mg2+.
	
Malato desidrogenase citosólica
PEP carboxicinase citosólica
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Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
Via principal: 
Reação global:
	
∆G = -25 kJ/mol => reacção irreversível
Permite que NADH seja “transportado” da mitocôndria para o citosol
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Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
Via Alternativa:
Utiliza o lactato como precursor.
Lactato é convertido a piruvato pela lactato desidrogenase (com formação de NADH);
Piruvato entra na mitocôndria e é convertido a oxaloacetato pela piruvato carboxilase;
Oxaloacetato é convertido em PEP pela PEP carboxicinase mitocodrial e passa para o citosol.
Nesta via, o oxaloacetato é convertido directamente em PEP.
Esta via ocorre quando há elevada concentração de lactato no citosol, que faz com que não haja necessidade de converter oxaloacetato em malato e de volta a oxaloacetato porque já foi formado o NADH que vai posteriormente ser usado na fosforilação oxidativa. 
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Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
Conversão frutose 1,6-bisfosfato em frutose 6-fosfato:
A Frutose 1,6-bisfosfatase é Mg2+ dependente.
Frutose
1,6-bisfosfatase
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Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
Conversão da glicose 6-fosfato em glicose:
A Glucose 6-fosfatase é ativada por Mg2+ e só se encontra nas células hepáticas e renais.
Glucose
6-fosfatase
Gliconeogênese
- Reações Irreversíveis -
Neste quadro podemos ver, a vermelho, as reações que são irreversíveis. Como se vê, a variação de energia de gibbs é muito negativa, o que faz com que a reação só se dê nesse sentido.
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Os ciclos da glicose ‐ lactato (ciclo de Cori) e glicose ‐ alanina são casos especiais da gliconeogênese, entre tecidos especialmente carentes em glicose e o tecido hepático;
Gliconeogênese
- Casos especiais -
Existem também estes dois casos especiais de gliconeogénese
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Gliconeogênese
- Ciclo da glicose – alanina -
Neste ciclo, a glicose é degradada nos tecidos e a alanina que daí provém é transportada no sangue até ao fígado onde é transformada de novo em glicose, permitindo que a glicose volte ao tecido onde está a ser consumida
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Ciclo Glicose- alanina
Ciclo glicose-alanina
Precursores para a sintese proteica de proteinas hepaticas e local de biossintse da maioria das proteinas plasmaticas;
Alternativamente, os aminoacidos viajam pela corrente sanguinea ate chegar a outros orgaos para a sintese proteica destes tecidos;
Outros aa sao precursores da biossintese de nucleotidios, hormonios e outros compostos nitrogenadso no figado e em outros tecidos;
(a) os aa que nao utilizados como precursores biossinteticos sao transaminados ou desaminados e degradados para gerar piruvato e intermediarios do ciclo de krebs. (b) a amonia liberada e convertida em ureia, um produto de excrecao;
Piruvato pode ser convertido em glicose e glicogenio pela gliconeogenese;
Pode ser convertido em acetil-coa que tem varios destinos possiveis
Oxidacao via ciclo de krebs
Fosgorilacao oxidativa
Conversao em lipidios para aramzenamento
Os intemediarios do ciclo de krebs podem ser desviados para sintese de glicose pela gliconeogenese
Figado metaboliza tb os aminoacidos que provem intermitentemente de outros tecidos. O sangue e suficientemente suprido de glicose logo apos a digestao e a absorcao dos carboidratos da dieta ou, entre as refeicoes, pela coversao do glicogenio hepatico em glicose sanguinea. Durante o intervalo entre as refeicoes, especialmente se for prolongado, algumas proteinas musculares sao degradadas em aa, que doam seus grupos amino (por transaminacao) para o piruvato, o produto da glicolise, formando alanina, que e 
11) transportada para o figado e desaminada. Os hepatocitos convertem o piruvato resultante em glicose sanguinea (via gliconeogenese – etapa 5) e a amonia em ureia para excrecao (etapa 4b). Uma vantagem deste ciclo glicose-alanina e amenizar flutuacoes nos niveis de glicose sanguinea nos intervalos entre as refeicoes. O deficit de aa imposto aos musculos e suprido apos a proxima refeicao pelos aa da dieta.
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Gliconeogênese
- Ciclo da glicose – lactato -
(ciclo de Cori)
O ciclo de cori também é já nosso conhecido. A situação é semelhante à anterior mas o piruvato é convertido em lactato, ou seja, dá-se a degradação da glicose em meio anaeróbio. O lactato volta ao fígado para ser recuperada a glicose, que depois regressa ao tecido carenciado
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glicogênio
glicose 6-fosfato
piruvato
lactato
glicose 6 - fosfato
Gliconeogênese - Ciclo de Cori
lactato
lactato
glicose
sangue
Músculo (Após exercício vigorosos)
fígado
Produzido pela glicólise anaeróbica (fermentação láctica)
glicose
Gliconeogênese
- regulação alostérica -
Piruvato carboxilase
 Promovida pela acetil-CoA
 [acetil-CoA] : 
 Devido à degradação de AG em grande quantidade ;
 As necessidades energéticas da célula estão satisfeitas 
 fosforilação oxidativa [NADH] ciclo Krebs
 Inibida por ADP
Frutose 1,6-bisfosfatase
 Inibida por AMP
 Inibida por frutose 2,6-fosfato
A piruvato carboxilase é promovida pela acetil-CoA (que inibe o complexo piruvato desidrogenase), ou seja, é um modelador alostérico positivo da gliconeogénese. A concentração de acetil-CoA pode aumentar devido, por exemplo, à degradação de ácidos gordos em grande quantidade ou quando as necessidades energéticas da célula estão satisfeitas (porque a fosforilação oxidativa diminui, assim como o consumo de NADH, inibindo o ciclo do citrato);
É inibida por ADP também por modelação alostérica.
Na reacção de conversão da frutose 1,6-bisfosfato em frutose 6-fosfato, a enzima frutose 1,6-bisfosfatase que a catalisa é por AMP e é também inibida alostericamente pela frutose 2,6-fosfato (que favorece a fosfofruto cinase-1 da glicólise e mantém um controlo alostérico recíproco, fazendo com que apenas uma das vias esteja activada);
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