manual hepatites virais

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MANUAL DE 
HEPATITES 
VIRAIS
Organização:Vanessa Salete de PaulaMarcelle BottecchiaLivia Melo VillarVanessa Faria CortesLetícia de Paula ScalioniDébora Lopes dos SantosMarcia Terezinha BaroniRachid Saab CunhaTainá Pellegrino Martins
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MANUAL de hepatites virais / Organização: Vanessa Salete de Paula, 
Marcelle Bottecchia, Livia Melo Villar, Vanessa Faria Cortes, 
Letícia de Paula Scalioni, Débora Lopes dos Santos, Marcia 
Terezinha Baroni, Rachid Saab Cunha, Tainá Pellegrino Martins. 
- 1. ed. - Rio de Janeiro: Rede Sirius; OUERJ, 2015.
215 p. : il. 
ISBN 978-85-88769-90-8 (E-Book)
1. Hepatite por vírus. I. Título.
CDU 616.61
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ReitorRicardo Vieiralves de CastroVice-reitorPaulo Roberto Volpato DiasSub-reitora de Graduação – SR1Lená Medeiros de MenezesSub-reitora de Pós-graduação e Pesquisa – SR2Monica da Costa Pereira Lavalle HeilbronSub-reitora de Extensão e Cultura – SR3Regina Lúcia Monteiro HenriquesApoio Técnico da Rede SiriusElir FerrariDiagramaçãoTainá Pellegrino Martins
MANUAL de hepatites virais / Organização: Vanessa Salete de Paula, 
Marcelle Bottecchia, Livia Melo Villar, Vanessa Faria Cortes, 
Letícia de Paula Scalioni, Débora Lopes dos Santos, Marcia 
Terezinha Baroni, Rachid Saab Cunha, Tainá Pellegrino Martins. 
- 1. ed. - Rio de Janeiro: Rede Sirius; OUERJ, 2015.
215 p. : il. 
ISBN 978-85-88769-90-8 (E-Book)
1. Hepatite por vírus. I. Título.
CDU 616.61
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BIBLIOTECA DO OUERJ
Conselho EditorialFernando Rodrigues Altino (UERJ)Júlio Nichioka (UERJ)Oscar Rocha Barbosa (UERJ)Rachid Saab (UERJ)Thereza Camello (UERJ)
Conselho ExecutivoCarlos Eduardo Silva (ESS)Jackeline Bahe (ETFCS)Pierre Morlin (PETROBRAS)Manoel Rodrigues (UERJ)Nilo Koschek (INPA)Ricardo Fontenele (AMX)Pauli Garcia Almada (UFF)Ricardo Fermam (INMETRO)Roberto Carvalho (UNESP)Roberto de Xerez (UFRuRJ)
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Conselho ConsultivoAfonso Aquino (USP)Ana Silvia Santos (UFJF)Carla Madureira (UFRJ)César Honorato (UFF)Cláudio Ivanoff (UERJ)Elcio Casimiro (UFES)Flávia Schenatto (CNEN)Guido Ferolla (FGV)Eduardo Felga (UFPr)Laís Alencar de Aguiar (CNEN)Luiz Gonzaga Costa (UFRuPa)Messias Silva (USP)NeddaMizuguchi (UFRuRJ)NivarGobbi (UNESP)Paulo Sérgio Soares (CETEM)Pauli Garcia Almada (UFF)Ricardo Fermam (INMETRO)Roberto Carvalho (UNESP)Roberto de Xerez (UFRuRJ)
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 A BIBLIOTECA OUERJ é composta por diversos volumes em diferentes áreas temáticas. Representa o trabalho de Pesqui-sa, Magistério, Consultoria, Extensão e Auditoria de inúmeros pro-
fissionais de diversas instituições nacionais e extra-nacionais.O objetivo da biblioteca é ser útil como instrumentação e base epis-
temológica dos Graduandos, Pós-graduandos e profissionais das áreas pertinentes aos temas publicados. Por ser um material didá-tico público poderá ter uso público especialmente para treinamen-
to, formação acadêmica e extensionista de alunos e profissionais. Evidentemente que cada caso da BIBLIOTECA OUERJ deve ser en-carado dentro de um contexto a que foi inicialmente proposto. Especial-
mente deve-se levar em conta as limitações vigentes do estado d’arte, das 
circunstancias e da finalidade inicial a que foi proposta. As derivações 
e extrapolações podem ser adotadas desde que não se deixe de vislum-brar sempre, estes limites de escopo inicial que norteou estes trabalhos. Nós do OUERJ, agradecemos especialmente aos autores, a todos 
os profissionais que compõem os Conselhos Editoriais, Executivos e Consultivo do OUERJ. Agradecimento especial a REDE SIRIUS e a Pro Reitoria de Extensão e Cultura da UERJ que possibilita esta publicação.
Diretoria do OUERJ
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SUMÁRIOO QUE SÃO HEPATITES VIRAIS? 8HEPATITE A 16HEPATITE B 48HEPATITE C 70HEPATITE DELTA 100HEPATITE E 118DIAGNÓSTICO DAS HEPATITES VIRAIS 142REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 152
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INTRODUÇÃO
O QUE SÃO 
HEPATITES VIRAIS?
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 Entende-se por hepatite os quadros que apresentam uma alteração difusa no parênquima hepático, caracterizadas por uma 
lesão necroinflamatória dos he-patócitos, de gravidade variável. 
Mesmo apresentando variações importantes de incidência e pre-valência, de acordo com a região 
geográfica, as hepatites virais re-presentam um problema sanitário da maior relevância, em pratica-mente todos os países do mundo.Agrupadas, muitas vezes, como doença única, em razão da si-milaridade de suas manifesta-
ções clínicas, as hepatites virais são doenças distintas causa-das por diversos vírus que tem o DNA ou RNA como seu ma-terial genético, envelopados e não envelopados, com diferen-tes características funcionais e estruturais. Essas entidades 
são bem conhecidas e distin-tas, quanto à etiologia, epide-miologia, evolução, prognóstico 
e profilaxia (KOONIN & DOL-JA, 1993; ZANOTTO et al, 1996). O conceito de hepatites virais, que é conhecido desde a época de Hipocrates, só foi estu-
dado mais cientificamente após os casos ocorridos posterior-mente a Segunda Guerra Mun-dial, mais precisamente após a vacinação de trabalhadores do estaleiro de Bremen (Alemanha) contra a varíola (vacina prepa-rada com linfa humana). Dos trabalhadores vacinados, 15% se tornaram ictéricos, sendo evi-dente a associação desta enfer-midade a um agente de transmis-são parenteral (LURMAN, 1885). No inicio do século XX, fo-ram relatados surtos de hepa-tite de “período de longa incu-
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bação” (50 a 180 dias), os quais foram observados em muitos países e foram associados às 
transfusões de sangue, ao uso de medicação injetável com serin-gas e agulhas não esterilizadas e a administração de vacina, como por exemplo, o surto de hepatite/icterícia ocorrido entre os milita-res que foram vacinados contra a febre amarela durante a Segun-da Guerra Mundial. MacCallum, em 1947, designou os termos “vírus da hepatite A” (HAV) e“vírus da hepatite B” (HBV) referindo-se aos supostos agentes etiológicos das hepa-tites de período de curta incu-bação ou infecciosa (18 a 37 dias) e de período de longa incubação ou soro-homologa (50 a 180 dias), respectivamente. Esta terminologia foi adotada pelo comitê das hepatites vi-
rais da Organização Mundial de Saúde (OMS) e é utilizada ate hoje (KRUGMAN, 1989). Embora novos vírus te-nham sido isolados e, em al-gum momento, associados as hepatites (Huang et al. 2000; Hinrichsen et al. 2002) tem-se como certa, a existência de cinco tipos de hepatites virais de im-portância médica (Tabela 1). O vírus da hepatite B foi o pri-
meiro deles a ser identificado (1970), seguido pelo vírus da he-patite A (FEINSTONE et al, 1973), vírus da hepatite D (HDV) (RI-ZZETO et al, 1977), vírus da he-patite E (BALAYAN et al, 1983) e vírus da hepatite C (CHOO et al, 1989). Outros agentes foram 
identificados em indivíduos com hepatite pós-transfusional não A-E, porém uma relação cau-sal entre infecção por estes ví-
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rus e hepatopatias ainda não pode ser confirmada. Dentre eles, des-tacam-se o vírus da hepatite G (HGV) (SIMONS et al, 1995), vírus TT (TTV) (NISHIZAWA et al, 1997) e SEN-V (TANAKA et al, 2001).
Figura 1. Localização do fígado no corpo humano
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 Diariamente, na clínica en-contram-se casos de hepatites que não podem ser atribuídos a ne-nhum dos vírus conhecidos e por isso é importante o estudo dessa doença. Além disso, ainda exis-tem várias hepatites relacionadas com vírus capazes de produzir 
quadros definidos (citomegalo-vírus, vírus do herpes, etc.) assim como vírus considerados exóti-cos (arenavirus, vírus ebola, etc.).Existem ainda as hepatites cuja origem é atribuída a agentes noci-vos não virais, como por exemplo, a hepatite alcoólica que é causa-da pela ingestão em excesso de bebidas alcoólicas, hepatite me-dicamentosa que é causada pela ingestão em excesso de alguns medicamentos ou agentes quí-
micos tóxicos para o fígado e as hepatites autoimunes que são causadas pela agressão do 
nosso próprio sistema imu-ne (HOWARD et al, 1984). De acordo com seu meca-nismo habitual de transmissão, as hepatites virais são comumen-
te classificadas em dois grandes grupos: o primeiro corresponde àquelas cuja transmissão se faz pelas vias fecal e oral, englobando as hepatites A e E e no segundo, situam-se as que são transmiti-das através de contato direto com o sangue contaminado, represen-tadas pelas hepatites B, C e Delta. Das cinco hepatites vi-rais conhecidas, as mais im-portantes para a saúde públi-ca são, as causadas pelo HBV e HCV. Isso se deve à combinação da epidemiologia e clínica dessas doenças. Epide miologi-camente, a relevância dessas do-enças deve-se à larga distribuição 
geográfica e ao enorme número de 
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indivíduos mundialmente infec-tados. Do ponto de vista clínico, ambas apresentam elevado po-
tencial de cronificação, o que pode levar á cirrose e ao câncer hepáti-
co (SHERLOCK & DOOLEY, 1997). A hepatite A tem alta pre-
valência em regiões onde é pre-cário o saneamento ambiental, 
o que cria condições propícias para sua disseminação. Essa ca-racterística faz com que a hepati-te A seja amplamente encontrado no Brasil, apesar de evidências de que a sua transmissão já não acontece tão precocemente quanto em décadas passadas, quando a quase totalidade das crianças tornava-se infec-tada até os 5 anos de ida-de (VITRAL et al, 1998). A OMS estima cerca de 
400 milhões sejam portado-ras crônicas da hepatite B (ZU-
CKERMAN, 1999) e que exis-
tam de cerca de 170 milhões de portadores crônicos para a he-patite C, fato que tem levado as autoridades de saúde pública a considerar a hepatite C como a grande pandemia do século XXI 
(SHERLOCK & DOOLEY, 1997). A hepatite Delta possui associação obrigatória com a hepatite B, largamente disse-
minada em extensas regiões do território brasileiro – particu-larmente na Região Amazônica – e pelo grande potencial de gravi-dade clínica, esse tipo de hepatite reveste-se de grande importân-cia no quadro sanitário nacio-nal (BENSABATH et al, 1987). A hepatite E ocorre em nu-merosos países em desenvolvi-mento, onde tem sido associada à epidemias transmitidas por água contaminada com resíduos de 
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esgoto (SHERLOCK & DOOLEY, 1997). Normalmente não se as-socia a casos graves, uma vez que, como a hepatite A, não tem po-
tencial de cronificação. Estudos recentes demonstram a presen-
ça da hepatite E em populações brasileiras, mas pouco se sabe sobre a história natu-ral dessa doença no Brasil (TRINTA et al, 2001). É bem conhecido que as hepatites virais ocorrem em todo o mundo, com diferen-tes prevalências e vias de transmissão (Tabela 2). Entretanto, mesmo com todo o conhecimento acumulado nas últimas décadas, ainda existem lacunas importan-tes sobre a epidemiologia dessas doenças. Esse fato demonstra que existe ainda um longo cami-nho a ser trilhado para que se chegue a atingir um conhecimen-
to pleno sobre a epidemiologia dessas viroses. Por essa razão, é importante a continuidade de 
investigações epidemiológicas. A persistência do HBV é freqüente em recém-nascidos (79%), incomum em adultos (<5%) e intermediária em crian-
ças (THOMAS & ZOULIM, 2012).
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Figura 2. Campanha de Conscientização do Governo FederalFonte: Governo Federal
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CAPÍTULO 1
HEPATITE A
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 O vírus da hepatite A (HAV) é distribuído mundialmen-te, devido às mudanças epide-
miológicas e os diferentes perfis de endemicidade a doença é um problema de saúde pública. Em-bora as vias de transmissão se-jam bem compreendidas e exiti-
rem vacinas eficazes e seguras, a epidemiologia esta mudando nos países com endemicidade inter-mediária, onde vem ocorrendo um aumento de pessoas sucetí-veis a doença e consequentemen-te o aumento no número de sur-tos. Os focos da doença podem 
ser dificeis de serem controlados, principalmente, devido a casos assintomáticos que podem ocor-rer entre as crianças menores de 5 anos de idade. Atualmente, a hepatite A esta se deslocando para as idades mais avançadas e casos em adultos e adolescentes 
vem ocorrendo com frequencia. Além das pessoas expostas a sur-tos, e que ingerem água e alimen-tos contaminados, pessoas que viajam para áreas endemicas e homens que fazem sexo com ho-
mens, usuários de drogas e profis-sionais que trabalham com crian-ças podem estar em risco se não tiverem imunidade contra o HAV. O quadro clínico é bem conheci-da, na maioria das vezes a doença é autolimitada, mas casos de he-patite A fulminatante vem sendo descritos na literatura. No esta-do do Rio de Janeiro, assim como nos países em deselvolvimento, a prevalência da hepatite A esta 
relacionada com o perfil socio-e-conomico da população e com as 
condições de saneamento básico.
EPIDEMIOLOGIA A epidemiologia da hepati-te A está intimamente relaciona-
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da ao nível de desenvolvimento econômico, ao grau de saneamen-
to básico e as condições de higie-ne. Portanto, uma relação inversa é encontrada entre o nível socio-econômico e a prevalência de an-ticorpos anti-HAV. Estes fatores 
levam a diferentes padrões epide-miológicos de hepatite A. Em po-
pulações onde as condições sani-tárias são inadequadas ou mesmo inexistentes, a maioria das crian-ças se infecta nos primeiros anos de vida e desenvolve a forma as-sintomática da doença, de manei-ra que, acima dos 10 anos, a po-pulação quase toda já é imune ao vírus. Este padrão hiperendêmico 
é verificado nos países em desen-volvimento da Ásia, da África e em certos locais da América Latina. Por outro lado, quando se trata de países bem desenvolvi-dos, com alto padrão de higiene 
e saneamento básico, um padrão 
epidemiológico oposto é verifi-cado, consequentemente existe um grande número de indivíduos suscetíveis, pois a infecção pelo HAV é totalmente ausente até a terceira década de vida. Nestes países as barreiras ambientais impedem o contato com o vírus na infância. Na Europa, observa--se que a prevalência de anticor-pos contra o HAV é baixa em todas as faixas etárias, consequente-mente, há um aumento de casos clínicos e de casos fatais da do-ença, pois a infecção atinge mais a idade adulta, onde a doença se desenvolve de forma sintomáti-ca. Em países com economia em transição, como em alguns países em desenvolvimento, aonde as 
condições de saneamento bási-co e de higiene vêm melhorando nas últimas décadas, encontra-
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-se um padrão epidemiológico de endemicidade intermediária. Nestes locais, vem ocor-rendo a redução na prevalência de anti-HAV entre crianças e em adultos jovens e consequente-mente o deslocamento da infec-ção pelo HAV para faixas etárias mais elevadas. Segundo dados do inquérito nacional conduzido em 27 capitais das cinco macrorregi-
ões do Brasil, a prevalência global para a infecção pelo HAV (anti--HAV) foi de 39,5% em indivíduos com idade inferior a 20 anos no país. O percentual de crianças ex-postas ao HAV na faixa etária de 5 a 9 foi de 27,0% e de 44,1% para o grupo de 10 a 19 anos. Esses resultados apontam para o au-mento da exposição com a idade e colocam o conjunto das capitais do Brasil como região de inter-mediária endemicidade. Apesar 
disso, o Brasil apresenta regiões 
com diferentes padrões de en-demicidade. A região com maior soroprevalência para anticorpos anti-HAV em indivíduos com me-nos de 20 anos é a do Norte com 58,3%, seguido do Centro Oeste com 54,1%, Nordeste 53,1% e Distrito Federal com 41,6%. Todas 
essas regiões foram consideradas de endemicidade intermediária. Já a região Sul apresenta a me-nor soroprevalência com 30,8%, seguido da região Sudeste com 
32,5%. Estas regiões são consi-deradas de baixa endemicidade.Como resultado, uma par-cela cada vez maior da nossa po-pulação adulta permanece susce-tível ao HAV, levando à ocorrência de surtos e casos esporádicos, uma vez que o vírus não foi eli-minado do ambiente. Sendo as-sim, a infecção pelo HAV conti-
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nua sendo a forma mais comum dentre as hepatites virais agudas.
ESTRUTURA VIRAL O HAV pertence a fa-mília Picornaviridae e é o único membro do gêneroHepatovirus. A partícula viral tem formato icosaédrico, não é envelopada e mede aproximada-mente 27 a 32 nm de diâmetro. As partículas são bastante está-veis no ambiente, especialmente quando associadas com matéria orgânica, apresentando um ele-vado grau de resistência a pH baixos e temperatura elevadas, estas características facilitam a transmissão por via fecal-oral e água e alimentos contaminado.
GENOMA VIRAL O genoma é dividido em 
três regiões: 1) uma região não 
codificante presente na extremi-
dade 5’ (5’NC), com cerca de 735 nucleotídeos, corresponde a 10% do genoma e está covalentemen-te ligada à proteína viral VPg; que tem importante papel na iniciação da tradução e atua como sítio de entrada do ribossoma; 2) uma re-
gião de leitura aberta que codifica proteínas estruturais (componen-tes do capsídeo) e não estruturais (proteínas importantes para re-plicação e síntese de novas partí-culas virais) e 3) uma pequena re-
gião não codificante presente na 
extremidade 3’ com cerca de 63 nucleotídeos a qual é pós-trans-cricionalmente poliadenilada.A tradução da região de leitura aberta do genoma do HAV produz uma poliproteína com cerca de 2.225 a 2.227 aminoácidos, a qual leva à produção de precursores proteicos denominados P1, P2 e P3. 
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A região P1 é processada em prote-ínas estruturais VP1, VP2, VP3, e a proteína viral VP4, que é essencial para a formação da partícula viral. 
A clivagem das regiões P2 e P3 leva à produção de proteínas não estruturais que estão envolvidas com o processo de replicação vi-
ral, desenvolvendo funções na síntese do RNA viral e na etapa de montagem do virion. Através da clivagem da região P2 são obtidas as proteínas 2A, que está associa-da com a morfogênese do nucle-ocapsídeo, 2B, que está envolvida com o aumento da permeabilida-de das membranas celulares e 2C, envolvida na replicação do geno-ma viral. A P3 é clivada em qua-tro proteínas não estruturais, 3A, 3B, 3C e 3D. A proteína 3A é alta-mente hidrofóbica e tem função de ancorar as proteínas 3B e 3C. A proteína 3B é responsável pela 
iniciação do processo de replica-ção do genoma viral, a proteína 3C é a protease responsável pela clivagem das proteínas, e a pro-teína 3D tem a função de RNA polimerase dependente de RNA.
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Figura 3. Vacina infantil contra Hepatite A. Fonte: Ministério da Saúde
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REPLICAÇÃO VIRAL A entrada do vírus no or-ganismo ocorre através da in-gestão de partículas virais que infectam o trato digestório, a re-
plicação do HAV ocorre no fígado, no citoplasma dos hepatócitos. A replicação é iniciada com a in-teração do HAV a receptores es-
pecíficos presentes na superfície da célula hospedeira, após o re-conhecimento pelos receptores o vírus é internalizado por endo-citose. No citoplasma da célula, o vírus perde o capsídeo proteico, 
e o genoma de RNA fita simples e polaridade positiva passa a atuar como RNA mensageiro (RNAm) para a síntese da poliproteína vi-ral. O sítio de entrada interna do ribossomo (IRES), presente na re-
gião 5’NC, direciona a tradução do genoma viral usando a maquinaria ribossomal da célula hospedeira. 
 A tradução da poliproteína se inicia com a ligação do IRES à subunidade 40S do ribossomo celular. Proteínas não estruturais do HAV (2B-3Dpol) sintetizam uma cópia do RNA complementar de polaridade negativa (replica-tivo intermediário), que servirá de molde para a síntese de novas 
fitas de polaridade positiva, que sintetizarão novas proteínas vi-rais. Após a tradução e síntese das proteínas estruturais e não 
estruturais as fitas positivas são empacotadas para a formação de novas partículas virais e depois sofrem clivagem de maturação na região de junção entre as proteí-nas VP2 e VP4. Após este proces-so, a partícula viral é montada, as partículas completas são sinteti-zas contendo um capsídeo icosaé-drico com 60 cópias de cada pro-teína estrutural e com o RNA de 
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polaridade positiva; as partículas incompletas são sintetizas sem o RNA do HAV, ambas as partículas são secretadas pelos hepatócitos.
VARIABILIDADE 
GENÉTICA Os primeiros experimen-
tos para verificar a variabilidade genética do vírus da hepatite A foram realizados através do se-quenciamento da região VP1/2A. As distâncias genéticas encon-tradas entre as cepas do HAV se-quenciadas foram distribuídas de forma desigual, permitindo 
a classificação do HAV em dife-rentes genótipos. Nesta região, os genótipos apresentam varia-bilidade nucleotídica superior a 15%. Inicialmente o HAV foi clas-
sificado em sete genótipos I a VII, mas posteriormente os genótipos 
da hepatite A foram reclassifica-
dos em seis genótipos, I a VI, com base em sequências derivadas da região VP1 completa. Os genóti-pos I, II e III são divididos em sub-genotipos A e B, com a diferença genética de 7 a 7,5% entre os subgenotipos da região VP1/P2A. Recentemente, um novo subti-po C foi proposta no genótipo I. Os genótipos I-III são associados 
com infecções em humanas, en-quanto genótipos IV-VI estão as-sociados com infecção em símios.Os genótipos do HAV e subgenoti-pos apresentam uma distribuição 
geográfica específica. Em todo o mundo, o genótipo I é o mais pre-valente, e o subgenotipo IA é mais comum do que o subgenotipo IB. O subtipo IA circula na Ame-rica do Norte e Sul, Ásia e África. O subtipo IB é predominante no Oriente Médio e África do Sul. No Brasil a co-circulação dos subge-
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notipos IA e IB foi observada. Os isolados do genótipo II foram ini-
cialmente identificados na Fran-ça em Serra Leoa na década de 70 e 80. No entanto, atualmente a detecção deste genótipo é ra-ramente relatada. O subgenotipo IIA pode ter sido originado na África Ocidental. O genótipo III tem uma distribuição global, ce-pas pertencentes ao subtipo III, 
foram identificadas em países da Ásia e Europa, bem como em Ma-dagáscar e Estados Unidos. Um aumento na distribuição do genó-tipo IIIA foi relatado recentemen-te na Coréia, Rússia e Estónia. Na Índia, surtos de hepatite A no-
tificados foram causados pelo ge-nótipo IIIA. No Japão, os subtipos IIIA e IIIB co-circulam amplamen-te com cepas dos genótipos IA e IB. 
TRANSMISSÃO A hepatite A é adquirida principalmente pela via fecal-oral,incluindo o contato pessoa-a-pes-soa e ingestão de água ou alimentoscontaminados por fezes de indiví-
duos infectados. Em raras ocasiões,o HAV também pode ser transmitida através da transfusão de sangue ouhemoderivados provenientes de doadores infectados e as-sintomáticos que doam sangue no período de viremia O HAV é altamente transmissível, por-tanto, a ocorrência de surtos é freqüentemente relatada, espe-cialmente nos locais onde a imu-nidade na população é baixa.
TRANSMISSÃO POR ÁGUA OU 
ALIMENTOS CONTAMINADOS O surtos de hepatite A por água ou alimentos con-
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taminados a partir de umfonte única são caracterizados por um aumento brusco do númeropessoas com icterícia em um curto período de tempo. À conta-minação pela água ocorre comu-mente entre pessoas que bebem água contaminada ou nadam em águas contaminadas por esgoto. A transmissão de origem alimen-tar ocorre quando a pessoa que manipula o alimento esta conta-minada e não tem medidas de hi-giene adequadas, principalmen-te quando não lava as mãos após ir ao banheiro, neste caso o HAV é transferido para os alimentos atráves da mão contaminada du-rante a preparação ou quando as plantas destinadas para ali-mentar torna-se contaminada com fezes durante colheita ou processamento antes de chegar ao estabelecimento de servi-
ço de alimentação ou em casa. A contaminação por alimentos, também pode ocorrer através da ingestãode frutos do mar infec-tados, principalmentes ostras e 
mexilhões. A detecção e seqüen-ciamento de HAV RNA de amos-tras de água, alimentos e dos pacientes infectados são ferra-
mentas úteis para a identificação da fonte de transmissão de HAV. 
TRANSMISSÃO
PESSOA-PESSOA A forma mais co-mum de transmissão do HAV ocorre quando existeo contato pessoal prolonga-do e próximo entre individu-os infectados e suscetíveis. A eliminação prolongada do HAV nas fezes, antes e depoiso aparecimento dos sintomas, facilita a transmissão pessoa 
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- pessoa. Este tipo de transmis-são é comum ocorrer no contato 
intradomiciliar, em instituições fechadas, como escolas, creches e berçários, lugares que exis-
tem aglomerações de pessoas, compartilhamento de objetos, 
condições de higiene inadequa-das e alta proporção de indiví-duos suscetíveis à hepatite A. Surtos intradomiciliares ocor-rem com frequência devido ao compartilhamento de objetos e contato das pessoas que vi-vem em uma mesma residência. As crianças assintomáticas faci-litam a transmissão do HAV. Na transmissão pessoa-pessoa pode ser detectado apenas uma geno-tipo ou mais de um genótipo se diferentes fontes de infecçãoo estiverem envolvidas no surto. 
HOMENS QUE FAZEM SEXO 
COM HOMENS (HSH) A transmissão sexual por si só não é uma via de transmis-são do HAV. Contudo a tranmis-são pode ocorrer entre homens que fazem sexo com homens como conseqüência direta da relação sexual oral anal e o con-tato com fezes contaminadas pelo HAV. A eliminação dos ví-rus nas fezes ocorre antes do início dos sintomas e continua além da fase sintomática, a dis-seminação prolongada do HAV nas fezes facilita a transmissão através do contato oral-anal. 
USUÁRIOS DE DROGAS INJETÁ-
VEIS (UDI) O aumento da trans-missão do HAV entre os usu-ários de drogas pode serassociado com precarias condi-
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ções sanitárias e de higiene pes-soal, e fatores relacionados ao estilo de vida e comportamento sexual (sexual oral-anal). O HAV não é considerado um patógeno com transmissão através do san-gue nas mesmas extensão que HBV e HCV. No entanto, a tran-missão percutânea não pode ser excluído devido ao compartilha-mento freqüente de agulha e se-ringas entre usuários de droga. Na Noruega foi relatado surtos da hepatite A do subgenotipo IIIA entre usuários de drogas.
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QUADRO CLÍNICO A hepatite A é caracteri-zada como uma doença aguda e na maioria das vezes auto-limi-tante; os sintomas podem variar de uma forma assintomática rá-pida ou até hepatite fulminante (<1%). Após a infecção ocorre o período de incubação ou pré--clínico, geralmente neste pe-ríodo o paciente não apresenta os sintomas característicos de hepatite. Este período é carac-terizado pelo tempo entre a ex-posição ao vírus e o início dos sintomas, esta fase pode variar de 15 a 50 dias, com uma média de 30 dias, onde ocorre a repli-cação viral ativa e excreção vi-ral nas fezes. A transmissão do vírus pode ocorrer durante a fase pré-clínica devido à eleva-da carga viral que é excretada. A segunda fase, conhecida 
como fase prodomica, é carac-terizada pelo aparecimento de 
sintomas não específicos e pode variar desde alguns dias até mais do que uma semana antes do iní-cio da icterícia. Em mais da me-tade dos pacientes, este período é caracterizado por anorexia, febre, fadiga, mal-estar, mialgia, náuseas e vómitos. Os sinto-
mas inespecíficos como coriza, tosse, dor de cabeça e dor de garganta também podem estar presentes. Os sintomas observa-dos na fase prodomica tendem a diminuir com o aparecimento da icterícia, contudo o mal-es-tar e a anorexia podem persistir. A terceira fase ictérica ou de hepatite viral agu-da começa com o aparecimento de urina escura devido à excre-ção de bilirrubina, fezes claras e amarelamento da pele e mem-
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branas mucosas. A fase ictérica começa dentro de 10 dias após os primeiros sintomas e é obser-vada em mais de 85% dos casos de infecção pelo HAV. Entre as crianças com idade inferior a 5 anos de idade, apenas 50% apre-sentam sintomas de hepatite vi-ral aguda, a maioria dos casos é assintomático o que facilita a transmissão silenciosa do vírus. A icterícia não é obser-vada em todos os casos sinto-máticos da hepatite A; hepatite anictérica pode ocorrer. O pa-ciente geralmente se recupe-ra completamente dentro de 2 meses. Na literatura não há re-gistros de formas crônicas da doença, embora tenha havido casos em que a doença se es-tendeu por mais de 6 meses. 
 Ocasionalmente, lesões 
mais extensas do fígado podem 
ocorrer, levando a lesão hepáti-ca grave, a que se refere à insu-
ficiência hepática como aguda ou hepatite fulminante, que é uma complicação rara, carac-terizada por febre alta, dor ab-dominal, vômitos e icterícia. A hepatite fulminante segui-da de morte pode ocorrer, mas tais casos são raros, e tendem a ocorrer mais comumente em in-divíduos mais velhos. Manifes-
tações extra-hepáticas de HAV são incomuns, mas podem ser observadas. Aproximadamente 5-15% dos pacientes têm esple-nomegalia. Existe também uma forma rara de hepatite, hepatite colestática e ictérica, que pode ser grave e pode persistir por vários meses antes da resolução completa da doença. Em alguns pacientes, a anorexia e diar-reia ocorrem periodicamente.
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 A recorrência da doença ocorre entre 3 e 20% de casos de hepatite aguda e pode ser mais ou menos grave do que a manifesta-ção original, e geralmente acon-tece de 4-15 semanas depois que os sintomas iniciais foram resol-vidos. Após o desaparecimento dos sintomas os pacientes po-dem continuar eliminando o HAV nas fezes em baixas quantidades.
PATOGÊNESE A infecção por hepatite A geralmente ocorre após a inges-tão do HAV em material conta-minado com fezes. O HAV entra pela via gastrointestinal é ab-sorvido e se prolifera na mucosa digestiva. Após a proliferação o HAV circula na corrente sanguí-nea e através da circulação por-
tal e sistêmica chega ao fígado onde inicia a replicação viral nos 
hepatócitos. Nos hepatócitos o RNA do HAV tem função de RNA mensageiro e é utilizado para a síntese de novas partículas vi-rais. As novas partículas virais são eliminadas pelos hepatóci-tos e chegam aos canalículos bi-liares; em seguida são encontra-das na bile e no intestino, onde infectam as fezes com uma ele-vada concentração (109 a 1010 copies/mL). As partículas são eliminadas nas fezes no inicio da infecção, antes do aumento da alanina aminostransferase (ALT) e aparecimento dos sintomas ou icterícia. Os pacientes infectados com o HAV que são assintomáti-cos também eliminam os vírus das fezes e podem ser fonte de infecção da doença. Durante a infecção, no pe-ríodo de viremia o HAV é detec-tado no sangue com carga viral 
32
de 2 a 4 logs menores do que é geralmente encontrado nas fe-zes. O vírus é eliminado na circu-lação sanguínea pela membrana basolateral. A viremia precede o aparecimento dos sintomas clínicos pelo menos duas sema-nas antes e os títulos virais de-clinam após o aparecimento dos sintomas, contudo o HAV RNA pode ser detectado no sangue até 10 semanas após o inicio da infecção. Estudos com infecção experimental em primatas de-tectaram o HAV-RNA nas glân-dulas salivares e na orofaringe sugerindo uma replicação inicial nesses locais. Contudo, a car-ga viral detectada na saliva foi menor do que a encontrada no sangue. Os estudos com prima-tas não humanos são importan-tes para esclarecer a patogênese do HAV, porém vários aspectos 
ainda precisam ser elucidados.
O DIAGNÓSTICO 
LABORATORIAL
Diagnóstico bioquímico Os testes bioquímicos da função hepática podem ser usa-dos como auxiliar para o diag-nóstico da hepatite A, entretanto 
não é um teste especifico, apenas indica que o paciente apresenta 
alterações bioquímicas que po-
dem estar relacionadas à infla-
mação no fígado. Entre os testes bioquímicos incluem a medição da bilirrubina total no soro, fos-fatase alcalina (ALT) e asparta-to aminotransferase (AST), mas 
apenas ALT é um teste específi-co para a hepatite. Em pacien-
tessintomáticos, as elevações de ALT e AST ocorrem com fre-quência. O diagnóstico labora-
33
torial deve incluir hemograma completo, tempo de atividade da protrombina (ATP) e transami-nases séricas. Em pacientes com falência hepática aguda três va-
riáveis são avaliadas para definir 
o prognóstico da insuficiência hepática fulminante: (1) idade, menor que 11 anos ou maior de 40 anos; (2) duração da icterícia, antes do início da encefalopatia superior a 7 dias; e (3) elevação das enzimas séricas, bilirrubina e o tempo de protrombina que indicam um mau prognóstico.Tipicamente, os níveis totais de bilirrubina no soro permane-cem abaixo de 10 mg/dl, mas os níveis de 20 mg/dl podem oca-sionalmente ser observados. As 
concentrações de ALT e AST for-necem uma avaliação quantita-
tiva de danos no fígado durante a infecção aguda. ALT está loca-
lizada principalmente no fígado, e é limitado para o citosol dos hepatócitos, enquanto AST é en-contrada na mitocôndria (80%) e citosol (20%). Esta compartimentalização das enzimas pode explicar parcial-mente o padrão de transamina-ses observado em muitas formas de doenças hepáticas, uma vez que durante a hepatite aguda, 
os níveis de ALT são significati-vamente mais elevados do que os níveis de AST, resultando em uma maior proporção dos níveis de ALT/AST (> 1,4). A lesão he-patocelular torna-se evidente devido à acentuada elevação dos níveis das transaminases hepá-ticas, em muitas vezes maior do que 500 UI/L, logo após o pe-ríodo prodromico. No entanto, 
exceções podem ocorrer em si-
tuações em que o paciente de-
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senvolve grave necrose tecidu-al, resultando em um aumento da liberação de AST no sangue. O aumento das transaminases ocorre na fase prodromica, atin-gindo um pico ao mesmo tempo em que ocorrem os sintomas clí-nicos, neste período as concen-
trações acima de 1.000 UI/L são comuns. Em dois meses, 60% dos pacientes têm testes bioquí-micos normais, atingindo quase 100% em 6 meses. Como a al-bumina é a principal proteína 
secretora produzida pelo fígado, e é importante para a regulação de concentração osmótica, ela também é útil para acompanhar o prognóstico da doença. Os tes-tes bioquímicos não permitem que a diferenciação da hepatite A de outras formas de hepatite aguda, de modo que os testes so-rológicos são necessários para 
identificar o agente etiológico.
O diagnóstico sorológico Ensaios imuno-enzimáticos (ELISA)O diagnóstico laboratorial do vírus da hepatite A pode ser fei-to através de testes sorológicos 
específicos para a detecção de anti-HAV IgM. A presença des-tes anticorpos na maioria dos indivíduos aparece após o perí-odo de incubação viral e detec-ção do anti-HAV IgM é um dos testes mais importante para o diagnóstico da hepatite A. Os anticorpos anti-HAV da clas-se IgM são detectados por tes-tes imunoenzimáticos (ELISA), a partir do início dos sintomas, geralmente aumentam rapida-mente entre 4 e 6 semanas após a infecção e, em seguida, caem para níveis indetectáveis dentro 
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de 4 a 6 meses, raramente per-siste por mais de 12 meses, em média permanecem detectáveis durante 3 meses. A sensibilida-
de e a especificidade da detecção de anticorpos anti-HAV IgM nos testes comerciais geralmente são superiores a 99%. Na maio-ria dos casos as transaminases séricas normalizam antes de an-ti-HAV IgM se torna indetectável.Os anticorpos anti-HAV da clas-se IgG são detectados por testes imunoenzimáticos que detec-tam anti-HAV total, estes testes detectam anticorpos IgM e IgG simultaneamente. Os anticorpos anti-HAV IgG per-sistem por anos e fornecem pro-teção contra a reinfecção. Apesar da detecção deste anticorpo não distinguir infecção aguda recen-te de uma infecção passada, esses anticorpos indicam imunidade 
contra a doença, e sua detecção pode ser usado para estudos epi-demiológicos de prevalência da infecção pelo HAV, bem como a avaliação de resposta vacinal. Os anticorpos anti-HAV IgM e IgG podem ser detecta-das simultaneamente de 1 a 2 semanas após o início dos sin-tomas. Os títulos de anti-HAV IgG podem subir gradualmente, atingindo níveis elevados du-rante a fase de convalescência e diminuírem após a fase o apare-cimento dos sintomas, contudo os títulos de anti-HAV IgG per-sistirem conferindo imunidade contra reinfecção. A detecção de anticorpos anti-HAV total é utilizado para determinar o es-tado imune de um indivíduo após a vacinação ou infecção.Pacientes imunocomprome-tidos e transplantados po-
36
dem desenvolver infecção aguda sem anti-HAV IgM. 
Ensaio 
imunocromatográfico Os ensaios imunocromato-
gráficos, conhecidos como teste rápido, podem ser utilizados para detecção de anti-HAV IgM e IgG, 
estes testes são eficazes quando aplicada ao diagnóstico clínico devido à sua simplicidade, rapi-
dez e especificidade. Contudo, estes testes são mais indicados quando o paciente apresenta al-tos títulos de anticorpos. A maio-ria dos testes imunoenzimáti-cos para a detecção de anti-HAV total são ensaios competitivos e por isto detectam simultane-amente anti-HAV IgM e IgG, en-quanto que o teste rápido detec-tam IgM e IgG separadamente.
Diagnóstico 
molecular Os métodos moleculares 
como amplificação em cadeia da polimerase (PCR), PCR em tempo-real e sequenciamento não são utilizados rotineiramen-te no diagnostico da hepatite A, mas são ferramentas uteis para estudar o curso clínico da doen-ça, genotipagem, caracterização viral do HAV e fazer um diag-nóstico precoce e diferencial. Como o vírus da hepatite A é um vírus de RNA, para fazer a ampli-
ficação do HAV-RNA é necessário fazer uma reação de transcrição reversa antes da técnica de PCR e PCR em tempo-real. Estudos utilizando PCR de transcrição re-versa (RT-PCR) têm demonstra-do que HAV RNA pode ser detec-tado no sangue mais cedo do que os anticorpos, e que a viremia 
37
pode estar presente por um perí-odo muito mais longo que a fase de convalescência da hepatite A. 
 A amplificação do RNA vi-ral por PCR é realizada em duas 
reações (RT-PCR e nested PCR). Esta técnica é atualmente utiliza-da para a detecção de HAV RNA em diferentes tipos de amostras como em soro, plasma, saliva, suspensão fecal, água e alimen-tos contaminados. Embora seja observada uma carga viral eleva-da do HAV nas amostras de fezes, 
a detecção, quantificação e geno-tipagem do HAV RNA na maio-ria das vezes são realizadas em amostras de soro, devido à pre-sença de inibidores de fezes que podem interferir com a detec-ção do material genético de HAV. A detecção por PCR ou PCR em tempo real tem um papel im-portante no diagnóstico preco-
ce de infecção, especialmente no período de janela imunoló-gica, durante surtos e em casos de hepatite aguda de etiologia desconhecida, atualmente estas são as técnicas mais sensíveis e 
específicas para a detecção do HAV em amostras clínicas. A de-tecção de RNA do HAV antes de IgM anti-HAV pode ser utilizado como um método de diagnóstico precoce durante surtos de he-patite A e ou em pacientes com sintomas de hepatite sem soro-
logia definida. Contudo, o diag-nóstico molecular de hepatite A ainda não é usado em laborató-rios clínicos e de bancos de san-gue, como é atualmente realiza-do para hepatite B e hepatite C.O PCR em tempo-real permite a 
detecção e a quantificação simul-tânea do HAV e pode ser utilizado para o diagnóstico de pacientes 
38
sem anticorpos específicos para hepatite A e para a monitorização da infecção em casos excepcio-nais ou em trabalhos de investi-gação sobre o HAV. A velocidade e a elevada sensibilidade desta técnica permite a análise rápi-da de amostras em larga esca-la, como em surtos epidêmicos. Estudos de correla-ção entre carga viral, mar-cadores sorológicos e bio-químicos são utilizados em estudos longitudinais para de-
terminar a quantificação do RNA do HAV, duração viremia e perí-odo excreção do HAV nas fezes. O sequenciamento é uti-lizado para genotipagem viral e investigação de surtos epi-demiológicos, onde amostras de pacientes, água e ou ali-mentos contaminadospodem ser sequenciadas para inves-
tigação da fonte de infecção.
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Figura 4. Rotas dos VírusFonte: Revista Pesquisa (FAPESP)
40
PREVENÇÃO E 
CONTROLE
Higiene Como o vírus da hepatite A é transmitida de pessoa para pessoa por via fecal-oral, bons hábitos de higiene como lavar as mãos após ir ao banheiro e antes de preparar os alimentos é fundamental para 
a prevenção, além de condições sanitárias favoráveis. As pessoas que viajam para áreas endêmicas devem evitar a exposição à hepatite A, 
evitando a ingestão de alimentos mal lavados e água não filtrada.
Vacinação Atualmente existem vacinas atenuadas e inativadas para hepa-tite A. A vacina atenuada é utilizada na China. As vacinas que são mais utilizadas e licenciadas na maioria dos países é a inativada. Essas vaci-nas contêm partículas virais que são produzidas em cultura de células, 
purificadas e inativadas com formalina, e adsorvido a um adjuvante de hidróxido de alumínio. Devido ao lento crescimento do vírus e o bai-xo titulo em cultura celular a vacina tem um preço elevado. Contudo, o HAV apresenta apenas um sorotipo, as vacinas inativadas são alta-mente imunogênicas e protegem contra a infecção. Geralmente a va-cina é administrada em duas ou três doses dependendo do fabricante. Os países desenvolvidos recomendam a vacinação contra hepatite A para as pessoas com maior risco de adquirir a doença, 
41
incluindo os viajantes para re-
giões de alta endemicidade de hepatite A, os usuários de dro-gas ilícitas, pessoas que estão em maior risco de desenvolver a doença fulminante, tais como pessoas com infecção crônica de HCV. Contudo, nos últimos anos, alguns países como Estados Unidos adotaram a imunização universal de crianças e os casos diminuíram em mais de 95%. Da mesma forma, em Israel, um país de endemicidade interme-diária para o HAV, após a política de vacinação do HAV, foi obser-vado em todo o país a diminui-ção na incidência de hepatite A e nas taxas de casos agudos, graves e fulminante. Nos países de endemicidade intermediaria 
onde as condições socioeconô-micas e sanitárias estão melho-rando e o número de indivíduos 
suscetíveis aumentou considera-velmente nas últimas décadas, existe uma grande discussão sobre a implementação da vaci-na no calendário infantil devido ao alto custo da vacina, mas es-tudos tem mostrado que a imu-nização universal impacta favo-ravelmente e que e o ônus com 
a doença é maior que os benefí-cios da vacina. Na Argentina ape-nas uma dose foi administrada na vacinação universal, as taxas de soroconversão foram satisfa-tórios e esta estratégia pode ser utilizada em países onde houve uma transição de alta para bai-xa endemicidade nas últimas décadas e onde o vírus ainda é encontrado no meio ambiente. No Brasil, a vacina está disponível na rede particular e recentemente foi aprovado a in-corporação da vacinada da he-
42
patite A na rotina nacional do programa de imunização do sis-tema único de saúde (SUS). As-sim como ocorreu nos outros pa-íses que já adotaram a vacina no calendário de vacinação infantil futuramente espera-se uma re-dução dos casos esporádicos de hepatite A e nos surtos epidê-micos. Nos países com alta endemicidade a vacinação não é recomendada, pois a maioria da população teve contato com o vírus na infância e adquiriram imunidade. Como mencionado 
acima, as recomendações para a vacinação estão diretamente re-lacionadas a prevalência e inci-dência da hepatite A; e as mudan-ças na epidemiologia da doença pode alterar a perspectiva de fu-turo sobre a imunização em paí-ses onde o saneamento está pas-sando por uma rápida melhora.
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PREVENÇÃO DOS 
CASOS SECUNDÁRIOS 
DE HEPATITE
Caso confirmado É o caso que corresponde 
à definição de caso clínico (pa-ciente com doença aguda com um início discreto dos sintomas e icterícia ou níveis elevados de 
aminotransferases) e é confir-mado laboratorialmente (anti-corpos anti-HAV IgM reagente).
Caso provável Pessoa assintomática ou com sintomas discretos e que tem uma relação epidemiológi-ca com a pessoa com resultados 
laboratoriais confirmados de hepatite A ou esteve exposta a surto ou alimentos e água con-taminada durante os 15-50 dias antes de início dos sintomas.
Quando um caso clinico é confir-mado, o caso índice e seus fami-liares devem receber orientação verbal e escrita sobre a impor-tância de lavar as mãos após usar o banheiro e antes de preparar alimentos. É importante que to-dos os membros da família prati-quem os hábitos de higiene, pois alguns podem já ter adquirido a hepatite A e estar excretando o vírus da hepatite A nas fezes. Indivíduos cuja higiene pesso-al é inadequada (por exemplo, crianças ou pessoas com graves 
dificuldades de aprendizagem) devem ser vigiados para garantir que eles lavam as mãos correta-mente após a defecação. Objetos como copos, talheres, pratos, mamadeira, chupeta devem ser utilizados apenas pelo doente. A pessoa com hepatite A deve ser dispensada do trabalho, da 
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escola ou creche para evitar a disseminação do vírus e surtos entre os indivíduos suscetíveis. Uma avaliação deve ser 
realizada para tentar identifi-car a possível fonte de infecção; por exemplo, história de viagem à país endêmico ou história de contato com um caso conhecido de hepatite A durante o período de incubação, ingestão de água ou alimento contaminado. Se nenhuma fonte evidente de in-
fecção for identificada, e o caso índice frequenta um ambiente de acolhimento de crianças de pré-escola ou na escola primá-ria, a infecção pode ter sido ad-quirida de uma criança infectada assintomática. Nestas circuns-tâncias, podem ser necessárias medidas de saúde pública no ambiente onde há suspeita do foco da infecção onde esta ocor-
rendo o surto da hepatite A.
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PROFILAXIA PRÉ-EXPOSIÇÃO• A vacinação da hepatite A pré-exposição oferece proteção con-tra a infecção pelo vírus da hepatite A (HAV). É recomendado para pessoas que estão em maior risco de infecção e para qualquer pessoa que pretenda obter imunidade.• Pessoas que buscam proteção imunológica, mas são alérgicas aos componentes da vacina devem receber Ig. A administração deve ser repetida se a proteção é necessária para períodos superiores a 5 meses. Para as pessoas que necessitam de repetidas doses de Ig, o rastreio do seu estado imunológico é útil para evitar doses desneces-sárias de Ig.
A PROFILAXIA PÓS-EXPOSIÇÃO• Nas pessoas que tenham sido expostas ao HAV e que não te-nham sido previamente vacinados deve ser administrada uma dose de Ig (0.02ml/kg) dentro de duas semanas após a exposição. Pessoas que receberam uma dose de vacina contra hepatite A pelo menos 2 semanas antes da exposição HAV não precisam receber Ig.• A vacinação em massa pós - exposição para conter a propagação 
de HAV em surtos tem se mostrado eficaz para bloquear a expansão do surto epidêmico. • A sorologia de triagem de contatos de pessoas infectadas para anti-HAV, antes de serem dadas Ig não é recomendada porque a tria-gem pode atrasar a sua administração.
46
HEPATITE A 
NO RIO DE JANEIRO No Rio de Janeiro casos de hepatite A ocorrem com frequ-ência, principalmente durante o verão, onde as pessoas tem mais contato com águas contamina-das, observa-se a ocorrência de surtos intradomiciliares, em cre-ches, escolas e em comunidades fechadas. Assim como tem sido observado no Brasil, o Rio de Janeiro vive uma mudança do 
perfil epidemiológico da hepa-tite A e os casos estão se deslo-camento para faixas etárias mais elevadas. Como a prevalência da doença esta relacionada com os 
padrões econômicos e de sanea-mento básico, é comum observar 
no Rio de Janeiro padrões de en-demicidade diferentes de acordo com a população estudada, ge-ralmente nos bairros e cidades 
onde o poder aquisitivo é maior a prevalência é menor. Contudo, com as melhorias no saneamen-to básico, mesmo nas popula-
ções menos favorecidas encon-tra-se um número elevado de crianças e jovens sem imunida-de prévia ao HAV. Como descrito anteriormente,a hepatite A é au-to-limitada e em crianças meno-res de 5 anos geralmente ocorre de forma assintomática; com a 
mudança no perfil epidemioló-gico de alta para médio-baixa endemicidade a doença ocorre em adolescentes e jovens-adul-tos onde a maioria dos casos é sintomático. Devido ao aumen-to de casos agudos também tem sido observado casos de hepati-te A fulminante no Rio de Janeiro (<1%). No Rio de Janeiro ocorre a cocirculação dos genótipos IA e IB, os dois genótipos são en-
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contrados no meio ambiente e em surtos epidêmicos; contudo, nos casos esporádicos da doença a maioria dos pacientes se infectam com HAV do genótipo IA. Os casos de hepatite fulminante podem estar relacionados ao genótipo IA ou IB, mostrando que a gravi-dade da doença não esta associa-da ao genótipo do vírus e sim as características do hospedeiro. 
 Para fins de vigilância epi-demiológica são considerados 
dados confirmados de hepatite A, 
os casos notificados de indivídu-
os com anti-HAV IgM confirmado 
ou que preencham as condições de caso suspeito e ou que tenham vinculo epidemiológico com 
caso confirmado de hepatite A. Em estudo de base popula-cional foi encontrada uma baixa prevalência nas capitais da região Sudeste, entre indivíduos de cinco 
e 19 apenas 32,5% das crianças e jovens tinham anticorpos anti--HAV total. De acordo com o Siste-
ma de notificação de agravos (SI-
NAN), entre os casos confirmados de hepatite A de 2007 a 2012 na região sudeste, 34,9% ocorreram no Rio de Janeiro. Com a imple-mentação da vacina no calendá-rio infantil espera-se que o núme-
ro de casos notificados diminua. 
48 CAPÍTULO 2
HEPATITE B
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 A hepatite B é a mais pe-rigosa das hepatites e uma das principais doenças do mundo. Os portadores da hepatite B podem desenvolver doenças hepáticas graves tais como a cirrose e carci-noma hepatocelular. O vírus pro-voca hepatite aguda em um terço dos atingidos, e um em cada mil infectados pode ser vítima de he-patite fulminante. Em 10% dos casos a doença torna-se crôni-ca, sendo esta situação mais fre-quente em homens (WHO, 2014). Ao examinar milhares de amostras de soro de diferentes 
áreas geográficas do mundo foi observado que uma amostra de soro de um aborígene da Austrá-lia continha um antígeno que re-
agia especificamente com um an-ticorpo presente no soro de um 
paciente hemofílico dos Estados Unidos. Estudos posteriores re-
velaram que este “antígeno Aus-trália” era relativamente raro na população da America do Norte e no oeste europeu, porém era pre-
valente em algumas regiões afri-canas e asiáticas e entre pacien-tes com leucemia, síndrome de Down e hepatite aguda (BLUM-BERG et al, 1967; BAYER et al, 1968). Em 1968 foi estabelecida a correlação entre o antígeno Aus-trália (agora designado antígeno 
de superfície do vírus da hepatite B ou HBsAg) e a infecção pelo ví-rus da hepatite B (PRINCE, 1968; 
OKOCHI & MURAKAMI, 1968). 
Posteriormente, a purificação do vírus da Hepatite B (HBV) foi realizada a partir do soro de portadores do HBsAg e a par-tícula completa (vírion) foi de-tectada por microscopia ele-trônica (DANE et al, 1970). O HBV pertence à família 
50
Hepadnaviridae, a qual compreen-de um pequeno numero de vírus que compartilham varias caracte-rísticas em comum, tais como: o tamanho, ultraestrutura do vírion, organização genômica e um me-canismo particular de replicação do DNA viral. A separação dessa família é dada em dois gêneros: Orthohepadnavirus e Avihepadi-navirus; este último representan-do os vírus que infectam as aves (patos, garças, gansos e cegonhas) e no primeiro, estão incluídos os vírus que infectam os mamíferos (seres humanos, esquilos, mar-motas e primatas não-humanos) (KIDD- LJUNGGREN et al, 2002).Epidemiologia da infecção De acordo com a Organi-zação Mundial de Saúde (OMS) 
aproximadamente 240 milhões de pessoas estão cronicamente infectadas pelo HBV no mundo. 
Estes portadores crônicos ser-vem como fonte de infecção para outros indivíduos (WHO, 2014).A infecção pelo HBV exibe altas prevalências para o HBsAg (8% a 15%) no Sudeste asiático, China, Filipinas, África, bacia amazôni-ca e Oriente Médio. Prevalência intermediaria (2-7%) é observa-da no leste europeu, Ásia central, Japão, Israel e ex-União Soviética, enquanto que prevalências baixas (<2%) são encontradas na Amé-rica do Norte, Europa Ocidental, Austrália e sul da América Latina (MARGOLIS et al, 1991).
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Figura 5. Distribuição Mundial do HBVFonte: Adaptado do CDC (www.who.int/entity/ith/diseases/hepatitisB/en/).
52
 O Brasil é atualmente considerado uma área de endemicidade intermediária para a infecção pelo HBV, porém observam-se taxas 
variáveis de prevalência em diferentes regiões do país, sendo então 
divididas em sub-regiões, uma vez que localidades vizinhas podem 
apresentar graus distintos de endemicidade. A OMS classifica a Re-gião Sudeste como de baixa endemicidade. Todavia, os resultados do inquérito sugerem a ocorrência de baixa endemicidade (menor que 1%) da infecção pelo vírus da hepatite B no conjunto das capitais de cada macrorregião e do Distrito Federal (BOLETIM EPIDEMIOLÓGICO HEPATITES VIRAIS, 2011).
Figura 6. Distribuição do HBV no BrasilFonte: Ministério da Saúde
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ESTRUTURA GENÔMICA O HBV possui um mecanismo úni-co entre os vírus que infectam o homem, o qual permite a produ-ção de diferentes tipos de partí-
culas virais. Em preparações para microscopia eletrônica do soro de indivíduos infectados podem ser observados três tipos de par-tículas: as completas infecciosas, as incompletas esféricas e as in-
completas filamentosas (GANEM 
& SCHNEIDER, 2001) (Figura 3). As partículas incompletas são encontradas em excesso (em torno de 1013/ml) no soro de indivíduos infectados. Ambas as partículas subvirais, apresentam um diâmetro de 22nm. As par-tículas virais infecciosas são es-féricas com diâmetro de aproxi-madamente 42nm. Estes vírions apresentam um envelope lipídico externo, composto pelas proteí-
nas S (“small”), M (“middle”) e L (“large”), o qual constitui o HBsAg. O nucleocapsídeo possui simetria icosaeédrica e é constituído pela proteína do core (HBcAg) e pelo ge-noma viral (TIOLLAIS et al, 1985)
GENOMA VIRAL O genoma do HBV é um dos menores entre os genomas virais que infectam o homem. Este geno-ma é composto por uma molécula 
de DNA de fita parcialmente dupla 
com 3.200 pb (Figura 5). A fita mais longa e complementar aos RNAs virais e possui polaridade negati-
va (GERLISH & ROBINSON, 1980). 
Na fita de polaridade positiva, que 
possui uma região de fita simples, 
a posição da extremidade 5’ ter-
minal é fixa, enquanto que a po-
sição da extremidade 3’ terminal e variável. Assim, o comprimento 
da fita positiva e variável, corres-
54
pondendo entre 50-90% do com-
primento da fita complementar.
 Próxima as extremidades 5’ 
de ambas as fitas observa-se uma pequena seqüência de 11 nucleo-tídeos, que são diretamente repe-tidas e por isso são chamadas de direct repeats (DR1 e DR2). Essas seqüências são importantes para a iniciação da replicação viral (SEE-GER et al, 1986; WILL et al, 1987). 
Todo o genoma do HBV é codifi-cante, possuindo quatro fases de leitura aberta conhecidas como pré-S/S, pré-C/C, P e X (Figura 5). 
Todos os genes são codificados 
pela fita longa e possuem pelo me-nos uma região de sobreposição a outro gene. A sobreposição dessas quatro fases de leitura aumenta a capacidade de síntese protéica em aproximadamente 50% do espera-do para a totalidade do genoma do 
HBV (GANEM & VARMUS, 1987).
FASE DE LEITURA 
PRÉ-S/S O gene pré-S/S inclui as re-
giões pré-S1, pré-S2 e S, com três códons de iniciação na mesma fase de leitura. A maior proteína 
que compõe o HBsAg é a large (L), cujo códon de iniciação está loca-lizado no inicio da região pré-S1 e 
é codificada pelas regiões pré-S1, pré-S2 e S. A proteína de tamanho intermediário conhecida como 
middle (M) é codificada pelas re-
giões pré-S2 e S. Apartir do có-don de iniciação localizado no ini-cio da região S, a menor proteína (small S) é sintetizada. Essas pro-teínas possuem o mesmo códon de terminação, o qual se localiza 
no final da região S. Essas prote-ínas podem se apresentar sob as formas glicosiladas e não glicosi-
ladas (SEEGER & MASON, 2000).Os três tipos de proteínas não são 
55
distribuídos uniformemente en-tre as diferentes formas de partí-culas virais. Partículas subvirais de 22nm são compostas predo-minantemente por proteínas S, apresentando quantidades variá-veis de proteína M e pouca ou ne-nhuma proteína L. Entretanto, as partículas completas (vírions) são enriquecidas de proteínas L. Uma vez que as proteínas L contém os sítios de ligação do HBV aos re-
ceptores específicos nos hepatóci-tos (NEURATH et al, 1986; KLING-
MULLER & SCHALLER, 1993) este enriquecimento de proteínas L poderia prevenir as partículas subvirais, que são mais numero-sas, de competir com os vírions pelos receptores presentes na su-
perfície celular (GANEM, 1996). A proteína M também atua como elemento de ligação para a adsorção do HBV. A proteína 
S, que é a principal proteína que forma o HBsAg, é capaz de indu-zir resposta imunológica proteto-ra (anti-HBs) contra o HBV, e é o antígeno utilizado na formulação de vacinas (GROB, 1998). Mu-
tações em epítopos específicos, ocorrendo dentro do gene S, po-dem interferir na proteção vaci-nal, na análise de resultados so-rológicos, bem como prejudicar a terapia baseada na utilização de 
anticorpos específicos para su-primir a infecção em indivídu-os transplantados (BLUM, 1993; 
WALLACE & CARMAN, 1994).
FASE DE LEITURA 
PRÉ-C/C A região pré-C/C possui dois códons de iniciação na mes-ma fase de leitura. O HBeAg é traduzido a partir de um único códon de iniciação da região pré-
56
-C. É produzido um polipeptídio precursor de 214 aminoácidos, sendo 29 aminoácidos pertencen-tes a região pré-C e os demais ao gene C. O produto é enviado para o reticulo endoplasmático rugoso onde é processado através da cli-vagem nas suas extremidades, o que resulta na formação do HBe-Ag com 159 aminoácidos. O HBe-Ag é então secretado na circulação sanguínea, sendo um indicador de replicação viral (GARCIA et al, 
1988; NASSAL & RIEGER, 1993). O códon de iniciação do HBcAg está localizado a 87 nucle-otídeos após o sítio de iniciação da região pré-C. O polipeptídio do core possui 185 aminoácidos. O nucleocapsídeo viral é forma-do por 180 monômeros desta proteína que espontaneamen-te se agrupam para formar uma 
partícula icosaédrica (NASSAL & 
SCHALLER, 1996). O HBcAg é ain-da capaz de induzir a produção de anticorpos (anti-HBc) inde-pendentemente de células T, tan-to na infecção natural pelo HBV quanto em animais imunizados 
(MILICH & MCLACHLAM, 1986).
 Diversas mutações na re-gião pré-C/C tem sido descritas por vários autores (CARMAN et al, 1989; FIORDALISI et al, 1990; MARUYAMA et al, 2000; DE CAS-TRO et al, 2001). Uma das muta-
ções mais freqüentes é a troca de uma guanina no nucleotídeo 1896 por uma adenina, alterando o có-don 28 da proteína HBeAg, ini-cialmente UGG, em um códon de terminação (UAG) para a tradução protéica. Com isso, não ocorre a expressão do HBeAg. Os genótipos B, C, D e E apresentam uma uracila nesta posição, explicando assim, a alta prevalência de mutantes 
57
A1896 na Ásia e no Mediterrâneo onde os três primeiros genótipos são encontrados. A infecção pelo HBV mutante na região do pré--core, incapaz de secretar HBeAg, tem sido associada com hepati-te fulminante (SATO et al, 1995), hepatite crônica severa (BRU-NETTO et al, 1989) e também já foi descrita em pacientes assinto-máticos (OKAMOTO et al, 1990).
O GENE P O gene P cobre aproxima-damente três quartos do genoma 
e codifica uma enzima com ativi-dade de DNA polimerase transcri-patse reversa e RNAse H. Existem quatro domínios na polimerase viral: o domínio aminoterminal, que atua como proteína terminal ou primase, o qual é necessário 
para o inicio da síntese da fita de DNA de polaridade negativa; uma 
região conhecida como espaçado-ra que aparentemente não possui nenhuma função em particular; o domínio de transcriptase reversa e o domínio C-terminal que possui uma atividade de RNAse H. Existe uma homologia entre a polime-rase viral e outras transcripta-ses reversas, em particular essas enzimas compartilham o motivo YMDD (Tyr-Met-Asp-Asp), que é essencial para a atividade de trans-crição reversa (TOH et al, 1983).
O GENE X O gene X é o menor e codi-
fica um peptídeo com aproxima-damente 154 aminoácidos que somente pode ser detectado nos hepatócitos infectados. A seqüên-cia do gene X é conservada entre os hepadnavirus que infectam ma-míferos, mas está ausente nos ví-rus que infectam as aves. A função 
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exata desta proteína na infecção pelo HBV ainda não foi completa-
mente definida, mas acredita-se que este gene não seja necessário para a encapsidação e replicação 
viral (FEITELSON & DUAN, 1997). O gene X é um gene regula-dor que pode ativar a transcrição de certos genes virais e celula-
res (HENKLER & KOSHY, 1996).
REPLICAÇÃO DO HBV Os mecanismos e os primei-ros eventos de adesão e entrada nos hepatócitos ainda não estão bem estabelecidos. Sabe-se que vários receptores estão envolvi-dos nesse processo. Uma vez no citoplasma, o nucleocapsídeo é transportado para o núcleo, aon-de o genoma viral é liberado. O 
DNA viral de fita dupla parcial é convertido em um DNA circular 
de fita dupla covalentemente fe-
chado (cccDNA) através da atua-ção da DNA polimerase (BOCK et al, 1994). O cccDNA é responsável pela perpetuação da infecção pelo HBV, uma vez que essas molécu-las servirão de moldes transcri-cionais para a produção de RNA pré-genômico, o qual é essencial para a replicação viral e alguns RNA mensageiros (RNAm) que se-rão necessários para tradução de proteínas virais. Todo RNA viral é transportado para o citoplasma, onde sua tradução resultará no envelope viral, core, proteínas da polimerase assim como os poli-peptídeos X e pré-core. Em segui-da, os nucleocapsídeos são reuni-dos no citoplasma e, durante esse processo, uma única molécula de RNA genômico é incorporada na montagem do core viral. Uma vez que o RNA viral é encapsidado, a transcrição reversa é iniciada. 
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 A síntese da dupla fita do DNA viral é sequencial. A primei-
ra fita é feita a partir do molde de RNA encapsidado. Durante ou 
após a síntese dessa fita, o RNA é degradado e a síntese da segun-
da fita é iniciada, utilizando-se a 
primeira fita recém sintetizada como molde. Alguns nucleocapsí-deos, contendo o genoma maduro, são transportados de volta para o núcleo, onde seus DNAs genô-micos podem ser convertidos em cccDNA para manter um estoque intranuclear estável de moldes transcricionais. A maioria, entre-tanto, passa pelo retículo endo-plasmático rugoso para adquirir o envelope lipoproteico viral. Com o envelope formado pelas proteínas 
de superfície L, M e S, os vírions presentes nas vesículas do retí-culo endoplasmático rugoso são 
secretados (POLLACK & GANEM, 
1993; PAPATHEODORIDIS et al, 
2002; GANEM & PRINCE, 2004).
60
Tabela 1. Principais características dos vírus que causam Hepatite
Fonte: Ministério da Saúde
61
SUBTIPOS DO HBSAg Quatro determinantes antigêni-cos foram distinguidos basea-dos em diferenças nas partículas formadas pelo HBsAg small, são eles: d/y e w/r. A diferença entre eles é gerada pela substituição de 
amoniácidos nas posições 122 e 160, respectivamente (OKAMOTO et al, 1987a). Todos os subtipos descritos possuem em comum o determinante “a” e de acordo com COUROUCÉ e colaboradores (1976), existem oito serotipos: adr, ayr, ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, adw2 e adw4. Pelo uso do deter-minante q+/q-, nove subtipos do HBsAg puderam ser descritos.
GENÓTIPOS DO HBV OKAMOTO e colaboradores (1988) sugeriram que os subtipos 
poderiam ser um tipo de classifi-cação das diferentes linhagens do 
HBV dentro de subtipos genéticos. Os genótipos do HBVdivergem em 8% da seqüência nucleotídica do genoma completo. Não há uma correlação direta entre os genó-tipos e subtipos, pois alguns sub-tipos podem ser encontrados em mais de um genótipo diferente. Atualmente o HBV possui oito genótipos bem caracteriza-dos (A-H) e dois em estudos (I e J) (SUNBUL, 2014). Os genó-tipos do HBV apresentam uma 
distribuição geográfica caracte-
rística nas diferentes regiões do mundo. No Brasil, os genótipos mais encontrados são os A, D e F (BOTTECCHIA et al, 2008a). 
MUTAÇÕES NO 
GENOMA DO HBV
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 A substituição de nucle-otídeos pode ter importantes conseqüências na patogênese, 
na imunoprofilaxia, na resistên-cia aos fármacos e na persistên-cia vírica (NORDER et al, 1992). A taxa de mutação do HBV foi estimada ser entre 1,4 e 3,2 
x 10-5 substituições/sitio/ano. Esta taxa de mutação é mais alta do que a que normalmen-te acontece nos vírus de DNA e é mais próxima a certos vírus de RNA (OKAMOTO et al, 1987b).
 A taxa de substituições in vivo depende de vários fatores. Alguns deles são relativos ao HBV (genoma compacto e replicação por transcrição reversa), alguns ao seu hospedeiro (resposta imune) e outros aos tratamentos antivirais (KIDD-LJUNGGREN et al, 2002).
TRANSMISSÃO
 O HBV é principalmente encontrado no sangue de indi-víduos infectados. A carga viral 
pode ser maior que dez bilhões de vírions/mililitro de sangue em portadores com sorologia positiva para o HBeAg. Além disso, o HBV pode ser detectado em outros 
fluidos corporais, como na urina, 
saliva, fluido nasofaringeano, sê-
men e fluido menstrual (ALTER et al, 1977; DAVISON et al, 1987). A transmissão do HBV ocor-re pela exposição vertical, através da relação sexual, pela exposição ao sangue ou derivados, pelo trans-plante de órgão ou tecidos e atra-vés de seringas compartilhadas pelos usuários de drogas intrave-
nosas (BEASLEY & HWANG, 1987). 
QUADRO CLÍNICO A hepatite B pode variar desde uma doença aguda autoli-
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mitada, até uma forma grave como a hepatite fulminante. Pode, ainda, apresentar um curso crônico com evolução para cirrose hepática ou, como acontece com os porta-dores sadios, cursará como pato-logia com baixíssima ou mesmo nenhuma agressão ao hepatócito. Cerca de 90-95% dos pacientes adultos infectados evoluem para a cura, e menos de 1% dos indiví-duos desenvolvem uma hepatite fulminante. Entretanto, crianças infectadas através de transmissão vertical, apresentam mais de 90% de chance de se tornarem portado-res crônicos (ALBERTI et al, 1983). O período de incubação da hepatite B é de 50-180 dias, com média de 75 dias. Após este tem-po inicia-se o chamado período prodrômico (pre-ictérico), que dura vários dias e se caracteriza pelo aparecimento de fraqueza, 
anorexia e mal-estar geral. Nesta fase, os doentes podem sentir do-res abdominais difusas, náuseas, intolerância a vários alimentos, desconforto abdominal e vômitos. O aparecimento de icterícia, com colúria e hipocolia fecal (período ictérico), ocorre em somente 20% dos doentes, sendo a hepatite B uma doença assintomática no res-tante dos casos. Quando aparece a icterícia, os sintomas gerais, como febre e mialgias, diminuem de in-tensidade. Neste momento se ele-varão os níveis séricos das bilir-rubinas, principalmente da fração direta. As transaminases estarão muito elevadas no soro, expres-
sando a ocorrência de lesões he-patocíticas. Este quadro ictérico costuma durar cerca de 20 dias ou mais, e pode, às vezes, provocar pruridos cutâneos. O período de convalescência dura, em media, de 
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20 a 30 dias (MCINTYRE, 1990).
PREVENÇÃO E 
TRATAMENTO A prevenção da hepatite B visa reduzir os casos de hepatite, tanto aguda quanto crônica e, con-
seqüentemente, as complicações desencadeadas pelo agravamento desta infecção. Estes fatores de-pendem da seleção e controle de doadores de sangue, sêmen, teci-dos e da educação da população em relação às formas de trans-missão, através de programas de conscientização e treinamento de 
profissionais de saúde. O modo 
mais eficaz de prevenir a hepatite B e através das vacinas, incluindo programas de vacinação que en-globam crianças e adolescentes em todo mundo, além de adultos que constituam uma população sob especial risco para esta infecção 
(HOLLINGER & LIANG, 2001). No Brasil, a vacina contra hepatite B foi implementada em 1992. A mes-ma faz parte do calendário infantil 
de imunizações do Ministério da Saúde e está disponibilizada nos postos de saúde para pessoas até 37 anos e a indivíduos sob espe-cial risco em qualquer faixa etária. Os objetivos do tratamento de pacientes infectados pelo HBV são: reduzir o nível de viremia e a melhora da disfunção hepática. Atualmente existem dois tipos de tratamento para a infecção pelo HBV: interferon e os antivirais. 
Pelo fato do HBV não codificar sua própria protease ou integrase (como no HIV) e que o seu meca-nismo primário é precariamen-te entendido, a polimerase viral torna-se o alvo mais importante no desenvolvimento de terapias anti-HBV. A polimerase do HBV 
65
é essencial para a replicação vi-ral e o bloqueio de sua atividade irá interromper a replicação viral completamente (LEE et al, 2002).
Interferon Por muitos anos, a admi-
nistração do Interferon α (IFN- 
α) foi o principal instrumento da terapia. Cerca de 30% dos pa-cientes que toleraram esse regi-me tiveram a perda do HBeAg, o desenvolvimento de anticorpos anti-HBe e o declínio dos níveis séricos das enzimas hepáticas. Com a soroconversão para anti--HBe e a normalização dos níveis de ALT a melhora é bem suce-dida depois que a terapia é des-continuada (WONG et al, 1993). No entanto, os efeitos cola-terais causados pelo tratamento 
com IFN- α (febre, mialgias, trom-bocitopenia e depressão) o torna 
difícil para muitos pacientes. Além do mais, em muitos pacientes ocorre uma lesão hepática aguda durante o uso do medicamento, freqüentemente, um pouco antes ou durante a diminuição do HBe-
Ag (GANEM & PRINCE, 2004).
Análogos de 
Nucleosídeos/
Nucleotídeos Na década de 90, a tera-pia contra o HBV teve um gran-de impacto pelo sucesso das drogas que bloqueiam direta-mente a replicação viral. Todas as drogas desenvolvidas até o momento são análogos de nu-cleotídeo/nucleosídeo que atu-
66
am na transciptase reversa viral.
Lamivudina A lamivudina (3TC) foi o primeiro análogo de nucleotídeo 
com eficácia contra o HBV, sendo muito utilizada também contra a infecção causada pelo HIV. Essa droga pode inibir a atividade RNA e DNA dependente da DNA poli-merase do HBV (BESSESEN et al, 1999). Atualmente a emergên-cia da resistência a lamivudina já e bem reconhecida, sendo elas: rtV173L, rtL180M e rtM204V/I (BOTTECCHIA et al. 2007). BE-NHAMOU e colaboradores (1999) encontraram ruptura de viremia relacionada aos “mutantes que es-capam” no motivo YMDD em 53% dos pacientes após dois anos de tratamento. Esse es-tudo indica que esses tipos de mutantes irão ocorrer eventu-
almente na maioria dos pacien-tes durante a monoterapia com lamivudina e que a emergência da resistência é acelerada pelos altos níveis de replicação viral.
Adefovir 
 Demonstrou boa eficácia contra HBV em pacientes HBe-Ag positivos, com uma redução média dos níveis séricos do HBV DNA. A freqüência de sorocon-versão para HBeAg é intensa e há 
uma melhora histológica no fíga-do (MARCELLIN et al, 2003). A 
eficiência de inibição de replica-ção não só dos mutantes do HBV resistentes a lamivudina in vitro 
e in vivo é boa. Foram identifica-das cepas mutantes, entretanto, a taxa de desenvolvimento de re-sistência é baixa. Após um trata-mento prolongado, a mutação rt-N236T foi isolada (ANGUS et al, 
67
2003). Em pacientes infectados com o genótipo A2 do HBV e que 
possuem o polimorfismo na po-
sição rtL217R, a eficácia do ade-fovir é diminuída Adefovir pos-sui uma atividade de resgate em pacientes previamente tratados com lamivudina e que possuem 
mutações de resistência a lamivu-dina (BOTTECCHIA et al, 2008b). 
Entecavir Entecaviré um análogo de nucleotídeo deoxyguanina, que inibe a replicação do HBV de 65-1.600 vezes a mais que a lamivu-dina (LEVINE et al, 2002). As mu-
tações de resistência ao entecavir só se desenvolvem em cepas que 
contenham mutações pré-existen-tes de resistência a lamivudina. As 
mutações relacionadas ao enteca-vir são divididas em dois grupos: I) rtV173L+rtL180M+rtM204V 
que selecionam as mutações rtM-250V+rtI169T e II) rtL180M+rt-M204V que selecionam as muta-
ções rtrtT184+rtS202, as quais foram observadas em pacientes que passaram a utilizar o enteca-
vir como droga de resgate (XU & CHEN, 2006). Sendo assim, o en-tecavir é uma boa opção apenas para pacientes nunca tratados.
Tenofovir Possui uma atuação similar tanto em pacientes co-infectados (HBV/HIV) quanto em pacientes mono infectados pelo HBV. O tra-tamento com tenofovir leva a uma diminuição da carga viral em 4-6 log, e de 30-100% dos pacientes tiveram o HBV DNA indetectável por PCR a partir da 24a semana de 
tratamento (WONG & LOK, 2006). AMINI-BAVIL-OLYAEE e co-laboradores (2009) descreveram que a mutação rtA194T causa re-
68
sistência ao tenofovir. Essa mu-
tação é difícil de ser selecionada, fazendo com que o tenofovir de-monstre excelentes resultados no tratamento da hepatite B crônica e seja o medicamente de primei-ra escolha para tratar pacientes previamente tratados ou não.
VACINAÇÃO A vacina para hepatite B é composta principalmente pela proteína S do envelope viral e 
tem mostrado eficácia, seguran-ça e proteção a todos os subtipos conhecidos do HBV. A primeira vacina foi licenciada no inicio da década de 80 e era produzida a partir de plasma humano de portadores crônicos do HBsAg (SZMUNESS et al, 1980). A pos-sibilidade de transmissão de ou-tros agentes infecciosos também transportados pelo sangue moti-vou o desenvolvimento da vacina 
recombinante que, produzida a partir da técnica de DNA recom-binante para a expressão do HB-sAg em leveduras, tem demons-trado uma boa imunogenicidade contra o HBV. O esquema vacinal indicado é de três doses nos me-ses 0, 1 e 6 via intramuscular. A detecção de títulos de anticorpos 
anti-HBs ≥10UI/L, aparecendo de um a dois meses após a última dose, confere imunidade contra o HBV. Predisposição genética, in-divíduos do sexo masculino, taba-gismo, obesidade, idade superior a 40 anos, tratamento hemodialí-
tico, infecções pelo HIV e HCV são alguns dos fatores que tem sido atribuído a uma não-resposta va-
cinal (ASSAD & FRANCIS, 2000).
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CAPÍTULO 3
HEPATITE C
71
ESTRUTURA VIRAL Na década de 70, com o de-senvolvimento dos testes soroló-gicos para a detecção de marca-dores da infecção pelos vírus das hepatites A e B (HAV e HBV), fo-ram observados vários casos de hepatite por transmissão sanguí-nea que não eram causadas pelo HAV e HBV (FEINSTONE et al, 1975) e, assim estabeleceu-se o conceito de hepatite não-A, não-B (NANB). Foi observado que pelo 
menos 10% das transfusões san-guíneas resultavam em hepatite NANB (AACH et al, 1991), cau-sando dano hepático persistente e evoluindo em pelo menos 20% dos casos para cirrose hepática 
nas infecções crônicas. Além dis-so, uma parcela dos casos ocorria esporadicamente na comunida-de e não estava associada neces-sariamente à transfusão sanguí-
nea e à recepção de derivados do sangue (ALTER et al, 1982). Em 1989, o principal agente etiológico das hepatites NANB foi descrito por Choo e co-laboradores (1989) a partir do isolamento de vários clones de 
cDNA por meio de hibridações que se justapunham, utilizando estudos de clonagem e sequen-ciamento genético. Este agen-
te foi definido como o vírus da 
hepatite C (HCV) e classificado dentro do gênero Hepacivirus, na família Flaviviridae (CHOO et al, 1991; SIMMONDS, 2004). A partícula viral tem diâmetro aproximado de 70nm (HE et al, 1987; SIMMONDS, 2004), estru-tura tridimensional análoga à dos Flavivírus e simetria icosaé-drica, com espículas de 6-8 nm 
em sua superfície (PRINCE et al, 1996). As partículas virais apre-
72
sentam elevada heterogeneidade bioquímica pela sua associação com anticorpos ou lipoproteí-nas (ROINGEARD et al, 2004). Os vírions podem circular na corrente sanguínea comple-xados às lipoproteínas de bai-xa densidade, às imunoglo-bulinas, ou como partículas livres (LINDENBACH, 2013). 
GENOMA VIRAL O HCV possui estrutura genômica composta por uma 
fita simples de RNA de polari-dade positiva com aproxima-damente 9.400 nucleotídeos (CHOO et al, 1991; LI et al, 1995). A análise estrutural do vírus re-velou que o material genético é envolto por um nucleocapsideo, composto principalmente por proteínas do core, e ainda protegi-do por um envelope lipídico (RO-
SENBERG et al, 2001). O envelope lipídico contém duas glicopro-teínas principais incorporadas a sua estrutura, proteína do enve-lope 1 (E1) e 2 (E2) (DRUMMER et al., 2004; VIEYRES et al, 2014). O genoma é constituído por uma única fase de leitura aberta (ORF – open reading frame), que 
codifica uma poliproteína de cer-ca de 3000 aminoácidos (3010 – 3033 aa) e durante e após a tradução, sofre uma série de cli-vagens por proteases virais e do hospedeiro produzindo proteínas estruturais (E1, E2 e core) e não estruturais (p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) (CHOO et al,1991) (Figura 1). Além disso, é 
flanqueado por duas regiões não traduzidas (RNT): a extremidade 
5’, que é a mais conservada do ge-noma viral e contém o sitio inter-no de entrada ribossomal (IRES 
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– internal ribossome entry site) e a extremidade 3’ que apresenta a cauda poli-U, critica no início da replicação viral (CHOO et al, 1991). A poliproteína precursora é clivada em diversas proteínas individuais mediante a ação de proteases virais e celulares. O segmento amino terminal da fase de leitura aberta é processado pela peptidase sinal do hospedeiro para então produzir a proteína do nucleocapsídeo (core), duas glicoproteínas do envelope (E1 e E2), representando 25% do genoma localizado na porção aminoterminal. Os 75% restantes co-
difica as proteínas não estruturais p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B as quais sofrem ação das proteases virais (LOHMANN, 2013).
Figura 6. Genoma e Poliproteína do HCVFonte: Adaptado de LYRA at al., 2004
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 As proteínas estruturais são representadas pelo core e envelope. A proteína do core é composta por 191 aa (peso mo-lecular ~21 kDa) constituintes do capsídeo viral que associam--se, provavelmente, pela porção N-terminal ao RNA genômico para formar o nucleocapsídeo (DRAZAN, 2000). É o primeiro domínio expresso durante a sín-tese da poliproteína. Não é gli-cosilada e comparada a outras proteínas do HCV, é a mais con-servada. Resultados de analises de sequencias obtidas de diversas cepas demonstraram homologia de 81% a 88% em sequencias nucleotídicas e 96% em sequen-cias de aminoácidos (SIMMONDS et al, 1994; DAVIS et al, 1999). A proteína madura é constitu-ída por uma região de ligação RNA-terminal (Domínio I, ~120 
aminoácidos) e uma região C-ter-minal de ligação a membrana (Domínio II, ~50 aminoácidos). As proteínas do core formam homodímeros e multímeros que 
são estabilizados por ligações intermoleculares de dissulfe-to (KUSHIMA et al, 2010) sendo capaz de se agrupar espontane-amente para formar o capsídeo viral e interagir com as glicopro-teínas do envelope E1 e E2 (FOR-NS et al, 1999). Em sua região C-terminal há uma sequência de 20 aa com função de sinalização que direciona a glicoproteína E1 ao retículo endoplasmático granular (FORNS et al, 1999). As glicoproteínas do en-velope viral E1 (35 kDa) e E2 (70 kDa) são as principais pro-teínas estruturais expressas na 
superfície das partículas virais do HCV, são produzidas a par-
75
tir de clivagem enzimática e es-tão envolvidas nos processos de interação com o receptor e fusão celular (GRAKOUI et al, 1993; TAKIKAWA et al, 2000). Em termos antigênicos, a proteína E2 apresenta uma re-gião hipervariável (HVR1) que pode induzir a produção de an-ticorpos neutralizantes,