LACTÁMICOS

Prévia do material em texto

Antibióticos
Conceitos
• São substâncias químicas específicas derivadas de, ou
produzidas por organismos vivos, bem como seus análogos
estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir, em baixas
concentrações, processos vitais de uma ou mais espécies de
microrganismos.
Fontes:
• Naturais: bactérias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%;
Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales: 58,2%), fungos
(18,1%),
a) plantas superiores (12,1%), 
b) animais (1,8%) e 
c) algas e liquens (0,9%).
d) Síntese química.
Antibióticos β-lactâmicos 
Antibióticos β-lactâmicos 
• Estrutura
Grupo farmacofórico: anel β-lactâmico ligado a uma função ácida.
Mecanismo de ação 
• Impedem a biossíntese da parede celular bacteriana
pela inibição irreversível da enzima transpeptidase
• Transpeptidase: enzima responsável pela formação
do peptideoglicano, estrutura que confere rigidez e
forma (cocos, bacilos, vibriões) à parede celular
bacteriana.
BETALACTÂMICOS
FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES
Reação para formação do peptideoglicano, ao nível molecular. 
Semelhança dos antibióticos β-lactâmicos com a 
porção D-alanil-D-alanina da cadeia peptídica do 
peptideoglicano: 
O N
H
CH3
O
N
H
O OH
CH3
cadeia peptídica
O N
H
N
O
S
O OH
CH3
CH3
Penicilina G
Similaridade estrutural
O N
H
CH3
O
N
H
O OH
CH3
O N
H
N
O
S
O OH
CH3
CH3
D-Ala-D-Ala
Propostas para inibição da enzima transpeptidase 
pelas penicilinas (alta reatividade do anel β-
lactâmico): 
KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal 
chemistry, 2nd ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p. 
Propostas para inibição da enzima transpeptidase 
pelas penicilinas (alta reatividade do anel β-
lactâmico): 
NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: 
Oxford University Press, 1985. 449 p. 
Interferência dos -lactâmicos na formação da parede 
celular bacteriana
Classes 
• Antibióticos β-lactâmicos clássicos 
– Penicilinas 
– Cefalosporinas 
• Antibióticos β-lactâmicos não clássicos 
Antibióticos β-lactâmicos clássicos 
• Apresentam a seguinte estrutura geral: 
- anel β-lactâmico, condensado com um anel contendo 
um heteroátomo; 
- cadeia lateral amídica na posição α à carbonila. 
Penicilinas 
Três centros quirais (oito formas opticamente
ativas): somente o estereoisômero 3S:5R:6R
apresenta atividade biológica.
Anel β-lactâmico
fundido a um anel
tiazolidínico.
Grupo carboxílico na posição 3.
Cadeia lateral amídica adequadamente substituída.
•Anel β-lactâmico altamente reativo: extremamente 
susceptível ao ataque nucleofílico ou eletrofílico.
INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS β-LACTÂMICOS
Hidrólise em meio ácido
Hidrólise em meio ácido com auxílio da cadeia lateral
A abertura do anel -lactâmico anula o efeito antibiótico
Limitações da penicilina G 
• 1 - Inativação em meio ácido:
Por esta razão, a penicilina G não é usada por via oral. 
Limitações da penicilina G 
• 2 - Inativação pelas β-lactamases (ou penicilinases:
enzimas responsáveis pela resistência bacteriana a
esta classe de compostos):
1 2
3 4
Por esta razão,
deve-se evitar usar
a penicilina G em
cepas resistentes;
necessidade de
identificação da
bactéria e
determinar sua
resistência.
• 3 - Inativação em meio aquoso:
Limitações da penicilina G 
Por esta razão a maioria das preparações aquosas da penicilina G é
preparada no momento da administração.
4 - Baixo espectro de ação: atua sobre a
maioria das bactérias G +. Não atravessa a
membrana externa das bactérias G -, para
atuar sobre a parede celular.
5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2
de 30 minutos, após administração IM,
devido à rápida eliminação através dos rins,
por secreção tubular ativa. Para aumentar o
t1/2 da penicilina G, pode preparar formas
latentes.
Limitações da penicilina G 
Tipos de penicilinas: 
1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido: Possuem
grupos retiradores de elétrons na cadeia lateral, prevenindo o
rearranjo.
• 2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase: Possuem
grupos volumosos (anéis aromático orto-dissubstituídos) ligados
diretamente à carbonila amídica da cadeia lateral, o que causa
impedimento estérico na interação com a β-lactamase.
Tipos de penicilinas: 
Bloqueio do acesso do fármaco
ao sítio ativo da -lactamase
o volume do grupo deve ser
devidamente controlado para
não prejudicar a ação
antibiótica
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
N
S
O
OHO
N
H
O
O
O
meticilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
nafcilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
Cl
oxacilina cloxacilina
dicloxacilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
N
S
O
OHO
N
H
O
O
O
meticilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
nafcilina
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
N
S
O
OHO
N
H
O
O
N
Cl
Cl
oxacilina cloxacilina
dicloxacilina
PENICILINAS RESISTENTES À -LACTAMASE
PENICILINAS RESISTENTES À -LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO
• 3) Penicilinas de amplo espectro: Possuem grupos de caráter
hidrofílico na cadeia lateral, alterando a hidrofilia das penicilinas e
permitindo a passagem destas através dos canais de porina da
membrana externa das bactérias G -.
Tipos de penicilinas: 
cadeia lateral com
grupamentos
hidrofílicos
aumento de hidrossolubilidade
da molécula
difusão por porinas da parede
membrana
citoplasmática
fosfolipídeos
peptidoglicano
lipoproteína
porção mais
externa da
membrana
proteínaproteína
porina
lipídeo A
O polissacarídeo
lipopolissacarídeo (LPS)
apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo: 
possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo
*
Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas
4) Penicilinas latentes: 
Tipos de penicilinas: 
- Ésteres que lentamente são hidrolisados no organismo, gerando as
penicilinas:
Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade: ação antibiótica prolongada
N
S
O
O O
N
H
O
NH
2
O
O
N
H
+
N
S
O
O O
N
H
O
 2
N
H
N
H2
+
2
+
benzilpenicilina-procaína
Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R)
Administração IM em veículo oleoso forma depósito
Mecanismo da inibição irreversível de - lactamases
pelo ácido clavulânico
AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE -LACTAMASE
SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco
ampicilina sulbactama
Cefalosporinas 
• Cefalosporinas clássicas:
X = S R" = H
• Cefamicinas:
X = S R" = CH3
• xacefemas:
X = O R" = OCH3
Estrutura básica:
Cefalosporinas clássicas: anel β-
lactâmico fundido a um anel di-
hidrotiazínico, levando a menor
tensão que as penicilinas.
Grupo carboxílico na posição 4. 
Ramificação em C-3, relacionada
com as propriedades
farmacocinéticas (R’).
Ramificação em C-7, relacionada com o espectro antibacteriano (R”). o
CH3O- em C-7: aumenta a resistência à β-lactamase (cefamicinas).
Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. 
Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínico, se R’
tiver grupo retirador de elétrons ou grupo abandonador, aumentando a
potência e a reatividade.
Classificação: 
• 1) Cefalosporinas de 1ª geração. 
• 2) Cefalosporinas de 2ª geração. 
• 3) Cefalosporinas de 3ª geração. 
• 4) Cefalosporinas de 4ª geração.
Cefalosporinasde 1ª geração.
• Introduzidas nos anos 1960-70. 
• Espectro de atividade mais estreito que as 
cefalosporinas de outras gerações. 
• Resistentes a algumas β-lactamases. 
• t1/2 relativamente curto. 
• Pobre penetração no fluido cérebro-espinhal.
Inativação em meio ácido das 
cefalosporinas: 
Cefalosporinas de 2ª geração: 
• Introduzidas nos meados dos anos 70 até o presente. 
• Espectro de atividade semelhante ao das cefalosporinas de 1ª 
geração, porém mais ativas contra bactérias entéricas G -. 
• Cefamicinas: mais resistentes à β-lactamases. 
• t1/2 semelhante a 1ª geração. 
• Penetra melhor no fluido cérebro-espinhal.
Cefalosporinas de 3ª geração: 
• Iniciou nos anos 80. 
• Espectro de atividade mais amplo (ativos contra G -)
• Boa estabilidade à β-lactamases. 
• Alguns com atividade anti-Pseudomonas. 
• Menos ativos contra bactérias G +.
Cefalosporinas de 3ª geração: 
Cefalosporinas de 4ª geração: 
• Espectro comparável às cefalosporinas de 3ª 
geração, porém mais resistentes a algumas β-
lactamases. 
• Via parenteral.
Antibióticos β-lactâmicos não clássicos 
• 1 – Carbapenens
• Originários de Streptomyces sp. (tienamicina).
• Dupla em C-2-C-3 e CH2 no lugar do S.
• Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro.
• Resistente à inativação de muitas β-lactamases.
• Usado em hospitais.
• Usado em associação com a cilastatina, um inibidor
sintético da desidropeptidase renal, que hidrolisa o
imipenem no túbulo proximal.
2 - Monobactamas 
• Aztreonam: obtido por síntese total. 
• Contém somente o anel β-lactâmico. 
• Alta estabilidade a muitas β-lactamases. 
• Boa atividade contra bactérias G -. 
• Baixa atividade contra cocos G +.
Posição 3 com –O-CH3 : 
↑ resistência a β-lactamase 
↓ potência antibacteriana 
Posição 4 com –CH3: 
↑ resistência a β-lactamase 
↑ potência contra Gram negativas 
↓ potência contra Gram positivas
3 - Oxapenens 
• Possuem O no lugar do S (anel oxazolidínico). 
• Ácido clavulânico: produzido por Stretomyces clavuligerus (1976) 
• Baixo espectro de atividade antibacteriana. 
• Inibidor de β-lactamases (substratos suicidas). 
• Usado em associação com amoxicilina ou ampicilina (penicilinas de 
amplo espectro susceptíveis à β-lactamase).