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Antibióticos Conceitos • São substâncias químicas específicas derivadas de, ou produzidas por organismos vivos, bem como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir, em baixas concentrações, processos vitais de uma ou mais espécies de microrganismos. Fontes: • Naturais: bactérias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%; Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales: 58,2%), fungos (18,1%), a) plantas superiores (12,1%), b) animais (1,8%) e c) algas e liquens (0,9%). d) Síntese química. Antibióticos β-lactâmicos Antibióticos β-lactâmicos • Estrutura Grupo farmacofórico: anel β-lactâmico ligado a uma função ácida. Mecanismo de ação • Impedem a biossíntese da parede celular bacteriana pela inibição irreversível da enzima transpeptidase • Transpeptidase: enzima responsável pela formação do peptideoglicano, estrutura que confere rigidez e forma (cocos, bacilos, vibriões) à parede celular bacteriana. BETALACTÂMICOS FINALIZAÇÃO DA REDE DE PEPTIDEOGLICANA POR TRANSPEPTIDASES Reação para formação do peptideoglicano, ao nível molecular. Semelhança dos antibióticos β-lactâmicos com a porção D-alanil-D-alanina da cadeia peptídica do peptideoglicano: O N H CH3 O N H O OH CH3 cadeia peptídica O N H N O S O OH CH3 CH3 Penicilina G Similaridade estrutural O N H CH3 O N H O OH CH3 O N H N O S O OH CH3 CH3 D-Ala-D-Ala Propostas para inibição da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel β- lactâmico): KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2nd ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p. Propostas para inibição da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel β- lactâmico): NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: Oxford University Press, 1985. 449 p. Interferência dos -lactâmicos na formação da parede celular bacteriana Classes • Antibióticos β-lactâmicos clássicos – Penicilinas – Cefalosporinas • Antibióticos β-lactâmicos não clássicos Antibióticos β-lactâmicos clássicos • Apresentam a seguinte estrutura geral: - anel β-lactâmico, condensado com um anel contendo um heteroátomo; - cadeia lateral amídica na posição α à carbonila. Penicilinas Três centros quirais (oito formas opticamente ativas): somente o estereoisômero 3S:5R:6R apresenta atividade biológica. Anel β-lactâmico fundido a um anel tiazolidínico. Grupo carboxílico na posição 3. Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. •Anel β-lactâmico altamente reativo: extremamente susceptível ao ataque nucleofílico ou eletrofílico. INSATABILIDADE DOS COMPOSTOS β-LACTÂMICOS Hidrólise em meio ácido Hidrólise em meio ácido com auxílio da cadeia lateral A abertura do anel -lactâmico anula o efeito antibiótico Limitações da penicilina G • 1 - Inativação em meio ácido: Por esta razão, a penicilina G não é usada por via oral. Limitações da penicilina G • 2 - Inativação pelas β-lactamases (ou penicilinases: enzimas responsáveis pela resistência bacteriana a esta classe de compostos): 1 2 3 4 Por esta razão, deve-se evitar usar a penicilina G em cepas resistentes; necessidade de identificação da bactéria e determinar sua resistência. • 3 - Inativação em meio aquoso: Limitações da penicilina G Por esta razão a maioria das preparações aquosas da penicilina G é preparada no momento da administração. 4 - Baixo espectro de ação: atua sobre a maioria das bactérias G +. Não atravessa a membrana externa das bactérias G -, para atuar sobre a parede celular. 5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2 de 30 minutos, após administração IM, devido à rápida eliminação através dos rins, por secreção tubular ativa. Para aumentar o t1/2 da penicilina G, pode preparar formas latentes. Limitações da penicilina G Tipos de penicilinas: 1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido: Possuem grupos retiradores de elétrons na cadeia lateral, prevenindo o rearranjo. • 2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase: Possuem grupos volumosos (anéis aromático orto-dissubstituídos) ligados diretamente à carbonila amídica da cadeia lateral, o que causa impedimento estérico na interação com a β-lactamase. Tipos de penicilinas: Bloqueio do acesso do fármaco ao sítio ativo da -lactamase o volume do grupo deve ser devidamente controlado para não prejudicar a ação antibiótica N S O OHO N H O O N N S O OHO N H O O O meticilina N S O OHO N H O O nafcilina N S O OHO N H O O N Cl N S O OHO N H O O N Cl Cl oxacilina cloxacilina dicloxacilina N S O OHO N H O O N N S O OHO N H O O O meticilina N S O OHO N H O O nafcilina N S O OHO N H O O N Cl N S O OHO N H O O N Cl Cl oxacilina cloxacilina dicloxacilina PENICILINAS RESISTENTES À -LACTAMASE PENICILINAS RESISTENTES À -LACTAMASE E AO MEIO ÁCIDO • 3) Penicilinas de amplo espectro: Possuem grupos de caráter hidrofílico na cadeia lateral, alterando a hidrofilia das penicilinas e permitindo a passagem destas através dos canais de porina da membrana externa das bactérias G -. Tipos de penicilinas: cadeia lateral com grupamentos hidrofílicos aumento de hidrossolubilidade da molécula difusão por porinas da parede membrana citoplasmática fosfolipídeos peptidoglicano lipoproteína porção mais externa da membrana proteínaproteína porina lipídeo A O polissacarídeo lipopolissacarídeo (LPS) apenas um dos isômeros óticos da carbenicilina é ativo: possível interação da carboxila com sítio extra na enzima alvo * Penicilinas de espectro ampliado a espécies Gram-negativas 4) Penicilinas latentes: Tipos de penicilinas: - Ésteres que lentamente são hidrolisados no organismo, gerando as penicilinas: Sais de penicilinas de baixa hidrossolubilidade: ação antibiótica prolongada N S O O O N H O NH 2 O O N H + N S O O O N H O 2 N H N H2 + 2 + benzilpenicilina-procaína Benzilpenicilina-benzatina (Benzetacil R) Administração IM em veículo oleoso forma depósito Mecanismo da inibição irreversível de - lactamases pelo ácido clavulânico AÇÃO ANTIBIÓTICA E INIBIDORA DE -LACTAMASE SULTAMICILINA - pró-fármaco duplo ou recíproco ampicilina sulbactama Cefalosporinas • Cefalosporinas clássicas: X = S R" = H • Cefamicinas: X = S R" = CH3 • xacefemas: X = O R" = OCH3 Estrutura básica: Cefalosporinas clássicas: anel β- lactâmico fundido a um anel di- hidrotiazínico, levando a menor tensão que as penicilinas. Grupo carboxílico na posição 4. Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R’). Ramificação em C-7, relacionada com o espectro antibacteriano (R”). o CH3O- em C-7: aumenta a resistência à β-lactamase (cefamicinas). Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínico, se R’ tiver grupo retirador de elétrons ou grupo abandonador, aumentando a potência e a reatividade. Classificação: • 1) Cefalosporinas de 1ª geração. • 2) Cefalosporinas de 2ª geração. • 3) Cefalosporinas de 3ª geração. • 4) Cefalosporinas de 4ª geração. Cefalosporinasde 1ª geração. • Introduzidas nos anos 1960-70. • Espectro de atividade mais estreito que as cefalosporinas de outras gerações. • Resistentes a algumas β-lactamases. • t1/2 relativamente curto. • Pobre penetração no fluido cérebro-espinhal. Inativação em meio ácido das cefalosporinas: Cefalosporinas de 2ª geração: • Introduzidas nos meados dos anos 70 até o presente. • Espectro de atividade semelhante ao das cefalosporinas de 1ª geração, porém mais ativas contra bactérias entéricas G -. • Cefamicinas: mais resistentes à β-lactamases. • t1/2 semelhante a 1ª geração. • Penetra melhor no fluido cérebro-espinhal. Cefalosporinas de 3ª geração: • Iniciou nos anos 80. • Espectro de atividade mais amplo (ativos contra G -) • Boa estabilidade à β-lactamases. • Alguns com atividade anti-Pseudomonas. • Menos ativos contra bactérias G +. Cefalosporinas de 3ª geração: Cefalosporinas de 4ª geração: • Espectro comparável às cefalosporinas de 3ª geração, porém mais resistentes a algumas β- lactamases. • Via parenteral. Antibióticos β-lactâmicos não clássicos • 1 – Carbapenens • Originários de Streptomyces sp. (tienamicina). • Dupla em C-2-C-3 e CH2 no lugar do S. • Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro. • Resistente à inativação de muitas β-lactamases. • Usado em hospitais. • Usado em associação com a cilastatina, um inibidor sintético da desidropeptidase renal, que hidrolisa o imipenem no túbulo proximal. 2 - Monobactamas • Aztreonam: obtido por síntese total. • Contém somente o anel β-lactâmico. • Alta estabilidade a muitas β-lactamases. • Boa atividade contra bactérias G -. • Baixa atividade contra cocos G +. Posição 3 com –O-CH3 : ↑ resistência a β-lactamase ↓ potência antibacteriana Posição 4 com –CH3: ↑ resistência a β-lactamase ↑ potência contra Gram negativas ↓ potência contra Gram positivas 3 - Oxapenens • Possuem O no lugar do S (anel oxazolidínico). • Ácido clavulânico: produzido por Stretomyces clavuligerus (1976) • Baixo espectro de atividade antibacteriana. • Inibidor de β-lactamases (substratos suicidas). • Usado em associação com amoxicilina ou ampicilina (penicilinas de amplo espectro susceptíveis à β-lactamase).
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