embriologia teratogc3aanicos 2014

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Teratogênicos
Vera Andrade, 2014
O que é um agente teratogênico?
• É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a 
gravidez
TERATOLOGIA
• É a ciência que estuda todos os aspectos do 
desenvolvimento anormal pré-natal, incluindo o estudo 
das causas e da patogênese dos defeitos congênitos
• Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal
Malformações congênitas
• Defeitos congênitos, malformações congênitas e anomalias 
congênitas são termos utilizados para descrever os defeitos 
presentes no momento do nascimento
Congênito = congenitus = nascido com
História
• Membranas fetais e paredes 
abdominais da mãe 
protegiam o embrião e feto 
de agentes ambientais 
(drogas, vírus)
• Todas as malformações 
eram atribuídas a causas 
genéticas
Até a década de 40, era considerado 
que embriões e fetos estavam 
protegidos
História
Talidomida – sedativo popular, 
usado como antiemético no alívio 
dos enjoos matinais – século XX
• Efeitos induzidos no concepto 
por medicamentos utilizados pela 
mulher grávida foi uma questão 
levantada no século XX, 
especialmente após a tragédia 
da “TALIDOMIDA”, no início dos 
anos sessenta
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TALIDOMIDA
1. Focomielia, deformidade em “nadadeira de 
foca”, faltam os braços e pernas, mãos 
unidas nos ombros e os pés nos quadris
2. Meromielia, ausência de partes de membros
3. Amelia, ausência de membros superiores 
e/ou inferiores
4. Micromielia, membros pequenos
5. Anomalias faciais
6. Anomalias cardíacas e renais
% Anomalias Congênitas
50-60 Etiologia desconhecida
20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntos
6-7 Anomalias 
cromossômicas
Numéricas – resultado da não 
disjunção de um par de 
cromossomas
Síndrome de Turner
Trissomia dos autossomas
Trissomia dos cromossomas sexuais
Estruturais – resultado da 
quebra de cromossomas 
seguido de reconstituição em 
uma combinação anormal 
Translocação
Deleção
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Genes Mutantes –
envolve perda ou 
alteração da função de 
um gene
Herança dominante Acondroplasia
Herança recessiva autossômica Síndrome do X-frágil
7-10 Agentes Ambientais
Drogas Medicamento
Não medicamento
Substâncias Químicas Metais, 
Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondii
Radiação
% Anomalias Congênitas
7-10 Agentes 
Ambientais
Drogas MedicamentoNão medicamento -
fumo, álcool, cocaína
Substâncias 
Químicas
Solventes, 
organoclorados, 
organofosforados, metais 
pesados, pesticidas
Radiação - RX
Medicamentos
• Dezenas de novas drogas são aprovadas anualmente, e se somam 
aquelas já em uso 
• No entanto, a maioria das drogas que são prescritas no dias de hoje 
(mais de 75%) continuam a trazer o alerta "A segurança sobre o uso 
durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido"
Bula
Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a 
amamentação. Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou 
após seu término. Informar ao médico se está amamentando. A segurança sobre o uso 
durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.
Medicamentos
• Estima-se que o ser humano possa estar exposto a 5.000.000
agentes teratogênicos (diferentes substâncias químicas)
• Em torno de 1.500 dessas são teratogênicos em animais de 
laboratório e pouco mais de 30 são comprovadamente 
teratogênicos na espécie humana
• Este pequeno número se deve, em parte, às dificuldades de 
investigação de teratogenicidade nos humanos 
Pesquisa com Medicamentos Teratogênicos
1) Casos e controles
• Retrospectivos (dependem da memória da mãe)
• Crianças com malformações – casos
• Crianças normais – controle 
Se parte de uma série de crianças com malformações 
específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de 
medicamentos durante a gravidez. 
Como controle, faz-se a mesma averiguação para um grupo de 
igual número de crianças normais. 
O grande problema deste tipo de investigação é que depende 
muito da memória materna e sabe-se atualmente que mães de 
crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma 
diferente as medicações usadas durante o período gestacional 
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Pesquisa com Medicamentos 
Teratogênicos
2) Estudo de coorte
• Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que 
ela usa como fármacos. Após o nascimento verifica-se 
a incidência de malformações
• Ou parte-se de uma série de mulheres grávidas que 
estiveram expostas a um determinado fármaco e 
observa-se, após o nascimento, a saúde dos bebês. 
Como controle usa-se uma série igual de mulheres 
grávidas com exposições consideradas seguras
Princípios básicos de teratologia 
• A ação dos fármacos sobre o concepto 
depende de:
– Estágios de desenvolvimento no 
momento da exposição
• Pré-embrionário (1a e 2a sem.)
• Período Embrionário (3a a 8a sem.)
• Período fetal (4a sem. até nascimento)
– Relação dose efeito
– Genótipo materno
Estágios de desenvolvimento
1) “Tudo ou Nada”
Pré-embrionário - 1a e 2a sem
• Destrói todas ou maioria das células
– Resulta na morte do embrião
• Danifica apenas algumas células
– Permite que o concepto se recupere e o 
embrião se desenvolve normal
Período embrionário - 3a e 8a sem
• O período de organogênese entre a 3a e 8a semana 
é o mais crítico com relação às malformações
Período fetal – a partir da 4a sem
• No período fetal, os efeitos se produzem 
principalmente em sistema nervoso central (que 
continua se diferenciando), como também sobre o 
crescimento fetal 
Vermelho períodos altamente sensíveis, produzir defeitos graves
Amarelo indica estágios menos sensíveis, induzir efeitos pequenos
Período embrionário e fetal
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2) Relação DOSE / EFEITO
•  Dose  Efeito
– variando desde nenhum defeito, 
– passando por defeitos funcionais e malformações
– até a morte do concepto
3) Genótipo materno
• Hereditariedade genética da mãe e do feto contribui 
para uma maior ação da droga ou resistência do 
concepto
• Representa um papel importante no fechamento do 
tubo neural
Algumas drogas teratogênicas
• Ácido Valpróico
• AINE
• Aminopterina
• Azaudina
• Bussulfam
• Captopril
• Carbamazepina
• Ciclofosfamida
• Citarabina
• Chumbo
• Clorambucil
• Clorobifenis
• Cocaína
• Cumarínicos
• Dietilestilbestrol
• Enalapril
• Etanol
• Fenitoína
• 5-fluoruracil
• Iodo
• Mercúrio orgânico
• Metimazol
• Metotrexato
• Misoprostol
• 6-mercaptopurina
• Penicilina
• Propiltiouracil
• Retinóides
• Talidomida
• Tetraciclina
• Trimetadiona
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Drogas usadas na quimioterapia do 
câncer e têm em comum a 
capacidade de interferir com a divisão 
celular.
os tecidos do feto crescem com rapidez
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Meningocele
– Cisto formado por membranas 
que estão ao redor da medula 
espinhal e aparecem pela 
parte aberta da coluna 
vertebral
• Meningomielocele
– Cisto da membrana e medula 
espinhal
• Anencefalia
• Hipoplasia cerebral
• Malformação da face
Meningomielocele na região torácica e lombar, e mal formação 
dos membros inferiores.
Meningomielocele
Hérnia de encéfalo ou meninge
Anencefalia 
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AGENTES ANTINEOPLÁSICOS
• Palato fendido
• Microftalmia: olhos 
pequenos
• Opacidade córnea: olhos 
brancos
• Agenesia do rim: não 
formação do rim
• Defeito nos membros
• Retardo do crescimento
• Outras anomalias múltiplas
ANTICONVULCIVANTES
Representam um problema especial, 
pois os riscos da epilepsia são tão 
grandes para a mãe e o feto, e os 
medicamentos são teratogênicos.
ANTICONVULCIVANTES
• Fenitoína (Epelin®)
1. Retardo no crescimento intra-uterino
2. Retardo mental
3. Microcefalia
4. Fácies disfórmica
5. Palato fendido
6. Lábio leporino
Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamenteabaixo da média que ocorre junto a uma deficiência no 
comportamento adaptativo sendo manifestado durante o período de 
desenvolvimento da criança.
ANTICONVULCIVANTES
• Trimetadiona (Tridione®)
1. Retardo no crescimento 
intra-uterino
2. Anomalias cardíacas 
3. Microcefalia
4. Fácies disfórmica
5. Palato fendido
6. Retardo mental e morte pós-
natal
7. Lábio leporino
Ausência da maior 
parte do encéfalo 
(meroanencefalia), 
espinha bífida com 
ausência de 
fechamento das 
pregas neurais 
(mielosquise)
ANTICONVULCIVANTES
• Carbamazepina (Tegretol®)
– Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo 
neural
• Ácido Valpróico (Depakene®)
• 2% de risco para fechamento do tubo neural; 
defeitos no SNC; microcefalia; anomalias 
cardíacas e faciais; retardo mental
• Fenobarbital (Gardenal®)
– Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas
neurocomportamentais como diminuição do QI.
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ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO
• Warfarina (Marevan ®)
1. Hipoplasia da 
cartilagem nasal
2. Defeitos no SNC
3. Retardo do crescimento
4. Hidrocefalia. Hidrocefalia e 
fenda palatina
Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicas
Utilizados em pessoas com cirurgia de válvulas artificiais. 
A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre 
causa perda fetal.
Talidomida
• No Brasil, continua a ser utilizada para o 
tratamento da hanseníase (lepra)
• Atualmente, um outro potencial uso é para 
alguma complicações da AIDS, o que torna 
possível a volta da síndrome da talidomida fetal 
no nosso tempo
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
1. Fechamento prematuro do ducto arterioso
• comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar 
(fecha ao nascimento) 
2. Hipertensão pulmonar no feto ou neonato
AINE
INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA DA 
ANGIOSTENSINA (ECA)
• Captopril (Capoten ®), enalapril (Vasotec 
®)
1.Displasia renal
2.Oligodrâmio (pouco líquido amniótico, 
malformação do rim)
3.Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio
4.Hipotensão neonatal
Utilizados na hipertensão arterial sistêmica.
CARBONATO DE LÍTIO (Carbolitium ®)
• Cardiopatias congênitas
• Malformação do coração e grandes 
vasos.
DIETILESTILBESTROL (EULEXIN®)
• Na prole feminina
1. Adenocarcinoma vaginal
2. Distúrbios menstruais
3. Diminuição da fertilidade
• Na prole masculina
1. Cisto de epidídimo
2. Criptorquidia, não descida do testículo
3. Hipogonadismo
Estrógeno sintético usado em casos de ameaça de aborto 
ou trabalho de parto prematuro.
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PROPILTIOURACIL (Propilracil ®) e 
METIMAZOL (Coumadin ®)
1.Hipotireoidismo
2.Retardo mental
Utilizados no hipertireoidismo
Retinóides sistêmicos
• Isotretinoína (Isoacne ®)
– é utilizada no tratamento da acne cística 
severa e resistente a outros tipos de terapia
• Etretinato (Tigason ®)
– é prescrito para pacientes com psoríase 
crosta na pele) e outros distúrbios de 
queratinização
Atualmente, esses medicamentos são os mais 
potentes teratógenos conhecidos em humanos.
RETINÓIDES SISTÊMICOS
1. Anomalias crânio-faciais
– Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam 
como microtia e baixa implantação do pavilhão auricular;
2. Anomalias SNC
– Os defeitos de sistema nervoso central incluem 
microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros;
3. Anomalias cardiovasculares
– No sistema cardiovascular, mais freqüentemente, se 
encontra transposição de grandes vasos, defeitos septais 
ventriculares e defeitos de arco aórtico;
4. Anomalias hepáticas
Fármacos do trato gastrintestinal
• MISOPROSTOL (Cytotec ®)
• Pode ocasionar contrações uterinas e com 
risco para o embrião/feto
É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras 
duodenais e gástricas. Utilizado indevidamente 
como abortivo 
OUTROS
• Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de 
calcificação óssea e dentes (cor amarelo pardo)
• Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo
• Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina)
• Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros 
medicamentos como iodo-povidone
• Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral
– Chumbo – tintura de cabelo (amônia)
– Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio, 
níquel e mercúrio
Drogas teratogênicas de uso não médico
Cafeína 
Nada comprovado
Tabaco
Além de malformações fetais, 
aumentam a incidência de 
abortamento, inserção baixa de 
placenta e descolamento 
prematuro de placenta. 
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• Maconha
• Nível de excitação e 
irritabilidade é maior, 
as crianças têm 
dificuldade de leitura, 
de concentração e de 
controlar os impulsos
• Cocaína
• Lesão do SNC, microcefalia, 
retardo mental
• Fissura labial e palatina
• Atresia intestinal
• Defeitos no septo atrial e 
ventricular
• Defeitos dos membros, 
polidactilia
• Retardo no crescimento pré-
natal
Polidactilia
Álcool - Etanol
• Síndrome do alcoolismo fetal
– Retardo do crescimento intra-uterino
– Retardo mental
– Microcefalia
– Déficit de coordenação motora
– Anomalias oculares
– Anomalias das articulações
– Patologia de diversos órgãos
• O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é contra-
indicado na gravidez pela suspeita de teratogenicidade
Radiação
Principais efeitos da exposição pré-natal natal
• Morte intra-uterina
• Anormalidades congênitas: malformação 
dos órgãos e
• Retardamento mental
• Leucemia
• Alguns tipos de tumores
• Anormalidades genéticas
Radiação
• Mortalidade infantil; 
Hiroshima e Nagasaki
– 23% morte fetal, 
– 26% morte no 1o ano de vida, 
– 29% microcefalia
Classificação de Risco dos Medicamentos para Uso na Gravidez. Fonte: Briggs et al. 13.
A Estudos controlados realizados não demonstraram riscos para o feto durante o 
primeiro trimestre de gravidez, nem existem evidências de riscos em trimestres 
posteriores, sendo improvável possibilidade de teratogênese.
B Divide-se em:
1. Estudos em animais não demonstraram risco teratogênico, enquanto não se dispõe 
de estudos controlados na gravidez humana; ou
2. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos que não foram 
confirmados em grávidas
humanas durante o primeiro trimestre da gestação, e não existem evidências de riscos 
em trimestres posteriores.
C Divide-se em:
1. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos sobre o feto e não 
existem estudos em mulheres; ou
2. Não existem estudos disponíveis em mulheres, nem em animais.
São medicamentos que só devem ser administrados se o benefício esperado para a mãe 
justificar o risco potencial para o feto.
D Existem claras evidências de risco teratogênico, mas os benefícios 
acarretados com o uso possam torná-los aceitáveis.
X Os estudos em animais ou em humanos demonstraram evidentes risco de 
teratogênese, o que claramente supera o possível benefício em mulheres 
grávidas. Os medicamentos dessa categoria estão contra-indicados em 
mulheres que estão ou possam ficar grávidas.
Uso de medicamentos na gestação
• Em uma pesquisa publicada em 2001, estão 
apresentadas as frequências dos medicamentos 
prescritos segundo a classificação da FDA, seguida 
dos três medicamentos mais prescritos dentro de 
cada uma delas. Foram escolhidas as quatro 
primeiras categorias como amostra da pesquisa.
– Classe A: Sulfato ferroso, Ferro e Vitamina A – 37,5%
– Classe B: Paracetamol, Nistatina, Cefalexina – 57,5%
– Classe C: Hioscina, Hidróxido de alumínio, Vitamina B6 –
26,6%
– Classe D: Iodeto de potássio, Tetraciclina (assoc), 
Indometacina – 1,5%
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