1 Indicações Clássicas para o Uso de Hormônio de Crescimento

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CAP˝TULOCAP˝TULO
Indicações Clássicas para o Uso do
Hormônio de Crescimento
Cristiane Kochi
INTRODU˙ˆO
O crescimento normal Ø um processo complexo e multifatorial. O de-
senvolvimento morfológico global e as velocidades de divisªo celular nos
diferentes órgªos e sistemas ocorrem em tempos variados e sªo determina-
dos pela composiçªo genØtica do indivíduo em associaçªo aos fatores ex-
ternos (nutricionais, psicológicos, sociais e econômicos).
Apesar dessa complexidade, normalmente, as crianças tŒm seu cresci-
mento estatural previsível. O desvio do padrªo normal pode ser a primeira
manifestaçªo de vÆrios processos patológicos, que podem envolver qualquer
órgªo ou sistema, tanto endócrino como nªo-endócrino.
CONTROLE HORMONAL DO CRESCIMENTO
EIXO GH-IGF-1
O hormônio de crescimento humano Ø produzido como uma proteína
de cadeia œnica, com 191 aminoÆcidos, sendo que, normalmente, 75% do
GH produzido pela hipófise sªo da forma madura de 22kd.
A secreçªo do GH Ø pulsÆtil, e seu controle Ø feito por dois peptídeos
hipotalâmicos de açªo antagônica: hormônio liberador de GH (GHRH), que
estimula a secreçªo do GH e a somatostatina, que a inibe. A regulaçªo da
secreçªo desses dois peptídeos nªo Ø completamente conhecida. Muitos
neurotransmissores e neuropeptídeos estªo envolvidos na regulaçªo da libera-
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çªo desses fatores hipotalâmicos: serotonina, norepinefrina, dopamina,
acetilcolina, Æcido gamaminobutírico, hormônio liberador da tireotrofina,
peptídeo vasoativo, gastrina, neurotensina, substância P, calcitonina,
neuropeptídeo Y, vasopressina, hormônio liberador de corticotrofina. Es-
ses fatores, associados a estresse, sono, hemorragia, jejum, hipoglicemia e
exercício influenciam a secreçªo do GH.
Após sua secreçªo pela hipófise, o GH circula na corrente sangüínea ligado
às proteínas carreadoras (GHBPs), e vai se ligar aos seus receptores hepÆ-
ticos e perifericos, estimulando a síntese e a secreçªo dos fatores de cres-
cimento, denominados fatores de crescimento semelhantes à insulina (Insulin-
like Grouth Factors — IGFs).
As IGFs sªo uma família de peptídeos, em parte, dependentes do GH e
sªo mediadoras de muitas das açıes anabólicas e mitogŒnicas do GH.
A IGF-I Ø um peptídeo de 70 aminoÆcidos que tambØm Ø chamada de
somatomedina-C, e a IGF-II Ø um peptídeo composto de 67 aminoÆcidos.
Ambos tŒm aproximadamente 50% de aminoÆcidos homólogos à insulina.
Os valores da IGF-I sªo mais dependentes do GH que a IGF-II, e pare-
cem exibir as diferenças sœbitas dos padrıes de secreçªo do GH alØm disso
sªo influenciados pela idade, pelo grau de maturaçªo sexual e pelo esta-
do nutricional.
As IGFs circulam no sangue carreadas por proteínas (IGFBPs), que aumen-
tam sua meia-vida plasmÆtica e as transportam às cØlulas-alvo, modulando sua
interaçªo com seus receptores. Atualmente, jÆ foram identificadas seis IGFBPs,
sendo que a IGFBP3 Ø a proteína carreadora predominante e Ø GH-dependen-
te. EstÆ ligada a cerca de 75% do total de IGF-I, primariamente como parte de
um complexo ternÆrio de 150kd. Seus valores sØricos estªo diminuídos em pa-
cientes com deficiŒncia de GH ou com quadros de resistŒncia hepÆtica ao GH
(Fig. 1.1).
Fig. 1.1 — Representaçªo esquemÆtica do eixo GH-IGF, com suas proteínas carreadoras.
HIPOT`LAMO
GHRH(+) SOMATOSTATINA (-)
HIPÓFISE
GH GHBP
F˝GADO
IGF-I IGFBPs
TECIDO-ALVO
Hormônios Tireoidianos
Os hormônios tireoidianos sªo de fundamental importância no cresci-
mento pós-natal. AlØm do efeito direto na cartilagem epifisÆria, tŒm efeito
permissivo na secreçªo do GH.
Esteróides Gonadais
Sªo importantes principalmente na adolescŒncia, pois o aumento da
secreçªo dos esteróides sexuais nessa fase estÆ associado ao estirªo de cres-
cimento puberal.
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Os andrógenos estimulam a secreçªo do GH e a produçªo da IGF-I dire-
tamente.
Tanto os andrógenos quanto os estrógenos aceleram a maturaçªo óssea;
no entanto, parece que os andrógenos tŒm açªo após a sua conversªo pela
aromatase para estrógeno.
INDICA˙ÕES DO USO DO GH
HÆ mais de 30 anos, pacientes com deficiŒncia de GH sªo tratados com
GH derivado da hipófise. A partir de 1985, o GH recombinante humano ficou
disponível no mercado e, atualmente, Ø aprovado em nosso meio para tra-
tamento da deficiŒncia do hormônio de crescimento (DGH) e da síndrome
de Turner, sendo, portanto, as duas condiçıes abordadas nesse capítulo.
DEFICI˚NCIA DO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
ETIOLOGIA
As principais causas da DGH na infância estªo resumidas na Tabela 1.1.
A investigaçªo etiológica deve incluir uma detalhada história familiar,
os antecedentes obstØtricos, a pesquisa de trauma das infecçıes ou de irra-
diaçªo do sistema nervoso central.
Tabela 1.1
Causas da DeficiŒncia do Hormônio de Crescimento
1. Processos infecciosos e inflamatórios
• Meningoencefalites: virais (rubØola congŒnita, citomegalovírus); parasitÆrias
(toxoplasmose), bacterianas, fœngicas
• Hipofisite auto-imune inespecífica
2. Processos infiltrativos
• Histiocitose, sarcoidose, hemossiderose
3. Alteraçıes vasculares
• Aneurismas da base do crânio, infarto hipofisÆrio, anemia falciforme
4. Processos expansivos hipotÆlamo-hipofisÆrios
• Craniofaringioma, gliomas hipotalâmicos e ópticos, pinealoma ectópico,
hidrocefalias (principalmente do III ventrículo), cisto do III ventrículo
5. Seqüelas do tratamento de neoplasias
• Pós-quimioterapia intratecal, pós-radioterapia do SNC
6. Defeitos congŒnitos da linha mØdia facial
• Displasia septo-ótica, fenda palatina, lÆbio leporino, displasia frontonasal, síndrome
do incisivo central œnico
7. Traumas
• Perinatais (parto pØlvico, anoxia grave)
• Acidentes (com fratura de base do crânio)
• Neurocirœrgicos
• Síndrome da criança espancada
8. GenØtica
• Associada a síndromes (Silver-Russell; Prader-Willi, Fanconi, Rieger)
• Anormalidades gŒnicas
Gene do GH: defeitos tipos: I-A;I-B; II e III
Defeito do receptor do GH (síndrome de Laron)
ResistŒncia à IGF-I
9. IdiopÆtica
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DIAGNÓSTICO CL˝NICO
O quadro clínico depende da idade de início, da etiologia e da gravida-
de da DGH.
As crianças com DGH podem ter história de parto pØlvico, anoxia e
hipoglicemia neonatais.
Elas podem apresentar facies típico, com maxilares pequenos, nariz em
sela, fronte olímpica, voz aguda, mªos e pØs pequenos, obesidade de tron-
co e micropŒnis.
A velocidade de crescimento Ø menor do que dois desvios-padrªo para
a idade cronológica, e a idade óssea Ø atrasada, principalmente quando hÆ
associaçªo com deficiŒncia de TSH.
É importante avaliar a presença de sinais e sintomas sugestivos de de-
ficiŒncias de outros hormônios hipofisÆrios.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
A dosagem de valores sØricos isolados do GH nªo tem valor diagnósti-
co. Utilizamos dois testes considerados potentes e que estimulam diferen-
tes vias de secreçªo do GH. Os testes mais utilizados sªo o teste da clonidina
e o teste de tolerância à insulina, mas outros testes, como o da arginina,
glucagon, L-dopa, propranolol, tambØm podem ser realizados. Considera-
se resposta normal quando hÆ um pico de GH maior ou igual a 10mg/dL
em qualquer tempo (radioimunoensaio). HÆ um percentual de cerca de 30%
de crianças normais que nªo apresentam pico de GH>10. Entretanto, o valor
considerado normal pode variar conforme o tipo de ensaio usado para
dosagem do GH, sendo sugeridos valore sde atØ 5mg/dL (IFMA) e 7mg/dL
(IRMA). É importante que se tenha a avaliaçªo da funçªo tireoideana prØ-
via aos testes de estímulo, pois, em vigŒncia de hipotireoidismo, vÆrios
hormônios tŒm sua secreçªo diminuída. Nªo se deve utilizar o teste do
exercício como teste diagnóstico da DGH.
AlØm dos testes, pode-se dosar os valores da IGF-I e da IGFBP3 e
correlacionÆ-los com os valores de normalidade para a idade óssea. No
entanto, a IGF-I tem uma baixa especificidade,pois sofre influŒncia de fatores
nutricionais, idade cronológica, sexo e estÆdio puberal.
Todos os outros hormônios hipofisÆrios devem ser avaliados, pois pode
haver a associaçªo de deficiŒncias hormonais.
AlØm da avaliaçªo laboratorial, deve-se realizar avaliaçªo do SNC por
meio de mØtodos por imagem, para afastar tumores. O ideal Ø a ressonân-
cia magnØtica, que pode apresentar sinais sugestivos de DGH, como a ectopia
do hipersinal da neuroipófise, sela vazia, secçªo ou afilamento da haste,
associados ou nªo ao menor conteœdo hipofisÆrio.
TRATAMENTO
Os objetivos do tratamento de crianças com DGH sªo: obter estatura final
dentro do esperado para o padrªo familial, permitir rÆpida recuperaçªo
estatural, atingir um pico de massa óssea satisfatório e melhorar a qualida-
de de vida do paciente.
O prognóstico de melhor resposta ao tratamento inclui: menor veloci-
dade de crescimento e maior atraso da idade óssea prØ-tratamento, diag-
nóstico precoce e doses adequadas do GH.
A dose do GH parece ser o principal fator para se atingir a estatura fi-
nal adequada, seguida da duraçªo do tratamento.
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HÆ grande variaçªo da dose de GH utilizada no mundo todo. Nos EUA, a
dose varia entre 0,025-0,05 mg/kg/dia, na Europa, 0,025-0,035 mg/kg/dia, no
Japªo, 0,025 mg/kg/dia e, no Brasil, 0,035mg/kg/dia (1mg = 3UI). No entan-
to, todos esses locais utilizam a dose baseada no peso, e alguns autores sugerem
que talvez fosse melhor associar outros parâmetros para se atingir a dose
ideal (parâmetros auxológicos, sexo, idade e dosagens de IGF-I e IGFBP3),
com o objetivo de melhor estatura final, correndo menos riscos de compli-
caçıes a longo prazo.
As aplicaçıes devem ser subcutâneas, noturnas, nos sete dias da sema-
na, sem descanso.
O tratamento deve ser mantido atØ idade óssea de 14 anos na menina e
16 anos no menino.
Nas crianças com insuficiŒncia hipofisÆria mœltipla, a introduçªo de
terapia substitutiva com esteróides sexuais pode ser feita com idade óssea
de 12 anos na menina e 13 no menino, e em doses inicialmente baixas.
BLOQUEIO PUBERAL DE CRIAN˙AS COM DEFICI˚NCIA DO GH
Algumas crianças com deficiŒncia isolada do GH podem entrar em pu-
berdade em faixa etÆria normal, comprometendo a estatura final, princi-
palmente se a introduçªo do GH foi tardia. Nesses casos, pode-se optar pelo
bloqueio da puberdade com o uso de anÆlogos do GnRH. A associaçªo dessas
duas medicaçıes pode diminuir transitoriamente a mineralizaçªo óssea,
porØm sem aparente perda de massa óssea permanente.
S˝NDROME DE TURNER
A síndrome de Turner (ST) foi descrita inicilamente em 1938 e ocorre
em mulheres com monossomia parcial ou completa do cromossomo X. Uma
variedade de cariótipos incluindo 45X (monossomia completa do X),
46,X,i(Xq) (isocromossomo para o braço longo do X), 46,X,del (X) (deleçªo
parcial do X), 46,X,r(X) (X em anel), e outros em mosaicismo ou nªo estÆ
associada com a ST, com uma incidŒncia combinada de 1 para cada 2.000
nascidas vivas. Estas constituiçıes cromossômicas anormais tŒm, em co-
mum, uma cópia œnica de todo o cromossomo X ou de parte dele, impli-
cando que a maioria das características fenotípicas da ST Ø o resultado de
dosagem reduzida dos genes ligados ao cromossomo X (haploinsuficiŒncia)
das cØlulas 45X em relaçªo às cØlulas 46XX, visto que os genes relaciona-
dos a ST escapam da inativaçªo do cromossomo X.
Um dos genes ligados à estatura Ø o SHOX (short stature homeobox-
containing gene). Este gene foi descoberto por dois grupos que estudavam
o locus da estatura na regiªo pseudoautossômica (PAR1), em 1997, e Ø um
dos candidatos para explicar a baixa estatura na síndrome de Turner e parece
estar relacionado a outras características clínicas como palato em ogiva,
micrognatia e otite mØdia de repetiçªo.
DIAGNÓSTICO CL˝NICO
As meninas portadoras de síndrome de Turner apresentam uma grande
variedade fenotípica, como: baixa estatura, baixa implantaçªo dos cabelos,
cœbito valgo, palato em ogiva, quarto e quinto metacarpos curtos, pterígio
coli, cardiopatia congŒnita, alteraçªo renal (rim em ferradura), hipogonadismo
hipergonadotrófico. Ao nascimento podem ter edema de mªos e pØs. Po-
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dem ter otite mØdia de repetiçªo, levando ao dØficit auditivo. TambØm tŒm
risco aumentado de doenças auto-imunes, como a tireoidite de Hashimoto.
A estatura apresenta duas fases principais de desaceleraçªo: a primeira
Ø intra-uterina e a segunda, após o terceiro ano de vida, e a estatura final
sem tratamento, varia de 142 a 147. A causa da baixa estatura ainda Ø des-
conhecida, mas nªo hÆ deficiŒncia de GH detectada nessas crianças.
Com relaçªo ao conteœdo mineral ósseo, recentes estudos com avalia-
çªo pela densitometria volumØtrica demonstraram que a densidade mine-
ral óssea Ø adequada nas crianças com ST.
Geralmente, sªo meninas com baixa estatura acentuada, com velocida-
de de crescimento baixa, e idade óssea geralmente compatível com a idade
cronológica ou com discreto atraso.
Nem todos os casos apresentam quadro clínico com vÆrios estigmas.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL
O diagnóstico de certeza Ø feito por meio do cariótipo, com contagem
mínima de 50 metÆfases, onde serÆ identificada uma das alteraçıes cita-
das acima.
Nªo hÆ necessidade de se avaliar o eixo do GH em crianças que jÆ tŒm
diagnóstico de ST.
É importante fazer a dosagem dos hormônios tireoidianos e dos anticorpos
antitireóide para avaliar a presença de tireoidite de Hashimoto.
Dependendo da idade óssea, podem ser dosados o LH e o FSH, que es-
tarªo elevados, confirmando o hipogonadismo hipergonadotrófico.
Todas as pacientes devem realizar avaliaçªo cardíaca, renal (com ultra-
sonografia de vias urinÆrias e pesquisa de infecçªo do trato urinÆrio) e
otorrinolaringológica.
Devem ser monitoradas com relaçªo à síndrome plurimetabólica (medi-
da de pressªo arterial, perfil lipídico, glicemia e insulinemia)
TRATAMENTO
A ST jÆ Ø considerada indicaçªo clÆssica para o hormônio de crescimento.
A dose habitualmente utilizada Ø de 0,045mg/kg/dia, com doses noturnas
diÆrias, e o tratamento deve ser mantido atØ idade óssea de 14-15 anos.
A reposiçªo estrogŒnica pode ser iniciada com idade óssea de 12-13 anos,
desde que o tratamento com GH tenha sido iniciado precocemente (antes
dos 8 anos de idade). Caso contrÆrio, pode-se entrar com estrógeno após
um ano do início do GH.
EFEITOS COLATERAIS DO USO DO HORMÔNIO DE CRESCIMENTO
Os efeitos colaterais sªo raros e incluem: pseudotumor cerebral, hipergli-
cemia, retençªo de sal e Ægua, hipercalcemia, epifisiólise da cabeça do fŒmur,
necrose assØptica da cabeça do fŒmur.
O risco de leucemia nªo parece ser maior do que o risco da populaçªo
geral.
Recentemente, valores sØricos de IGF-I tŒm sido associados a risco aumen-
tado de câncer de próstata, mama, pulmªo e cólon. Entretanto, os valores de
IGFBP-3 nesses pacientes eram baixos, sugerindo que a IGFBP-3 tem papel
protetor. Uma vez que a terapŒutica com GH aumenta os valores tanto da IGF-I
quanto da IGFBP-3, esses pacientes nªo seriam de risco para esses tumores.
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