5 Ginecomastia

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CAP˝TULOCAP˝TULO
Ginecomastia
Alcinda Aranha Nigri
INTRODU˙ˆO
Ginecomastia (GM) Ø a proliferaçªo dos componentes glandulares da mama
masculina. Esta denominaçªo Ø originÆria de dois vocÆbulos gregos, gynØ ou
gynaikos — mulher e mastos — mama. A ginecomastia Ø uma condiçªo be-
nigna na qual o componente da mama prolifera, como resultado do aumento
concŒntrico de uma ou ambas as mamas.
A GM pode ser uni ou bilateral, simØtrica ou nªo, e em geral Ø dolorosa
ao toque.
As alteraçıes histológicas associadas à GM relacionam-se mais com a duraçªo
do processo do que com sua causa. Assim, observa-se que a GM com dura-
çªo inferior a dois anos apresenta como base ductos proeminentes entranhados
por tecido conjuntivo frouxo. Nesta fase, haverÆ regressªo espontânea se a
causa for corrigida. Após dois anos de duraçªo costuma ocorrer fibrose e
hialinizaçªo progressivas que tendem a permanecer, quando entªo somente
o tratamento cirœrgico poderÆ ser efetivo.
O aumento da mama pode ser fisiológico ou patológico. A GM fisiológica
encontra-se com freqüŒncia no período neonatal, puberal e senil.
A GM no período neonatal costuma ocorrer em cerca de 60% a 90% dos
recØm-nascidos; acredita-se seja resultado dos elevados níveis de estrógenos
provenientes da mªe. A atividade secretora da glândula mamÆria responde
tambØm aos elevados níveis de prolactina, formando uma secreçªo lÆctea que
se verifica à expressªo do broto mamÆrio. Costuma regredir espontaneamen-
te nos primeiros meses de vida.
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A GM no período da infância Ø rara e estÆ em geral associada a cau-
sas patológicas como tumores adrenais e testiculares. Neste período po-
demos tambØm encontrar a GM como conseqüŒncia de tratamentos crô-
nicos com medicamentos. Algumas tŒm sido implicadas como causa de
ginecomastia na infância, como metoclopramida, usada para tratamento
de refluxo gastroesofÆgico, hormônio de crescimento, antineoplÆsicos e
ingestªo acidental de estrógenos (contraceptivos orais e tópicos — cre-
mes). Doenças localizadas na mama podem ser confundidas com gine-
comastia, como neurofibromas, linfangiomas, lipomas, cisto intraductal,
papilomas, mastite cística crônica, necrose pós-trauma (estas quatro œl-
timas se acompanham, em geral, de saída de secreçªo serossangüinolenta
atravØs do mamilo).
Aproximadamente 40% a 65% dos adolescentes apresentam GM puberal,
que Ø transitória e pode regredir no período de um a trŒs anos na sua gran-
de maioria.
A preocupaçªo maior nessa etapa gira em torno dos distœrbios psicológi-
cos que ocorrem com relativa freqüŒncia e devem merecer especial atençªo.
É nesta fase que a GM costuma ser a manifestaçªo inicial de hipogonadis-
mo, tanto congŒnito como adquirido.
ETIOPATOGENIA
A GM parece resultar de um desequilíbrio entre a concentraçªo de
andrógenos e estrógenos, tendo como conseqüŒncia um excesso absoluto ou
relativo de estrógenos.
Sabe-se que os estrógenos estimulam o tecido mamÆrio; jÆ os andrógenos
antagonizam esta açªo.
• O aumento da relaçªo estrógeno/andrógeno pode estar presente em:
– Tumores de cØlulas de Leydig e adrenocorticais feminizantes.
– Aumento na aromatizaçªo de precursores estrogŒnicos como nos tu-
mores de cØlulas de Sertoli, ou dos cordıes sexuais, das cØlulas germinativas
com tecido trofoblÆstico, e tambØm em pacientes com obesidade, doença hepÆtica
e hipertireoidismo.
– Uso de medicamentos que interferem na capacidade ligadora da SHBG
(globulina carreadora de esteróides sexuais): sabe-se que a capacidade ligadora
de SHBG pelos andrógenos Ø muito maior que pelos estrógenos, portanto
medicamentos como espironolactona e cetoconazol deslocam estes esterói-
des tornando os estrógenos livres mais facilmente.
– A ativaçªo de receptores estrogŒnicos no tecido mamÆrio pode ser
devida à ingestªo de drogas que possuem estrutura homóloga ao estrógeno
como a digitoxina. A ingestªo acidental ou terapŒutica de estrógenos atravØs
da exposiçªo ocupacional, dietØtica ou por absorçªo percutânea de cremes
anti-rugas, pode levar ao aumento de estrógenos livres e desenvolvimento
de GM.
– Defeito na estrutura ou na funçªo do receptor androgŒnico, presente
em pacientes com insensibilidade parcial ou completa aos andrógenos.
– Tumores hipofisÆrios produtores de prolactina (PRL): mecanismo pouco
claro. A PRL pode estimular diretamente o desenvolvimento do tecido glan-
dular atravØs de sua açªo mamotrófica. Níveis elevados de PRL podem tam-
bØm diminuir a açªo perifØrica da testosterona desequilibrando assim a rela-
çªo E/T.
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• Outra possibilidade seria a ocorrŒncia de maior sensibilidade do re-
ceptor estrogŒnico na glândula mamÆria masculina mesmo na presença de
níveis normais de estrógenos.
• Aromatizaçªo de andrógenos no tecido mamÆrio pode ser responsÆvel
pela assim chamada GM idiopÆtica (ver Fig. 5.1).
Considera-se patológica a GM que se instala como resultado de efeito
medicamentoso colateral ou de uma doença subjacente (endocrinopatia, tu-
mores, doenças crônicas e outras condiçıes).
Fig. 5.1 — Passos de produçªo, açªo e metabolismo dos esteróides sexuais. E1 = estrona;
E2 = estradiol;T = testosterona; A = androstenediona; SHBG = globulina carreadora dos
esteróides sexuais; DHT = diidrotestosterona; AR = receptor de andrógeno; ER = receptor
de estrógeno. Adaptado da ref. 13.
MEDICAMENTOS
Os medicamentos podem exercer um efeito direto na atividade estro-
gŒnica, ou aumentando a produçªo testicular de estrógenos ou inibindo
a síntese ou a atividade androgŒnica e tambØm por mecanismo ainda nªo
conhecido (ver Tabela 5.1). Algumas drogas podem atuar por meio de
mœltiplos mecanismos como, por exemplo, o Ælcool e a espironolactona.
O etanol tem efeito tóxico direto sobre os testículos e tambØm aumenta
o clearance metabólico da T pelo fígado e promove a conversªo de T
em E2. Alem de tudo isso o Ælcool estÆ associado com elevados níveis
de SHBG, promovendo a reduçªo da T livre circulante. A espironolactona
bloqueia a biossíntese da T pela reduçªo da atividade da 17 a -hidroxilase,
atua tambØm deslocando o E2 de sua proteína carreadora, SHBG e, fi-
nalmente age na inibiçªo da conversªo de T em DHT ao ligar-se a seu
receptor intracelular.
A GM nesses casos Ø em geral reversível se o uso de ou a exposiçªo ao
agente causal for descontinuada.
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ENDOCRINOPATIAS
O desequilíbrio na proporçªo andrógeno/estrógeno pode estar relaciona-
do tanto a uma produçªo deficiente de andrógeno ou inadequado efeito do
mesmo, como a um aumento na produçªo de estrógenos. Nestes casos a GM
costuma manifestar-se ao redor do período puberal.
Podemos citar como deficiŒncia na síntese ou açªo da testosterona as
seguintes entidades:
• Anorquia congŒnita.
• Síndrome de Klinefelter.
• Insensibilidade aos andrógenos.
• Defeito na síntese da testosterona.
• Hermafroditismo.
• Homem XX.
• Hipertireoidismo (tireotoxicose) — a tiroxina estimula a produçªo de
SHBG que se liga ao estradiol, mas, como esta ligaçªo Ø mais fraca, haverÆ
maior oferta para o tecido mamÆrio.
• Hipogonadismo hipogonadotrófico.
TUMORES
Apenas 3% dos pacientes com GM tŒm como etiologia uma neoplasia. Neste
caso a suspeita deverÆ recair em trŒs glândulas: hipófise, supra-renal ou
testículo. Dependendo do tipo de tumor, a GM pode ser resultado da pro-
Tabela 5.1
Medicamentos e Drogas que Causam Ginecomastia — Mecanismo de Açªo
Medicamentos/Drogas Mecanismo de Açªo
Bloqueadores H2 Competiçªo com a DHT em seu receptor
Espironolactona Inibiçªo da síntese e clearance de T e a conversªo
de T a DHT
Fenitoína Incrementa a conversªo de T a E2
Cetoconazol Bloqueio enzimÆtico na biossíntese da T
Digitoxina/Isoniazida Propriedade estrógeno-símile
Canabis (maconha) Mimetiza o efeito estrogŒnico (phytoestrogenio)
Dietilestilbestrol Estimulaçªo direta no tecido mamÆrio
Flutamida/ciproterona Bloqueio do andrógenono tecido-alvo
Leuprolide Inibiçªo da T pela supressªo pituitÆria
Finasteride Inibiçªo da conversªo de T em DHT
Benzodiazepínicos, Aumento dos níveis de prolactina
antidepressivos e
fenotiazinas
`lcool Inibe síntese de T, aumenta o clearance metabólico
pelo fígado e facilita a conversªo de T a E2
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duçªo de esteróides sexuais ou mais raramente da secreçªo ectópica
de gonadotrofina coriônica humana (hCG).
O câncer de mama responde por apenas 0,2% de todas as neoplasias em
pacientes masculinos, hÆ porØm maior predisposiçªo quando se trata de pacientes
portadores da síndrome de Klinefelter. A malignidade pode ser suspeitada
pela presença de secreçªo sanguinolenta do mamilo, por estar fixada a pla-
nos profundos, ulceraçªo, assimetria, localizaçªo excŒntrica, presença de
linfadenopatia axilar. Outros tumores da mama incluem; cisto dermóide, lipoma,
linfangioma, metÆstases de neuroblastoma, leucemia linfocítica aguda, linfoma,
rabdomiossarcoma.
DOEN˙AS CRÔNICAS
Cirrose hepÆtica: o hepatócito Ø incapaz de metabolizar a androstenediona,
tornando a sua conversªo perifØrica a estrógeno possível (Fig. 5.1). A doen-
ça hepÆtica tambØm aumenta os níveis de SHBG, que tem ligaçªo mais forte
com a testosterona deixando o estrógeno livre mais disponível.
Doença renal crônica: a GM ocorre em cerca de 50% dos doentes em
hemodiÆlise. A falha renal pode se associar a um incremento dos níveis de
LH, que estimula a secreçªo de estradiol pelas cØlulas de Leydig.
Desnutriçªo: tanto a desnutriçªo primÆria como a secundÆria podem cau-
sar GM, por provÆvel alteraçªo da funçªo hepÆtica.
FAMILIAL
Existem alguns casos de GM pouco compreendidos que parecem ser trans-
mitidos por uma herança recessiva ligada ao X ou tambØm autossômica do-
minante. Um outro tipo de GM ocorre em famílias por aumento da aromatizaçªo
extraglandular de andrógenos a estrógenos.
AVALIA˙ˆO DIAGNÓSTICA
HISTÓRIA CL˝NICA
Uma boa anamnese inclui: idade do paciente, início da GM, anteceden-
tes, na família, de casos semelhantes, doença crônica (hepÆtica, renal), ca-
xumba, uso de medicamentos ou drogas, mÆ nutriçªo, sintomas de hipertireoi-
dismo, trauma local da parede torÆcica.
EXAME F˝SICO
Avaliar o estado geral do paciente, reforçando a atençªo em doenças he-
pÆtica, supra-renal e tireoideana, definir o estadiamento puberal (Tanner).
Importante buscar sinais de feminizaçªo (ausŒncia da distribuiçªo masculi-
na de pŒlos, volume testicular inferior a trŒs centímetros em comprimento e
oito mililitros em volume, proporçıes eunucóides).
Devemos ter certeza de que o tecido Ø mamÆrio e nªo-gorduroso (lipomastia).
Se houver dœvida, pela mamografia se farÆ a diferença.
O tecido mamÆrio de origem maligna apresenta-se em geral endurecido,
com superfície irregular, excŒntrico, imóvel. A retraçªo e a secreçªo mamilar
tambØm podem estar presentes. As lesıes malignas tendem a ser unilaterais,
dolorosas e de crescimento rÆpido. A biópsia por aspiraçªo com agulha fina
pode fazer o diagnóstico, alØm da mamografia.
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EXAMES LABORATORIAIS
Destacam-se: cariótipo, dosagem de b hCG, LH, FSH, testosterona e estradiol,
complementando a investigaçªo etiológica com T4, TSH e prolactina. A in-
vestigaçªo por imagem (mamografia, ultra-sonografia, tomografia computado-
rizada e/ou ressonância nuclear magnØtica) deve ser realizada conforme sus-
peita clínica (Fig. 5.2).
Fig. 5.2 — Fluxograma diagnóstico da ginecomastia.
TRATAMENTO
Antes de considerar o tratamento a ser instituído, deve-se levar em con-
sideraçªo dois fatores fundamentais:
1. A GM fisiológica (neonatal e puberal) tem grande chance de regressªo
espontânea e exibe sempre a mesma característica evolutiva, do ponto de vista
histológico. A princípio com intensa proliferaçªo ductal, hiperplasia epitelial
com incremento do tecido conjuntivo periductal e da vascularizaçªo; Ø a
chamada fase ativa ou florida. Após um período aproximado de seis a 12
meses, ocorre fibrose e hialinizaçªo do estroma com regressªo na prolifera-
çªo epitelial e nœmero de ductos; Ø a fase fibrótica ou inativa. Nesta etapa
evolutiva a terapŒutica medicamentosa torna-se nªo-responsiva.
2. Muitos pacientes com GM puberal nªo necessitam de tratamento, pois
habitualmente a regressªo Ø espontânea. O tratamento específico estÆ indi-
cado em casos de dor local importante, distœrbios emocionais que interfe-
rem na sociabilidade e rotina diÆria do adolescente. É importante salientar
a nªo-relaçªo direta entre o grau da GM e a intensidade do comprometi-
mento psicológico.
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VÆrios medicamentos tŒm sido utilizados no tratamento da GM, es-
pecialmente a puberal, como danazol (antigonadotrófico), clomifeno e
tamoxifeno (antiestrogŒnico), testolactona (inibidor da aromatase) e o
heptanoato de dihidrotestosterona.
O danazol atua inibindo a síntese de T por sua açªo antigonadotrófica.
Tem uso limitado por seus efeitos colaterais indesejÆveis como: edema, acne,
ganho de peso, cefalØia, nÆusea e outros.
 O citrato de clomifene pode ser œtil, na dose de 100mg/dia, por um período
de seis meses, com efeitos colaterais insignificantes.
O tamoxifeno reduz o aumento do volume mamÆrio, competindo nos sí-
tios de ligaçªo do estrógeno no tecido mamÆrio. Quando administrado na
dose de 10mg, duas vezes ao dia, por um período de trŒs meses Ø geralmen-
te seguro e eficaz. Alguns efeitos colaterais como nÆuseas e desconforto ab-
dominal de moderada intensidade nªo exigem a suspensªo da droga.
A testolactona inibe a atividade da aromatase, quando administrada na
dose de 150mg, trŒs vezes ao dia; nªo inibe a secreçªo de gonadotrofina nem
retarda o desenvolvimento puberal. Parece ser menos eficaz que o tamoxife-
no em reduzir o tamanho da mama na GM puberal.
Embora os resultados sejam satisfatórios no alívio da GM dolorosa, com
relaçªo à reduçªo do parŒnquima as taxas de insucesso variam entre os di-
versos autores.
Uma preocupaçªo com estes medicamentos tem sido a necessidade de uso
prolongado e seus efeitos colaterais indesejÆveis, como ganho de peso, edema,
acne (danazol); nÆuseas, alteraçıes visuais (clomifeno); aceleraçªo da idade
óssea (heptanoato de diidrotestosterona).
Para que haja algum sucesso na terapŒutica com esses medicamentos Ø
aconselhÆvel que ocorra com a GM em fase inicial, pois caso o período de
GM se prolongue por mais de trŒs anos e o tamanho exceda os seis centíme-
tros, a cirurgia deve ser a terapŒutica de escolha. A mamoplastia redutora
transareolar ou periareolar resulta em melhor resultado do ponto de vista
estØtico. É sempre aconselhÆvel um tratamento psicoterÆpico de suporte.
BIBLIOGRAFIA
1. Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 328: 490-495, 1993.
2. Carlson HE. Gynecomastia. N Engl J Med 303; 795-99, 1980.
3. Felner EI & White PC. Prepuberal gynecomastia: indirect exposure to estrogen
cream. Pediatrics, 105:55-58, 2000.
4. Frantz AG & Wilson JD. Endocrine disorders of breast. In: Foster DW & Wilson
JD. Williams textbook of endocrinology. 9a ed.; W.B. Saunders Company,
Philadelphia, 877-900 1998.
5. Lemack GE, Poppas DP & Vaughan ED. Urologic causes of gynecomastia: approach
to diagnosis and management. Urology, 45: 313-319, 1995.
6. Mathur R & Braunstein GD. Gynecomastia: pathomechanisms and treatment
strategies. Horm Res 48:95-102, 1997.
7. Madani S & Tolia V. Gynecomastia with metoclopramida use in pediatric patients.
J Clin Gastroenterol 24(2); 79-81, 1997.
8. Mahoney CP. Ginecomastia do adolescente: diagnóstico diferencial e tratamento.
Clin Pediatr Am Norte 6:1501-1518, 1990.
9. Neuman JF. Evaluation and treatment of gynecomastia. Am Fam Phys 55:1835-
1844, 1997.
34 CAP˝TULO 5
10. Nigri AA. Ginecomastia. In: Monte O, Longui CA & Calliari LEP. Endocrinolo-
gia para o pediatra. Editora Atheneu, Sªo Paulo 220-226, 1998.
11. Pensler JM, Silverman BL, Sanghavi J, GoolsbyC, Speck G, Brizio-Molteni L et
al. Estrogen and progesterone receptors in gynecomastia. Plastic & Reconstructive
Surgery 106(5): 1011-1013, 2000.
12. Santen RJ. Gynecomastia. In: DeGroot LJ, Jameson JR. Endocrinology. 4.ed.
Saunders Company, Philadelphia: 2335-43, 2001.
13. Tolis G, Karalis K & Kyriakos GM. Gynecomastia. In: Bardin CW. Current therapy
in endocrinology and metabolism. Mosby, St. Louis 370-371, 1994.