8 Hiperplasia Congênita das Supra renais

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CAP˝TULOCAP˝TULO
Hiperplasia Congênita
das Supra-renais
Sofia Helena Valente de Lemos-Marini
Hiperplasia congŒnita das supra-renais (HCSR) Ø a denominaçªo de um grupo
de doenças autossômicas recessivas caracterizadas por uma deficiŒncia enzimÆ-
tica da biossíntese de cortisol (Tabela 8.1) que leva a um aumento compensa-
tório da secreçªo de corticotrofina (ACTH). AlØm da deficiŒncia de cortisol,
os diferentes tipos de hiperplasia podem ter associados um aumento ou uma
diminuiçªo da secreçªo de mineralocorticóides e esteróides sexuais.
DEFICI˚NCIA DA 20,22 DESMOLASE (CYP11A1)
Muito rara. Cursa com diminuiçªo na produçªo dos trŒs tipos de esteróides
supra-renais (SR), geralmente leva à perda de sal grave, precoce e letal. No
sexo feminino a genitÆlia Ø normal enquanto os recØm-nascidos (RNs) do sexo
masculino apresentam ambigüidade genital.
DEFICI˚NCIA DA 17 a -HIDROXILASE (CYP17)
Muito rara. A deficiŒncia enzimÆtica ocorre nªo só na SR como tambØm
nas gônadas. A deficiŒncia de glicocorticóides geralmente Ø leve e acom-
panhada de diminuiçªo na produçªo de esteróides sexuais, o que leva à
genitÆlia ambígua (chegando atØ a genitÆlia feminina) no sexo masculino.
O sexo feminino apresenta genitÆlia normal. O desenvolvimento puberal Ø
incompleto ou ausente em ambos os sexos. Neste tipo de hiperplasia hÆ
excesso de mineralocorticóides, o que pode levar à alcalose metabólica,
hipocalemia e hipertensªo.
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DEFICI˚NCIA DA 3 b -HIDROXISTERÓIDE DESIDROGENASE (3 b -HSD II)
Rara. Esta deficiŒncia enzimÆtica tambØm ocorre nas gônadas havendo,
portanto, alØm da deficiente produçªo de glicocorticóides, alteraçªo na produ-
çªo de esteróides sexuais. Devido ao excesso de ACTH ocorre aumento de
esteróides sexuais com açªo androgŒnica fraca, o que pode produzir ambi-
güidade genital no sexo feminino. A diminuiçªo da produçªo de esterói-
des sexuais fortes leva à virilizaçªo deficiente no sexo masculino (genitÆlia
ambígua) e ao desenvolvimento puberal incompleto em ambos os sexos.
Esta deficiŒncia enzimÆtica tambØm costuma cursar com deficiente pro-
duçªo de mineralocorticóides, levando às crises de perda de sal: acidose
metabólica, hipercalemia e hipotensªo.
DEFICI˚NCIA DA 11 b -HIDROXILASE (CYP11B1)
IncidŒncia em torno de 5% a 8% das HCSR. A deficiŒncia de glico-
corticóides leva ao aumento de ACTH que causa: excesso de produçªo de
esteróides sexuais levando à genitÆlia ambígua no sexo feminino e à virilizaçªo
pós-natal em ambos os sexos, excesso de produçªo da desoxicorticosterona
(DOCA) que pode provocar hipertensªo acompanhada de alcalose metabó-
lica e hipocalemia.
DEFICI˚NCIA DA 21 HIDROXILASE (CYP21A2)
A HCSR por deficiŒncia da 21 hidroxilase (HCSR-21) Ø o mais comum
destes defeitos enzimÆticos, sendo responsÆvel por mais de 90% dos casos
de HCSR. É classificada em duas variantes (Tabela 8.2):
Tabela 8.1
Síntese de Cortisol e Nomenclatura das Enzimas Envolvidas
Colesterol
Œ 
Pregnenolona Ł 17 OH Pregnenolona Ł Deidroepiandrosterona
‚ ‚
Œ ƒ Œ ƒ Œ ƒ
Progesterona Ł 17 OH Progesterona Ł Androstenediona
‚ ‚
Œ „ Œ „
Desoxicorticosterona 11 Desoxicortisol
Œ … Œ …
Corticosterona Cortisol
Œ
Aldosterona
denominaçªo clÆssica anterior atual
 20,22 desmolase (SCC) P-450SCC CYP11A1
‚ 17 a -hidroxilase/17,20-liase (17-OH) P-450 C17 CYP17
ƒ 3 b -hidroxisteróide-desidrogenase (3 b -HSD) 3 b -HSD 3 b -HSD II
„ 21 hidroxilase (21-OH) P-450 C21 CYP21A2
… 11 b -hidroxilase (11 b -OH) P-450 C11 CYP11B1
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— clÆssica — hÆ deficiŒncia enzimÆtica grave; o hiperandrogenismo ocorre
desde a gestaçªo (incidŒncia de 1:14.500 nascidos vivos).
— tardia — a deficiŒncia enzimÆtica Ø menos severa; o hiperandrogenismo
nªo Ø evidente nos primeiros anos de vida (incidŒncia em mulheres
caucasianas — 1% a 2%)
Tabela 8.2
Variantes da HCSR 21-OH e Principais Características Clínicas
Variante Início Ø Tipo Sexo Feminino Sexo Masculino
Andrógenos
ClÆssica Nªo-perdedora de sal Ambigüidade Pseudopuberdade
PrØ-natal genital precoce
Perdedora de sal Ambigüidade genital Desidrataçıes
desidrataçıes
Nªo- Pós-natal Hiperandrogenismo Pseudopuberdade
clÆssica pós-natal precoce
HCSR-21 VARIANTE CL`SSICA
Na variante clÆssica da HCSR-21 hÆ diminuiçªo de síntese de glicocor-
ticóides e excesso de produçªo de andrógenos adrenais associados a graus
variados de deficiŒncia de mineralocorticóides. O excesso de andrógenos
jÆ se inicia durante a gestaçªo, o que provoca virilizaçªo do feto feminino
levando a graus variados de ambigüidade genital. O feto do sexo masculi-
no que jÆ tem níveis androgŒnicos altos, devido à produçªo testicular, nªo
costuma apresentar macrogenitossomia neonatal. A deficiŒncia de glicocor-
ticóides manifesta-se por hipoglicemia, fadiga e pouca tolerância ao estresse
conseqüente a infecçıes ou trauma.
A sua expressªo clínica varia de acordo com o sexo e com a produçªo defi-
ciente ou nªo de mineralocorticóides. Se hÆ deficiŒncia isolada da produçªo de
cortisol, sem haver prejuízo da síntese de aldosterona, temos a forma virilizante
simples ou nªo-perdedora de sal (NPS); havendo tambØm comprometimento
da produçªo de mineralocorticóides teremos a forma perdedora de sal (PS).
HCSR-21 Forma Nªo Perdedora de Sal (HCSR-21 NPS)
AlØm da produçªo deficiente de cortisol existe aumento na produçªo de
andrógenos a partir do terceiro mŒs de gestaçªo, o que provoca, no sexo
feminino, ambigüidade genital que pode variar desde uma discreta clitoro-
megalia atØ uma genitÆlia totalmente virilizada, indistinguível de uma do
sexo masculino, a nªo ser pela nªo-palpaçªo de gônadas.
O quadro clínico mais freqüente Ø aumento de clitóris, fusªo de pregas
labioescrotais e presença de seio urogenital, que ocorre pela açªo androgŒnica
na porçªo distal da vagina. Nªo se palpam gônadas. O desenvolvimento dos
ovÆrios e do œtero ocorre normalmente.
Se nªo hÆ tratamento adequado, ocorre virilizaçªo progressiva pós-na-
tal com progressivo aumento do clitóris, aparecimento de pilificaçªo pubiana,
acne e crescimento rÆpido. O tratamento inadequado após a puberdade, sem
bloqueio do excesso de andrógenos, pode provocar infertilidade e amenorrØia.
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No sexo masculino a genitÆlia Ø normal ao nascimento mas a exposiçªo
contínua a altas concentraçıes de andrógenos provoca aparecimento pre-
coce dos caracteres sexuais secundÆrios. Geralmente após o segundo ano
de vida ocorrem aceleraçªo do crescimento, pubarca e aumento de pŒnis
acompanhados de testículos pequenos (prØ-pœberes), acne, engrossamento
da voz, hipertrofia muscular e avanço da idade óssea.
Em ambos os sexos o diagnóstico tardio, ou o tratamento inadequado,
podem levar a uma maturaçªo do eixo hipotÆlamo-hipófise-gônadas com
desencadeamento de uma puberdade precoce verdadeira, que pode anteci-
par a fusªo epifisÆria e agravar a baixa estatura.
HCSR-21 Forma Perdedora de Sal (HCSR-21 PS)
Corresponde a 75% dos casos de deficiŒncia clÆssica de 21-OH e ocorre
quando hÆ comprometimento nªo só da produçªo de cortisol, mas tambØm de
mineralocorticóides. As crises de insuficiŒncia adrenal costumam ocorrer após
a segunda semana de vida, sendo mais freqüentes na primeira infância. Os pri-
meiros eventos de uma crise de perda de sal, num RN afetado, sªo a hiperca-
lemia e o aumento da atividade de renina plasmÆtica, que geralmente aconte-
cem após o quarto dia de vida. O RN apresenta baixo ganho de peso
acompanhado de episódios de vômitos, desidrataçªo, colapso vascular e cho-
que, levando freqüentemente ao óbito se a reposiçªo de esteróides adrenais nªo
for realizada. O diagnóstico diferencial deve ser feito com estenose hipertrófica
do piloro, refluxo gastroesofÆgico, infecçªo urinÆria, septicemia, acidose
tubular renal, intolerância à lactose e hipoplasia congŒnita das supra-renais.
Na menina, devido à ambigüidade genital,o diagnóstico Ø mais evidente,
mas nos meninos, que nªo apresentam sinais de hiperandrogenismo ao nas-
cimento, o diagnóstico muitas vezes nªo Ø aventado. AlØm disto, a desnutri-
çªo geralmente mascara o crescimento acelerado que o excesso de andrógenos
deveria provocar, dificultando ainda mais o diagnóstico no sexo masculino.
HCSR-21 VARIANTE NˆO-CL`SSICA (HCSR-21 NC)
É a denominaçªo atual das deficiŒncias mais leves da 21-OH cuja
sintomatologia clínica de hiperandrogenismo tem início pós-natal. JÆ foi
chamada de forma de início tardio, atenuada, leve ou adquirida. É caracte-
rizada por exposiçªo contínua a concentraçıes baixas de andrógenos que
nªo produz doença clínica aparente atØ o fim da infância ou adolescŒncia.
Quando ocorre no sexo feminino pode provocar adrenarca prematura,
acne, hirsutismo, idade óssea avançada e, algumas vezes, clitoromegalia.
Após a puberdade as características mais freqüentes sªo: irregularidade
menstrual, acne grave, calvície temporal e infertilidade. É uma das etiologias
dos ovÆrios micropolicísticos.
A deficiŒncia enzimÆtica Ø raramente diagnosticada no sexo masculino
que pode apresentar adrenarca precoce ou, após a puberdade, baixa esta-
tura e/ou diminuiçªo da fertilidade.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DA HCSR-21
VARIANTES CL`SSICAS
O aumento de ACTH leva à produçªo excessiva de progesterona e 17-OH
progesterona (17-OHP), com desvio do metabolismo produzindo aumento
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de androstenediona, que fica disponível para conversªo adrenal e perifØri-
ca em testosterona. Temos, portanto, concentraçıes sØricas aumentadas de
17-OHP, progesterona, androstenediona, testosterona, e aumento urinÆrio
de 17-cetosteróides.
O marcador desta deficiŒncia Ø a elevaçªo da 17-OHP sØrica, cujos va-
lores normais variam de acordo com a idade do paciente.
Na forma perdedora de sal a avaliaçªo laboratorial pode mostrar, tam-
bØm, acidose metabólica acompanhada de hiponatremia e hipercalemia, alØm
do aumento da atividade de renina plasmÆtica.
VARIANTE NˆO-CL`SSICA
Pode haver aumento moderado das concentraçıes basais de 17-OHP e tes-
tosterona. O diagnóstico baseia-se na resposta exagerada (acima de 1.200ng/dl)
da 17-OHP após teste de estímulo com ACTH.
No sexo feminino a pesquisa da HCSR variante nªo-clÆssica, após a
menarca, deve ser feita no início da fase folicular para evitar a secreçªo
ovariana de 17-OHP do meio do ciclo e da fase lœtea.
TRATAMENTO DA HCSR-21
VARIANTES CL`SSICAS
Se a criança estÆ em crise de perda de sal deve-se fazer a reposiçªo da
volemia e iniciar a administraçªo de hemissuccinato de hidrocortisona.
Costumamos utilizar dose de 50-100mg/m2SC em bolos, IV, seguido de mesma
dose infundida nas 24 horas subseqüentes. O mineralocorticóide de esco-
lha na crise de perda de sal Ø o acetato de desoxicorticosterona 0,5 a 1,0mg/
dia IM; pode-se usar, quando este nªo estiver disponível, o acetato de
fludrocortisona (Florinefe Ò ) 0,05-0,1mg 12/12h VO.
A terapia de substituiçªo com glicocorticóides tem como metas a supressªo
da hipersecreçªo de 17-OHP e andrógenos, e o bloqueio da virilizaçªo e do
avanço do crescimento, sem provocar efeitos colaterais, como hipertensªo
e retardo do crescimento.
O glicocorticóide de escolha Ø a hidrocortisona oral. Como nªo hÆ pre-
paraçªo comercial para uso oral nós utilizamos o acetato de hidrocortisona
manipulado. Usualmente iniciamos a terapia com a dose de 20 a 25mg/m2SC/
dia divididos em trŒs tomadas VO. Posteriormente o tratamento deve ser
individualizado, de acordo com os controles laboratoriais, a evoluçªo clí-
nica, o crescimento e a progressªo da idade óssea.
Glicocorticóides mais potentes como prednisona, prednisolona e dexameta-
sona devem ser evitados em crianças menores pelo risco de inibiçªo do
crescimento, com prejuízo da altura final, podendo ser usados após a pu-
berdade.
Nos pacientes perdedores de sal deve-se usar o acetato de fludrocortisona
oral. A dose necessÆria habitualmente situa-se entre 0,05 a 0,2mg/dia, de-
vendo ser dividida em duas ou trŒs tomadas diÆrias no início do tratamento,
quando a perda de sal Ø intensa. A dose deve ser ajustada de acordo com a
atividade de renina, o sódio e o potÆssio sØricos, e deverÆ ser diminuída se
houver aparecimento de hipertensªo arterial ou hipernatremia.
Nos lactentes com a forma perdedora de sal hÆ a necessidade de se acres-
centar à dieta pelo menos 0,5 a 1g de NaCl a cada 10kg/dia para conseguir
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normalizaçªo dos eletrólitos. Costumamos preparar uma soluçªo com 1g de
sal em 100 a 200ml de Ægua e oferecer à vontade nos intervalos das mama-
das. Na criança maior esta reposiçªo pode nªo ser necessÆria, mas ela deve
ter fÆcil acesso a sal, principalmente em Øpoca de altas temperaturas.
Algumas vezes pacientes com a forma clínica nªo perdedora de sal con-
seguem melhor controle com associaçªo de doses pequenas de acetato de
fludrocortisona. Por este motivo, em muitos serviços tornou-se rotineira a
administraçªo de mineralocorticóide a todos os pacientes com a variante
clÆssica da deficiŒncia, a fim de garantir a normalizaçªo da atividade de
renina plasmÆtica.
Em ocasiıes de estresses moderados ou graves (processos infecciosos febris,
febre após vacinaçªo, cirurgias) a dose de hidrocortisona deve ser aumen-
tada (por exemplo, aumentada em 50% ou dobrada durante um a quatro
dias), devendo ser obrigatoriamente administrada IM ou IV caso o pacien-
te apresente vômitos. A dose de mineralocorticóide nªo deve ser alterada.
Nestas ocasiıes, por ser muito freqüente a ocorrŒncia de hipoglicemias graves,
costumamos reforçar a oferta de carboidratos, seja com consumo de sucos
ou frutas em maior freqüŒncia, seja atravØs da administraçªo de soro glicosado
IV nos casos de necessidade de pausa alimentar.
O controle clínico do tratamento Ø realizado atravØs do acompanha-
mento do aumento ou ereçªo do clitóris ou do pŒnis, bem como do apa-
recimento ou aumento de pilificaçªo pubiana, que podem indicar excesso
de produçªo de andrógenos. A estatura deve manter-se dentro dos pa-
drıes normais para a idade e para a família, lembrando que a falta de
glicocorticóides provoca aumento de andrógenos e aumento da veloci-
dade de crescimento, enquanto o excesso de glicocorticóides diminui o
crescimento linear.
O controle laboratorial, com acompanhamento da 17-OHP, andros-
tenediona e, se possível, atividade de renina, deve ser realizado a cada
trŒs a seis meses, para posterior ajuste da medicaçªo. Devemos avaliar
tambØm a evoluçªo da maturaçªo esquelØtica com a determinaçªo anu-
al da idade óssea.
Em nossa experiŒncia as mais freqüentes causas de mau controle, prin-
cipalmente quando a dose prescrita de acetato de hidrocortisona jÆ estiver
acima de 20mg/m2 SC/dia, sªo: erro na manipulaçªo da medicaçªo, falha
na administraçªo das doses (esquecimento habitual), nªo administraçªo da
medicaçªo em intervalos regulares de cerca de 8 horas cada.
A correçªo cirœrgica inicial da ambigüidade genital (clitoroplastia e introi-
toplastia) deve ser realizada precocemente atØ os 24 meses, devido à defi-
niçªo psicológica do sexo. Algumas vezes hÆ necessidade de nova intervençªo
cirœrgica na Øpoca da puberdade, principalmente se houver algum grau de
hipoplasia vaginal.
O prognóstico dos casos diagnosticados e tratados precoce e adequada-
mente Ø bom, com desenvolvimento puberal, psicossexual, altura final e
prognósticos em relaçªo à fertilidade semelhantes aos da populaçªo nor-
mal, e parece ser diretamente proporcional ao sucesso da reconstruçªo
cirœrgica genital.
Se o diagnóstico Ø tardio ou o tratamento Ø irregular pode haver acele-
raçªo da idade óssea, baixa estatura final e virilizaçªo, com distœrbios
menstruais e de fertilidade no sexo feminino.
Recomenda-se o tratamento perene dos pacientes do sexo masculino, pois
a testosterona aumentada pode provocar supressªo das gonadotrofinas e
infertilidade, e porqueo aumento constante de ACTH pode levar ao apa-
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recimento de tumores testiculares derivados de restos de cØlulas adrenais
implantadas nos testículos.
VARIANTE NˆO-CL`SSICA
O tratamento da variante nªo-clÆssica da HCSR-21 deve ser realizado
somente se a sintomatologia Ø importante, levando ao avanço da idade óssea,
acne grave ou distœrbios menstruais; utiliza-se a hidrocortisona oral atØ que
o crescimento se complete. A partir desta Øpoca o controle pode ser reali-
zado com drogas de meia-vida mais prolongada, como prednisona ou de-
xametasona. As doses geralmente sªo menores que aquelas necessÆrias para
o controle adequado das variantes clÆssicas de HCSR. Nªo hÆ necessidade
de uso de mineralocorticóides.
TRIAGEM NEONATAL DAS HCSR
Em alguns países Ø realizada a triagem neonatal para a HCSR-21 com
base nos seguintes argumentos:
— Ter esta patologia uma incidŒncia significativa — 1:14.500 nascidos
vivos (a fenilcetonœria tem incidŒncia de 1:12.000).
— Evitar o erro de determinaçªo de sexo que costuma ocorrer em meni-
nas intensamente virilizadas.
— Evitar a morte por crises de perda de sal dos pacientes do sexo mas-
culino, que por nªo apresentarem clínica de hiperandrogenismo ao nas-
cimento, tem seu diagnóstico dificultado. O mesmo se aplica às meni-
nas severamente virilizadas, erroneamente identificadas como sendo
do sexo masculino.
— Evitar a ocorrŒncia de morte sœbita em crianças do sexo masculino afe-
tadas, que apresentam aumento sØrico de potÆssio sem clínica de per-
da de sal.
CONSIDERA˙ÕES FINAIS
Deve-se pensar em HCSR:
— Em recØm-nascidos que apresentem ambigüidade genital.
— Em recØm-nascidos com “sexo aparente masculino” mas com criptor-
quidia bilateral, com ou sem hipospadia.
— Em lactentes com ou sem desidrataçªo que apresentem hiponatremia
e hipercalemia.
— Em lactentes do sexo masculino com quadro clínico compatível com
refluxo gastroesofÆgico acompanhado de desnutriçªo grave, e com epi-
sódios freqüentes de desidrataçªo.
— Em meninos que apresentem pubarca precoce, mesmo que o aumento
do pŒnis nªo seja muito evidente e, principalmente, se os testículos
forem pequenos.
— Em crianças com virilizaçªo precoce.
— Em crianças hipertensas.
Todo recØm-nascido que apresente ambigüidade genital deve ter acompa-
nhamento cuidadoso de seu ganho de peso, e, se possível, determinaçıes
seriadas de sódio e potÆssio no primeiro mŒs de vida, numa tentativa de se
evitar uma inesperada, e muitas vezes fatal, crise de perda de sal (Tabela 8.3).
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BIBLIOGRAFIA
1. Azziz R, Dewailly D, Owerbach D. Nonclassic adrenal hyperplasia: current
concepts. J Clin Endocrinol Metab 78:810-814, 1994.
2. Forest MG. Hiperplasia suprarrenal congØnita. In: Tratado de Endocrinología
PediÆtrica. 2a Edición. Pombo Arias M, (ed). Madrid. pp. 901-935, 1997.
3. Huma Z, Crawford C, New MI. Congenital adrenal hyperplasia. In: Clinical
Paediatric Endocrinology. 3rd edition. Brook CGD, (ed). London. pp. 536-557,
1995.
4. Miller WL. The adrenal cortex and its disorders. In: Clinical Pediatric
Endocrinology. 4th edition. Brook CGD & Hindmarsh PC (eds). Oxford. pp. 321-376,
2001.
5. Orth DN & Kovacs WJ. The adrenal cortex. In: Williams Textbook of Endocri-
nology. 9th edition. Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR, (eds).
Philadelphia. pp.517-664, 1998.
6. Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency.
Endocrinol Metab Clin N Amer 30(1):31-59, 2001.
7. White PC, Curnow KM, Pascoe L. Disorders of steroid 11 beta-hydroxylase
isozymes. Endocr Rev 15:421-438, 1994.
8. White PC, Speiser PW. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase
deficiency. Endocr Rev; 21:245-291, 2000.
Tabela 8.3
Diferencial Clínico e Laboratorial das HCSR
GenitÆlia Externa
DeficiŒncia Sexo F Sexo M Hipertensªo Perda Sal Na K
SCC N Ambígua / F - + Œ ØØ
3 b -HSD Ambígua Ambígua / F - + Œ Ø
17-OH N Ambígua / F + - Ø ŒŒ
11-OH Ambígua N - / + - Ø Œ
21-OH NPS Ambígua N - - N N
21-OH PS Ambígua N - + ŒŒ ØØ
N = normal ØØ = muito aumentado Ø = aumentado
ŒŒ = muito diminuído Œ = diminuído
F = feminina (-) = ausente (+) = presente (/) = ou