42 Aspergilose e Hialo hifomicoses

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Capítulo 42 407
Marcio Nucci
Aspergilose e Hialo-hifomicoses 4242
INTRODUÇÃO
Aspergilose é o termo empregado para designar um
grupo de doenças causadas por espécies de Aspergillus,
fungo filamentoso ubíquo na natureza, encontrado no ar,
no solo, em plantas, em superfícies inanimadas e em ali-
mentos. O termo hialo-hifomicose refere-se a infecções
causadas por fungos filamentosos que no tecido se apre-
sentam como hifas septadas de parede hialina. Segundo
esta definição, a aspergilose pode ser considerada uma
hialo-hifomicose, uma vez que suas hifas têm estas ca-
racterísticas no tecido. Entretanto, como a aspergilose
é uma infecção muito mais freqüente que as outras
hialo-hifomicoses, e como a infecção é conhecida há
muito mais tempo, a infecção por Aspergillus é denomi-
nada aspergilose, reservando-se o termo hialo-hifomi-
cose para designar as infecções causadas por outros
hialo-hifomicetos.
São conhecidas mais de 200 espécies de Aspergillus,
mas apenas poucas têm sido identificadas como causado-
ras de infecção no homem. Mais de 95% das infecções são
causadas por três espécies: A. fumigatus, A. flavus e A. niger.
Outras espécies clinicamente relevantes incluem A.
nidulans, A. terreus, A. glaucus, A. restrictus, A. sydowii, A.
oryzae, A. ustus e A. candidus. O A. fumigatus causa a maio-
ria das infecções invasivas e não-invasivas, embora estudos
recentes mostrem um aumento na freqüência de infecções
por espécies não-fumigatus em pacientes imunodeprimi-
dos. Entretanto, as formas alérgicas são quase exclusiva-
mente causadas por A. fumigatus.
O Aspergillus, bem como os agentes das hialo-hifomi-
coses, é considerado um fungo oportunista. Tais fungos
causam infecções superficiais ou localizadas em indiví-
duos imunocompetentes, mas quando as defesas do orga-
nismo ficam deprimidas, podem causar uma ampla varie-
dade de infecções, freqüentemente fatais. Com o aumento
na população de pacientes imunodeprimidos nas últimas
décadas, as hialo-hifomicoses começaram a ganhar mai-
or importância clínica. Os principais gêneros são
Fusarium, Scedosporium, Acremonium, Penicillium e
Paecilomyces. Tal como o Aspergillus, estes fungos são ubí-
quos na natureza, incluindo o ambiente hospitalar. Assim,
como não raro estes fungos podem contaminar placas de
Petri no laboratório, até alguns anos atrás o isolamento
de hialo-hifomicetos de materiais clínicos era considera-
do contaminação. Hoje, com a população de pacientes
imunodeprimidos cada vez maior, deve-se ter um rigor
muito grande na manipulação de materiais biológicos no
laboratório e interpretar com cuidado os resultados de
culturas positivas.
O espectro clínico das infecções por Aspergillus e
agentes das hialo-hifomicoses é amplo, variando de qua-
dros alérgicos, onde há uma reação do organismo à pre-
sença do fungo, geralmente nas vias aéreas (sinusite alér-
gica ou quadros bronco-pulmonares alérgicos), colo-
nização de cavidades sem a invasão tissular (nos seios da
face ou em cavidades pulmonares preexistentes) até in-
fecção invasiva. Estas formas clínicas envolvendo as vias
aéreas têm como provável porta de entrada as próprias
vias aéreas. De fato, os agentes das hialo-hifomicoses e o
Aspergillus estão presentes em abundância no ar. Além
destas formas clínicas, há formas cutâneas e subcutâneas,
por inoculação do fungo, e mais raramente formas
mucosas. O espectro clínico destas doenças depende,
além da porta de entrada, do estado imune do hospedei-
ro. Assim, pacientes profundamente imunodeprimidos
apresentam formas invasivas e disseminadas da infecção.
A Tabela 42.1 mostra o espectro clínico da aspergilose e
da infecção por Fusarium.
408 Capítulo 42
FORMAS CLÍNICAS DE ASPERGILOSE
ASPERGILOSE BRONCOPULMONAR ALÉRGICA (ABPA)
A ABPA é caracterizada por febre recorrente, tosse
com expectoração, sibilos e infiltrados pulmonares recor-
rentes. É uma doença incomum, mais freqüentemente
vista em indivíduos atópicos, que desenvolvem crises de
asma após a inalação de conídios de Aspergillus. A doen-
ça resulta de reação de hipersensibilidade tipos I, III, e
provavelmente IV a antígenos fúngicos que colonizam a
árvore brônquica.
Os critérios diagnósticos da ABPA são: 1. asma; 2. eo-
sinofilia no escarro e no sangue; 3. infiltrados pulmonares
recorrentes; e 4. alergia a antígenos de Aspergillus spp., evi-
denciados por testes cutâneos. Outros critérios são: Asper-
gillus spp. no escarro e aumento de IgE no soro. Uma for-
ma similar ocorre nos seios da face (sinusite alérgica).
S INUSITE EM PACIENTES IMUNOCOMPETENTES
Além da sinusite alérgica, o Aspergillus pode causar si-
nusite em indivíduos tanto imunocompetentes como imu-
nodeprimidos. Nos pacientes imunocompetentes, a sinu-
site ocorre principalmente em climas quentes e secos. A
aspergilose é a forma mais freqüente de sinusite fúngica,
e o A. flavus é o agente mais freqüente. Fatores locais,
como pólipos nasais e infecções bacterianas recorrentes,
predispõem às formas crônicas, que podem manifestar-se
com a formação de “bola fúngica” nos seios da face, ou
desenvolver-se como uma pansinusite. Os pacientes apre-
sentam sintomas crônicos de obstrução nasal e cefaléia.
A sinusite aguda ocorre predominantemente em pa-
cientes imunodeprimidos e será discutida adiante.
ASPERGILOMA
O aspergiloma é a infecção localizada mais conhecida cau-
sada pelo Aspergillus. A “bola fúngica” é o termo usado para
denominar uma massa de fungo que coloniza uma cavidade
pulmonar preexistente de qualquer natureza (tuberculose, sar-
coidose, paracoccidioidomicose etc). Os aspergilomas fre-
qüentemente se localizam nos lobos superiores. Os pacientes
geralmente são assintomáticos ou apresentam tosse crônica,
mal-estar e perda de peso. Hemoptise ocorre em 50 a 80% dos
casos e, ocasionalmente, é grave. A bola fúngica é bem delimi-
tada e móvel. A parede da cavidade é fibrosa, e não há passa-
gem do fungo para o tecido pulmonar normal.
ASPERGILOSE PULMONAR CRÔNICA NECROTIZANTE
Esta forma de aspergilose acomete geralmente homens de
meia-idade ou idosos que têm doenças pulmonares crônicas
ou tratadas, como a tuberculose. O quadro clínico é insidio-
so, com febre baixa, mal-estar, emagrecimento e tosse produ-
tiva. Há o aparecimento progressivo de infiltrados parenqui-
matosos nos lobos superiores, que freqüentemente evoluem
para cavitação e, em 50% dos casos, com bolas fúngicas.
ASPERGILOSE INVASIVA
A aspergilose ocorre geralmente pela inalação de
conídios de Aspergillus, que se localizam nos seios da face
Tabela 42.1
Espectro Clínico da Aspergilose e da Fusariose
Imunocompetente Imunodeprimido
Aspergilose
A. Alérgica Invasiva
1. Broncopulmonar 1. Cutânea
2. Sinusite 2. Mucosa
B. Saprofítica (bola fúngica) 3. Pulmonar
1. Pulmonar a. Aguda
2. Sinusal b. Crônica
C . Lesão tissular 4. Vias aéreas
1. Ceratite a. Brônquica (obstrutiva)
2. Endoftalmite b. Traqueobronquite
3. Cutânea, na ferida operatória, endocardite, infecção relacionada c. Sinusite
 a catéter 5. Cerebral
4. Aspergilose pulmonar crônica necrotizante 6. Disseminada
Fusariose
 A. Alérgica Invasiva
Broncopulmonar 1. Cutânea
 B. Lesão tissular 2. Pulmonar
1. Ceratite 3. Sinusite
2. Endoftalmite 4. Cerebral
3. Cutânea, pós-queimadura 5. Disseminada
4. Endocardite
5. Peritonite
6. Onicomicose
Capítulo 42 409
ou nos pulmões. Se a imunidade é normal, nada acontece.
Se o paciente tem alguma predisposição local, pode desen-
volver alguma das formas descritas acima. Entretanto, se
o seu estado imune é comprometido, pode desenvolver
uma forma invasiva de aspergilose. Os principais mecanis-
mos de defesa contra o Aspergillus (e outros fungos fila-
mentosos) são os neutrófilos e os macrófagos. Os macró-
fagos impedem a transformação de conídios em hifas, e os
neutrófilos são responsáveis por impedir que os novos
conídios formados
se disseminem. Assim, pacientes com
neutropenia que estão recebendo corticosteróides (que
deprimem os macrófagos) estão em risco de desenvolver
aspergilose invasiva. As infecções invasivas por fungos fi-
lamentosos caracterizam-se pela invasão vascular por
conídios, formação de novas hifas dentro dos vasos sangüí-
neos, trombose vascular e infarto do tecido irrigado por
estes vasos. Assim, estas infecções caracterizam-se clinica-
mente por quadros de infarto (pulmonar, cerebral, cutâ-
neo, sinusal).
O ar é uma importante fonte de Aspergillus, e condições
que promovem a dispersão de grandes quantidades de par-
tículas no ar, como durante construções ou demolições de
edifícios, acarretam um enorme aumento na quantidade
de conídios de Aspergillus no ar. Foram descritos vários
relatos de surtos de aspergilose durante obras nos hospi-
tais, e a internação de pacientes de alto risco em quartos
com filtros de alta eficiência (filtros HEPA) e com pressão
positiva resultou na redução do risco de aspergilose noso-
comial. Mais recentemente, a água foi identificada como
outro reservatório de Aspergillus. Neste caso, quando o pa-
ciente utiliza a água para tomar banho, por exemplo, ocor-
re dispersão e aerossolização de conídios de Aspergillus,
colocando o paciente em risco, mesmo ele estando em
quartos com filtros HEPA.
A neutropenia é um dos principais fatores de risco para
aspergilose invasiva. Entretanto, pacientes com neutro-
penia de curta duração raramente desenvolvem aspergilose
invasiva, e apenas neutropenia profunda (< 100 neutrófilos
por mm3) e prolongada (> 14 dias) é fator de risco. Além
da neutropenia, o uso de corticosteróides e de outros agen-
tes que deprimem a imunidade celular (particularmente
drogas imunossupressoras usadas em pacientes submetidos
a transplantes de órgãos) são fatores predisponentes.
As populações de pacientes de maior risco para desen-
volver aspergilose invasiva são formadas por aqueles com
leucemias agudas (particularmente leucemia mielóide
aguda) e transplantados de medula óssea (principalmente
alogênico). Estes dois grupos foram responsáveis por mais
da metade de 595 casos relatados recentemente. Outras
doenças de base nesta série foram: transplante de órgãos
sólidos (9%), doenças pulmonares crônicas (9%) e AIDS
(8%). Dependendo da população-alvo, outros fatores de
risco podem ser importantes. A Tabela 42.2 mostra algum
destes fatores.
A freqüência de aspergilose invasiva aumentou consi-
deravelmente nas últimas décadas. Dados de autópsias
mostram uma prevalência de 0,4% em 1969 e 1,2% em
1994, um aumento de três vezes. Em receptores de trans-
plante de medula, a prevalência em uma instituição era de
6% em 1987 e de 17% em 1998. Além do aumento na fre-
qüência, nos últimos anos houve outras mudanças na
apresentação clínica, nos fatores de risco, na época de ocor-
rência e na mortalidade. Em pacientes submetidos a trans-
plante de medula óssea alogênico, a aspergilose invasiva
tem ocorrência bimodal, com o primeiro pico de incidên-
cia ocorrendo durante o período de neutropenia e o segun-
do depois do dia +100, quando o paciente desenvolve rea-
Tabela 42.2
Fatores de Risco para Aspergilose Invasiva
Doença/Condição Fator de Risco
TMO alogênico Doença de base em atividade
Transplante HLA não-compatível
Uso de corticosteróides
Doença do enxerto contra o hospedeiro
Transplante com sangue de cordão umbilical
Infecção por CMV
Infecção por vírus respiratório
Transplante para mieloma múltiplo
Transplante com depleção de linfócitos T
Transplante com seleção positiva de células CD34
Neutropenia
Linfopenia
Leucemia aguda Obras de reparo ou construção no hospital
Neutropenia prolongada
Transplante de fígado Creatinina sérica
Duração da cirurgia
Retransplante
Infecção por CMV
Diálise após transplante
Transplante de pulmão Infecção por CMV
410 Capítulo 42
ção crônica do enxerto contra o hospedeiro, tendo que re-
ceber corticosteróides. Por outro lado, nos pacientes sub-
metidos a transplante autólogo de medula óssea, a asper-
gilose ocorre apenas no período de neutropenia, não
tendo, portanto, um caráter bimodal de ocorrência. Entre-
tanto, surgiram novas modalidades de transplante, resul-
tando em neutropenias de duração mais curta e em aumen-
to na freqüência e na gravidade da doença do enxerto
contra o hospedeiro. Assim, estudos recentes mostram que
a maioria dos casos ocorre tardiamente, quando o paciente
está em regime ambulatorial.
Em relação aos transplantes de órgãos sólidos, a fre-
qüência de aspergilose é maior no transplante de pulmão,
ocorrendo entre 3 e 16% dos casos. Em transplante de fí-
gado, dados recentes mostram um aumento na freqüência
de aspergilose ocorrendo mais tardiamente (> 90 dias pós-
transplante). A freqüência de disseminação e de óbito re-
duziu-se nos últimos anos.
Manifestações Clínicas da Aspergilose
Invasiva
 Aspergilose Pulmonar Invasiva
A característica fundamental da aspergilose invasiva é
seu aspecto angioinvasivo, com trombose e infarto. Assim,
em pacientes neutropênicos, os sinais específicos, além de
febre não-responsiva a antibióticos, são conseqüência do
infarto pulmonar: tosse seca e dor torácica tipo pleurítica.
O elemento diagnóstico mais importante nesta época é a
tomografia computadorizada de tórax. Quanto mais preco-
cemente se faz a tomografia, maior é a chance de detectar-
se o sinal do halo, que é uma lesão específica, virtualmente
diagnóstica de infecção fúngica angioinvasiva (incluindo as-
pergilose e outras hialo-hifomicoses). O sinal do halo é uma
área acinzentada em volta de um nódulo e representa ede-
ma e hemorragia em torno da lesão. Sua identificação tem
grande importância prognóstica, por permitir o diagnósti-
co precoce da doença. Outra lesão precoce é uma imagem
triangular subpeural, de base voltada para a pleura, que cor-
responde a uma área de infarto pulmonar. Quando o número
de neutrófilos sobe, surge uma lesão, também característi-
ca, que é a imagem em crescente de ar. Em pacientes trans-
plantados de pulmão, a forma mais freqüente é de uma tra-
queobronquite, e em transplantados de medula óssea na fase
não-neutropênica, o curso é mais insidioso, e o sinal mais
característico é o aparecimento de nódulos pulmonares.
Entretanto, neste caso, o sinal do halo não está presente.
Sinusite
Como as outras formas de infecção invasiva, a sinusi-
te tem um curso rápido e muito grave. Os sintomas são de
febre prolongada, não responsiva a antibióticos de amplo
espectro, secreção nasal e dor facial. A infecção pode es-
tender-se para a órbita ou para o cérebro, causando trom-
bose e infarto.
Outras Formas
Alguns pacientes apresentam disseminação da aspergi-
lose de um sítio primário, por exemplo, dos pulmões para
o cérebro. A manifestação clínica mais freqüente é o apa-
recimento de sinais neurológicos motores focais. As lesões
cutâneas são raras, mas quando aparecem tomam a forma
de nódulos subcutâneos, que freqüentemente evoluem com
necrose central.
DIAGNÓSTICO DA ASPERGILOSE INVASIVA
Uma das principais ferramentas diagnósticas de asper-
gilose invasiva é a tomografia computadorizada de alta re-
solução. Recomenda-se que este exame seja feito rotineira-
mente em todos os pacientes com neutropenia prolongada
que apresentem febre prolongada (ou um novo episódio de
febre) a despeito do uso de antibióticos de amplo espectro.
A tomografia é útil também no diagnóstico de outras formas
de aspergilose, como a sinusite e a aspergilose cerebral.
A prática de culturas de vigilância em pacientes neutro-
pênicos não é justificável, e no caso da aspergilose, a uti-
lidade de um swab nasal positivo para Aspergillus no diag-
nóstico é bastante questionável.
A antigenemia para Aspergillus usando uma técnica de
ELISA sandwich é de extrema utilidade no diagnóstico,
com valores preditivos positivos e negativos
da ordem de
87,5% e 98,4%, respectivamente. Uma limitação deste mé-
todo é que ele deve ser feito várias vezes. Este teste é tam-
bém útil no acompanhamento do tratamento, uma vez que
as respostas clínicas estão associadas a quedas nos níveis
do antígeno no sangue.
A hemocultura é raramente positiva. Em uma série de
107 casos de aspergilose invasiva, a hemocultura foi posi-
tiva em 10, e na maioria das vezes a hemocultura ficou
positiva quando o diagnóstico já tinha sido estabelecido.
Técnicas de PCR também têm sido testadas, com sen-
sibilidades e especificidades variáveis. Uma das limitações
desta técnica é a ausência de testes disponíveis no comér-
cio. Em um estudo, uma técnica de PCR em tempo real
demonstrou uma sensibilidade maior que a antigenemia,
mas uma especificidade menor.
O diagnóstico definitivo de uma infecção fúngica inva-
siva é a demonstração da invasão fúngica no tecido e o cres-
cimento do fungo no material. Assim, quando se planeja
fazer uma biópsia para o diagnóstico de uma infecção
fúngica invasiva, deve-se dividir o material e enviá-lo par-
te para cultura e parte para histopatologia. Este planeja-
mento é de extrema importância, pois a forma de conser-
var e enviar cada material difere (formol para o exame
histopatológico, e em geral salina para o material de cul-
tura). Deve-se considerar também o congelamento de parte
do tecido para técnicas moleculares. Na aspergilose inva-
siva, o quadro histopatológico típico é de invasão vascular
por hifas hialinas septadas, com ângulo agudo. As hifas
espalham-se pelo tecido necrótico, e se o paciente estava
neutropênico existe pouca reação inflamatória. Recente-
mente foram estabelecidos critérios diagnósticos das in-
fecções fúngicas invasivas (incluindo a aspergilose). A
aspergilose é classificada em provada, provável ou possí-
vel, tendo como base informações relacionadas ao hospe-
deiro (doença de base, presença de fatores de risco), cri-
térios clínicos e micológicos. Esta classificação é útil para
estudos clínicos, e não se destina a definir critérios para a
conduta terapêutica.
Capítulo 42 411
TRATAMENTO E PROFILAXIA DA
ASPERGILOSE
As drogas antifúngicas disponíveis para o tratamento
da aspergilose são: anfotericina B em desoxicolato e suas
três preparações lipídicas (anfotericina B em lipossoma,
em complexo lipídico e em dispersão coloidal), o itraco-
nazol, e mais recentemente a caspofungina e o voricona-
zol. Além disso, há outras drogas em estudos clínicos
que têm atividade contra Aspergillus: as equinocandinas
micafungina e anidulafungina, e os azólicos posaconazol
e ravuconazol.
ABPA
As formas leves de ABPA não requerem tratamento.
A prednisona é a droga de escolha para o alívio sintomá-
tico. O uso de drogas antifúngicas tem sido questiona-
do. Entretanto, um estudo randomizado recentemente
publicado comparou itraconazol em cápsulas (400 mg/
dia) com placebo em pacientes com ABPA que estavam
recebendo corticosteróides. Pacientes que receberam
itraconazol usaram menos corticosteróides que o grupo
placebo.
S INUSITE EM PACIENTES IMUNOCOMPETENTES
A sinusite crônica que ocorre em pacientes imuno-
competentes, embora não tenha o prognóstico sombrio
da forma aguda do imunodeprimido, é de difícil trata-
mento. Muitas vezes, a remoção cirúrgica de material in-
fectado é necessária. Entretanto, freqüentemente ocorre
recidiva da infecção. O itraconazol (200 mg/dia por pelo
menos seis semanas) é geralmente usado no pós-operató-
rio, mas seu papel, bem como o de outras drogas antifún-
gicas, é secundário.
ASPERGILOMA
A ressecção cirúrgica de bola fúngica está indicada em
casos de hemoptise recorrente. Algumas vezes a ressecção
de um segmento é suficiente, mas em geral a lobectomia
é a cirurgia de escolha. Se a cirurgia está contra-indicada,
pode ser útil instilação endobrônquica ou injeção percu-
tânea de anfotericina. Embora a dose não seja padroniza-
da, a maioria usa doses de 10 a 20 mg de anfotericina B em
10 a 20 mL de água destilada três vezes por semana por
seis semanas. O uso de itraconazol tem sido relatado em
vários trabalhos, e, embora a dose e a duração do trata-
mento não estejam padronizadas, os resultados sugerem
que o itraconazol seja eficaz. O tratamento de sangramento
leve a moderado, bem como de pacientes assintomáticos,
é controverso, e o acompanhamento sem tratamento pode
ser a melhor opção terapêutica.
ASPERGILOSE PULMONAR CRÔNICA NECROTIZANTE
O tratamento da aspergilose pulmonar crônica necro-
tizante deve iniciar-se com uma droga antifúngica (anfote-
ricina B, itraconazol ou voriconazol), mas o tratamento ci-
rúrgico de tecido necrótico pode ser necessário. O prog-
nóstico não é bom.
ASPERGILOSE INVASIVA
Tratamento
Até há pouco tempo, não havia nenhum estudo rando-
mizado testando diferentes estratégias para o tratamento
da aspergilose invasiva, e a anfotericina B era considerada
a droga de escolha. Algumas recomendações se fazem em
relação ao uso de anfotericina B em desoxicolato: a dose
inicial deve ser de 1 a 1,5 mg/kg/dia; as doses máximas
possíveis devem ser administradas logo no primeiro dia de
tratamento; a duração do tratamento não deve ser guiada
pela dose acumulada, mas sim por critérios clínicos. O
problema de se usar estas doses de anfotericina B é a sua
toxicidade. Quanto maior a dose diária, maior é o risco
de toxicidade renal. Uma das formas de diminuir a toxi-
cidade foi o desenvolvimento das preparações lipídicas de
anfotericina B. Embora cada uma das preparações tenha
perfis de toxicidade diferentes, todas as três têm menos to-
xicidade renal, comparado com a anfotericina B em deso-
xicolato. Quanto à eficácia, em um único estudo randomi-
zado publicado, a anfotericina B em dispersão coloidal (6
mg/kg/dia) foi comparada à anfotericina B em desoxicolato
(1 a 1,5 mg/kg/dia) no tratamento da aspergilose invasiva.
Neste estudo, as taxas de resposta (52% × 51%) e mortali-
dade (36% e 45%) foram semelhantes, enquanto que a to-
xicidade renal da preparação lipídica foi menor (25% ×
49%). Uma crítica a este trabalho é que o mesmo foi inter-
rompido por dificuldades de entrada de pacientes antes de
atingir um número suficiente para avaliar a eficácia. Em
outro estudo randomizado, a anfotericina B em lipossoma
foi estudada em duas doses: 1 mg/kg/dia e 4 mg/kg/dia.
Não houve diferenças na eficácia, mas, novamente, o nú-
mero de pacientes alocados era muito pequeno para ava-
liação. Assim, no que diz respeito às preparações lipídicas
de anfotericina B, os dados mostram eficácia compará-
vel à anfotericina B em desoxicolato, mas com menor
toxicidade.
Outra opção terapêutica para a aspergilose invasiva é
o itraconazol. Há três preparações de itraconazol: intrave-
noso, em solução oral e em cápsula. No Brasil, apenas a
cápsula está disponível. A sua absorção oral é errática, não
permitindo que se use o itraconazol no tratamento primá-
rio da aspergilose invasiva. Entretanto, a droga pode ser
usada em terapia seqüencial, depois de uma boa resposta
ao tratamento com uma droga parenteral. O itraconazol
em solução oral é muito bem absorvido e deve ser usado
preferencialmente à cápsula, desde que disponível. O itra-
conazol intravenoso foi testado no tratamento da aspergi-
lose invasiva em estudos fase II, com boa resposta.
As equinocandinas representam outra opção no trata-
mento da aspergilose invasiva. Estudo fase II em pacientes
não-responsivos ou intolerantes a um outro tratamento
mostrou boa eficácia da caspofungina. As equinocandinas,
por terem um mecanismo de ação diferente dos azólicos
e da anfotericina B, podem ser úteis na terapia combina-
da, mas por enquanto não há dados clínicos disponíveis.
A droga de escolha para o tratamento da aspergilose
invasiva é o voriconazol. Em um estudo randomizado, 144
pacientes receberam voriconazol (4 mg/kg IV duas vezes
ao dia) e 133 receberam anfotericina B em desoxicolato
(1
a 1,5 mg/kg/dia). A resposta após 12 semanas foi superior
no grupo que recebeu voriconazol (52,8% × 31,6%). Mais
412 Capítulo 42
importante, houve vantagem do voriconazol em relação à
sobrevida (70,8% × 57,9%). O voriconazol deve ser, por-
tanto, a droga de escolha no tratamento da aspergilose in-
vasiva, e deve ser usado inicialmente por via venosa. No
entanto, tão logo o paciente estabilize, a preparação oral
pode ser administrada.
Um aspecto fundamental no tratamento da aspergilo-
se invasiva (e de toda infecção fúngica em pacientes imu-
nodeprimidos) é a melhora do estado imune do paciente.
Em pacientes neutropênicos, a chance de cura é pratica-
mente zero se a neutropenia persiste. Da mesma forma, em
pacientes que estão recebendo corticosteróides ou outros
agentes imunossupressores, todo esforço deve ser direcio-
nado a reduzir a dose (ou mesmo suspendê-la, se possível).
A cirurgia por vezes está indicada no tratamento da as-
pergilose invasiva. Na sinusite, a remoção de material ne-
crótico é quase sempre indicada. Além disso, lesões pulmo-
nares isoladas podem ser removidas cirurgicamente após
resposta inicial com o voriconazol. Isso é particularmen-
te útil quando a lesão é grande, e o paciente vai precisar
receber mais imunossupressão em curto intervalo de tem-
po (por exemplo, pacientes com leucemias agudas em iní-
cio do tratamento).
Profilaxia
Considerando as dificuldades diagnósticas e a alta mor-
talidade da aspergilose invasiva, a profilaxia é uma estra-
tégia amplamente justificável. Entretanto, poucas medidas
resultaram em real benefício. Estudos utilizando anfoteri-
cina B IV em doses baixas, ou em spray nasal, ou itracona-
zol em cápsulas não mostraram uma redução na freqüên-
cia de aspergilose invasiva em pacientes neutropênicos.
Entretanto, em um estudo comparando itraconazol em so-
lução oral (5 mg/kg/dia) com fluconazol (100 mg/dia),
houve menos aspergilose invasiva nos pacientes que rece-
beram itraconazol. Em outro estudo, a micafungina foi
comparada ao fluconazol na profilaxia de infecções fúngi-
cas em pacientes submetidos a transplante de medula ós-
sea, e houve menos aspergilose invasiva nos pacientes que
receberam micafungina, com uma tendência a significân-
cia estatística.
Além do uso de drogas antifúngicas, os quartos com fil-
tros HEPA reduzem o risco de aspergilose invasiva em pa-
cientes submetidos a transplante de medula óssea alogêni-
co. Entretanto, como mostrado acima, nos últimos anos a
aspergilose tem ocorrido mais freqüentemente quando o
paciente está em regime ambulatorial. Embora não tenha
sido provado de forma randomizada, medidas gerais para
reduzir a exposição de pacientes de risco a um ambiente
cheio de conídios de Aspergillus são geralmente recomen-
dadas (isolamento de áreas em construção etc).
HIALO-HIFOMICOSES
FUSARIOSE
A fusariose é a mais freqüente das hialo-hifomicoses. O
Fusarium spp. é um fungo presente no ambiente e pató-
geno de plantas e grãos. Em humanos, é conhecido cau-
sador de uma onicomicose que afeta preferencialmente
a porção proximal da unha. Entretanto, o interesse pelo
patógeno aumentou significativamente a partir de 1973,
com o primeiro relato de uma infecção disseminada e fa-
tal em um paciente neutropênico. Desde então, mais de
200 casos foram relatados. A Tabela 42.3 mostra as doen-
ças de base e as formas clínicas de 259 casos de fusario-
se. A espécie que mais causa infecção é F. solani, mas ou-
tras espécies, como F. oxysporum, F. proliferatum, F.
dimerum, F. sacchari e F. verticillioides têm sido relatadas
como causadoras de infecção.
A fusariose disseminada é a forma clínica mais fre-
qüente em pacientes imunodeprimidos. Sua prevalência
em pacientes transplantados de medula óssea é de cerca de
um caso para cada 100 transplantes alogênicos, e a freqüên-
cia tem aumentado nos últimos tempos. Assim como a as-
pergilose, a fusariose tem uma distribuição bimodal.
O quadro típico é de febre persistente e surgimento de
lesões cutâneas papulares, nodulares, que evoluem com
centro necrótico (lesões de ectima gangrenoso). Freqüen-
temente coexistem lesões de diversas idades. As lesões cu-
tâneas decorrem da invasão vascular por hifas de Fusa-
rium, com trombose vascular e necrose. Diferentemente da
aspergilose invasiva, com freqüência a hemocultura é po-
sitiva. Outras manifestações incluem nódulos pulmonares
(com ou sem sinal do halo), sinusite e alterações visuais,
decorrentes de trombose de vasos da retina. O prognósti-
co é muito grave. Em uma série de 84 pacientes imunode-
primidos com fusariose, apenas 21% estavam vivos após
três meses do diagnóstico, com uma sobrevida mediana de
apenas 32 dias.
Até recentemente, não havia drogas ativas contra
Fusarium. Entretanto, os novos azólicos, posaconazol e
voriconazol, têm atividade contra este fungo e podem se
constituir nas drogas de escolha para o tratamento desta
enfermidade.
OUTRAS H IALO-H IFOMICOSES
Os principais agentes de hialo-hifomicoses, além do
Fusarium são Scedosporium, Acremonium, Penicillium e
Paecilomyces.
Duas espécies de Scedosporium costumam causar infec-
ção: S. apiospermum e S. prolificans. O S. apiospermum é a
forma assexuada do fungo Pseudallescheria boydii. O
Scedosporium causa infecção invasiva (sinusite, pneumo-
nia, abscesso cerebral) ou disseminada em pacientes imu-
nodeprimidos, e infecção localizada em imunocompeten-
tes. Além disso, o S. apiospermum causa micetoma. A
infecção disseminada tem características muito semelhan-
tes às da aspergilose invasiva e responde mal ao tratamento
com anfotericina B. O voriconazol mostrou resposta clíni-
ca em 59% de 27 infecções causadas por S. apiospermum,
e 25% de oito infecções causadas por S. prolificans.
O Penicillium marneffei é a única espécie que causa in-
fecção em pacientes imunocompetentes. É endêmico e res-
trito à Ásia. Além disso, raros casos de infecção por outras
espécies de Penicillium foram relatados em pacientes profun-
damente imunodeprimidos. Como este fungo é um freqüen-
te contaminante de laboratório, deve-se ter muito cuidado
para interpretar-se uma cultura positiva para este fungo.
Os outros agentes de hialo-hifomicoses podem causar
infecções superficiais ou localizadas em indivíduos imu-
Capítulo 42 413
nocompetentes, e infecção invasiva ou disseminada em
pacientes imunodeprimidos.
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Tabela 42.3
Doenças de Base e Formas Clínicas de 259 Casos de Fusariose
(Exceto Onicomicose)
Doença de base No (%)
Imunocompetente 27
Nenhuma 15 (56)
Acidente de automóvel 4 (15)
Insuficiência renal, diálise peritoneal 3 (11)
Queimadura 2 (7)
Alcoolismo 1 (4)
Choque pelo calor 1 (4)
Abuso de drogas 1 (4)
Imunodeprimido 232
Câncer 205 (88)
Anemia aplástica 15 (6)
Transplante de órgão sólido 7 (4)
AIDS 2 (0,8)
Diabetes 1 (0,4)
Neutropenia crônica 1 (0,4)
Doença granulomatosa crônica 1 (0,4)
Forma clínica No (%)
Imunocompetente 27
Cutânea, localizada 13 (48)
Pneumonia 3 (12)
Peritonite 3 (12)
Sinusite 2 (7)
Artrite 2 (7)
Ceratite 2 (7)
Fungemia 1 (3,5)
Disseminada 1 (3,5)
Imunodeprimido 232
Disseminada 160 (69)
Fungemia 35 (15)
Cutânea, localizada 16 (7)
Pneumonia 10 (4)
Sinusite 4 (2)
Mucosa 3 (1,4)
Cerebral 2 (0,8)
Hepática 1 (0,4)
Artrite 1 (0,4)
Adaptado de Nucci & Anaissie.
414 Capítulo 42
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