Principio da interaçao farmaco receptor

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Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Descrição Quantitativa do Efeito de 
um Fármaco 
 
Como explicar a observação 
empírica de quanto maior a 
dose, maior o efeito 
observado? 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Compreender e quantificar os 
efeitos produzidos pelos 
fármacos 
 
 
 
 
1)  Lei de Ação das Massas – Langley (1878) 
Efeito resultava da interação fármaco-célula 
 
2) Teoria da Ocupação – Clark (1920) 
O efeito de um fármaco é diretamente proporcional à fração de receptores 
ocupados. O efeito máximo só seria alcançado quando todos os receptores 
fossem ocupados. 
0% de ocupação – 0% de efeito 
100% de ocupação – 100% de efeito ou efeito máximo 
Fração intermediária de receptores ocupados – efeito intermediário 
 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Fármaco + Receptor Fármaco-Receptor Efeito 
K1 
K2 
[DR] = [R]total x [D] 
 kd + [D] 
[E] = [E]máximo x [D] 
 CE50 + [D] 
Onde kd = constante de dissociação fármaco-receptor e CE50 é a concentração 
do fármaco que produz 50% do efeito máximo 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Entretanto a teoria de Clark não explicava porque 
alguns fármacos nunca produziam efeitos máximos, 
mesmo que todos os receptores estivesses ocupados 
 
1)  Lei de Ação das Massas – Langley (1878) 
2) Teoria da Ocupação – Clark (1920) 
3) Atividade Intrínseca (α) – Ariens (1954) – introduz o conceito de atividade 
intrínseca – capacidade do fármaco de se ligar ao receptor, ativá-lo e de 
desencadear uma resposta. 
 
Agonista: ligante que se acopla a um receptor e produz um efeito (ex: histamina) 
Antagonista: ligante que se acopla a um receptor e não produz efeito (ex: anti-
histamínicos) 
Agonista Inverso: ligante se liga ao receptor e causa uma redução do nível de 
ativação constitutiva - beta carbolinas e sistema benzodiazepinico 
 
α  - Emáx Fármaco x 
 Emáx Agonista total 
 
α  = 1 – agonista total 
α  = 0 – antagonista 
0 < α <1 – agonista parcial 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
 
1)  Lei de Ação das Massas – Langley (1878) 
2) Teoria da Ocupação – Clark (1920) 
3) Atividade Intrínseca (α) – Ariens (1954) 
4) Eficácia Intrínseca (Sthephenson, 1956, Furchgott, 1966, Kenakin, 1987) – 
Evolução do conceito anterior de atividade intrínseca – eficácia 
intrínseca – depende de características do fármaco e do tecido 
 
F + R 
K1 
K2 
DR E 
ε 
Onde: 
E = Efeito 
f = Característica do tecido 
ε = Eficácia intrínseca – característica do ligante 
[R] = densidade de receptores (característica do tecido) 
[F] = concentração do ligante 
Kd = constante de dissociação do fármaco 
 
E = f x ε x [R] x [F] 
 Kd x [F] 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Ariens e Furchgott são diferentes – é possível que 2 agonistas tenham atividade intrínsecas iguais 
e diferentes eficácias 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Receptores de Reserva: 
 
Em alguns tecidos, agonistas com grande eficácia podem produzir efeito máximo 
mesmo que somente uma fração dos receptores seja ocupada. 
 
Consequência: Não-linearidade entre ocupação dos receptores e efeito 
CE50 < Kd 
Representação Gráfica: 
 
• Curva concentração x Efeito 
• Curva log concentração x Efeito 
Representação Gráfica: 
 
• Curva concentração x Efeito 
• Curva log concentração x Efeito 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Análise de curvas dose-resposta graduais 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Curvas dose-resposta graduais 
 
Curvas dose efeito graduais 
 
Potência: a potência designa a concentração (CE50) ou dose (DE50) de um 
fármaco necessária para produzir 50% do efeito máximo. 
 
Eficácia: está relacionada ao efeito máximo 
 
Inclinação da curva: dá informações a respeito da ligação do fármaco ao receptor 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
DE50 = DOSE DO FÁRMACO QUE PRODUZ 50% DO EFEITO MÁXIMO – DOSE – ENSAIOS “ IN VIVO” 
 
CE50 – CONCENTRAÇÃO DO FÁRMACO QUE PRODUZ 50% DO EFEITO MÁXIMO - 
CONCENTRAÇÃO – ENSAIOS “ IN VITRO” 
 
MAIOR POTÊNCIA- O COMPOSTO QUE POSSUIR MENOR DE50 OU CE50 
 
UM FÁRMACO PODE SER MENOS POTENTE, PORÉM PODE SER MAIS EFICAZ 
 
 
DE50 A< DE50B LOGO A É MAIS POTENTE QUE B 
EFEITO MÁXIMO DE B > EFEITO MÁXIMO A LOGO B É MAIS EFICAZ QUE A 
 
LOG DOSE 
EF
EI
TO
A
B
DE50A DE50B
LOG DOSE 
EF
EI
TO
A
B
DE50A DE50B
Tipos de Antagonismo 
 
Antagonismo: O efeito de um fármaco é diminuído ou abolido pela presença de outro fármaco 
 
Classificação: Antagonismo Superável e Não-Superável 
 
Superável: A inibiçao exercida pelo antagonista é vencida quando se aumenta suficientemente a 
concentração do agonista 
Característica da Representação Gráfica nessa situação: 
•  Ocorre deslocamento da curva para a direita 
•  Ocorre manutenlção do Efeito Máximo 
•  Aumento da CE50 
Possível Mecanismo Molecular envolvido: antagonismo competito reversível 
 
Não-Superável: a inibição exercida pelo antagonista não é vencida mesmo quando se aumenta 
suficientemente a concentração do agonista. 
 
Característica da representação gráfica nessa situação: 
•  Não ocorre deslocamento da curva para a direita 
•  ↓ E máx 
•  CE50 – manutenção ou aumento 
Possíveis mecanismos moleculares envolvidos: 
1) Antagonismo competitivo irreversível – fenoxibenzamina – antagonista irreversível dos receptores 
alpha adrenérgicos 
2) Antagonismo não-competitivo – antagonismo alostérico (antagonista se liga em outro sítio que não 
seja aquele do agonista e gera modificação conformacional do sítio ativo que perde a afinidade 
pelo ligante). 
 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Outros tipos de antagonismo: 
 
Químico: um fármaco pode antagonizar as ações de um segundo fármaco 
ligando-se a ele e inativando-o. Ex: protamina e heparina 
 
Fisiológico: dois agonistas influenciam o mesmo fenômeno em direções opostas 
Ex: insulina combate os efeitos hiperglicêmicos dos glicocorticóides 
 
 
 
 
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Acoplamento Receptor-Efetor 
 
Modelo Estático: Chave e Fechadura (desuso) 
 
Modelo Dinâmico: ligação levaria a mudança conformacional do 
receptor e desencadearia uma cascata de eventos que levaria a um 
efeito. 
 
1) Modelo do Ajuste Induzido - a ligação acontece e gera uma 
mudança conformacional do receptor. Uma parte de sua estrutura ativa 
outras proteínas intracelulares, ou abre canal iônico, etc. 
Torna-se ativo em fução da ligação. 
D + R DR (inativo) DR* (ativo) 
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2) Modelo dos dois estados 
 
Hipótese: o receptor já preexiste sob a forma de 2 conformações 
possíveis (uma majoritária e outra minoritária ativa), independente da 
presença ou não do fármaco. 
R (inativo) R* (ativo) 
RD (inativo) RD* (ativo) 
O fármaco pode ter afinidade para uma forma ou outra. 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Análise de curvas dose-resposta quantais 
Curvas dose-efeito quantais 
 
Usada quando a resposta farmacológica for um evento tudo ou nada 
Ex: prevensão de convulsões, arritmias ou morte. 
 
Dose Mediana Eficaz: dose em que 50% dos indivíduos apresentam o efeito quantal 
especificado (DE50) 
 
Dose Tóxica Mediana: dose em que 50% dos indivíduos apresentam efeito tóxico 
especificado (DT50). Se esse efeito for a morte – DL50. 
 
Dose Tóxica Mínima (DT1) 
Dose Efetiva Mínima (DE99) 
 
Índice Terapêutico (IT) = margem de segurança de um fármaco utilizado para 
produzir efeito especificado 
IT = DL50 = DT1DE50 CE99 
IT pode ser considerado baixo quando se tem uma diferença menor que 2 vezes 
entre os valores de DL50 e DE50, ou existe uma diferença menor que 2 vezes entre 
as doses tóxicas (letais) mínimas e as doses efetivas mínimas no sangue. 
Princípio da Interação Fármaco-Receptor 
Curvas dose-efeito quantais 
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