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10 Importância das Anomal ias Congênitas Etiologia das Anomalias Congênitas Doenças Genét icas Cl~5itico~çlo das Docnçu Genética~ Aconselhamento Pré-concepcional D~nc;a Autossõmica Dominante na F.unília Consanguinidade Doença Reccss.ivil Ligada ao X na Famíli.l d:t Mulher Retardo Mental em Parente Próximo Idade Materna EIC\•ada l,erdasCest01donais filho Anterior com Anomalias M\\ltiplas Filho com Defeito de Fe<hamcnto do Tubo Neural Filho com Cudiopatia Congénita Mulheres com Diabete:5 Mt::it:u Mulhcrct em uso de Substâncias Tcratog~níc;~~ Idade P.1tcrna E.levada Anomalias Cong~nitaJ em Parentn l">róximos Portadores de Gene$ Mutantes pua Oocnçu Autossómicas RKe~ivas A ~nétla hoje~:i pn~tecm todlsaJ e;.:peciab-dades mé<L~ sendo n~ria para a boa com pret'flS."to c atualilaçlo nas mesmas. A Obstctrkia é uma da~ especlrtlidade-s medic.u com ma i' intcrf.1cc com a gMéua .. LKbndo com a vida, o obstctr.l é te..~ttmunh.l. dos pmcrnos gcnftl~ na reproduç.i.o hum.uu. O obo«~ ne- Aspectos Básicos da Genética em Obstetrícia M.ucos Jos.é Burle de Aguiar Regina Amélia I;Qpcs Pessoa de Aguiar Testes de Triagem Medida da Translucfnc:ia Nuc.d Avallaç3o Ultr.1ssonogr.Hica do Osso Na.s.al Dopplervclodmetria do Dueto Venoso Testeç Dioqufmkos em Sam Matem o Diagnóst ico Pré-natal E~tudos UltrauonDgrifico§ Estudos Cromossómicos Estudos de DNA Fi.sh, Citogenrtla Molecular c CGH Ârnl)J .. :.\tudosB1oqulmicos Técnicas de Coleta de Células Fetais para o Diagnóstico Pré-natal Coleta de VUo Coriotl Amnioccntesc Cnrdoccntt•.o.e O Heredograma como Medicina Personalizada Cb~ta infonn.u·k e .uwla.u-~ com dio.-t:ll05 ~.:x da gcnétia par.1 a sua pnitia oxJdi.U\l. Ter filho .. tx'rfeltos é o dc~jo de todo c.1.sal que dc~_ia procriar. An \e prc-p;1rarp;m uma gtJ.videz ou ~ovfo,.·c,lCiJ.· b de formot nlo f'lancjada, ~ c.1sa1s busc.1m conkcer os mcM-ck filhos com ;arom.tliascong!nit.u.A pn!\'tonç.aod:: tochs a:> anomalia~ {ongí>nitas é i mpo~~ívd. 1\'o entJ.nt(), o csludo d<' cada c:..s;ll cm puticubrpcrmite t ranquilit..'lr muitos deb c identific.u inúmcras situ.,çóes de risco, aJU- dando-os .1lidar com a gravidez de form.l mais ad cqu.lda IMPORTÂNCIA DAS ANOMALIAS CoNG~NITAS Aprox imadamen te 2 a 4% dos r<'cém-nascidos \'i - vos apt'<'sent,U11 pelo menos uma anomalia con~nit,\ identificável .10 nascimento. Ao fim do primeiro ano de vida. esse número dobrJ . Entre as mortes pcrinat.lis, t!.s~a proporçio é. ainda ma is alta c cerca de 20% dessas morte'!õ .se devem a anom~ lias congênitas. Com o pro- grl'SSO da;,. l~Cnicas de cuidados intensivo.,: permitind'' a solm.·,·iv~neia de m:tis: a lto númt.:ro de recérn-nascidos - morfologicamen te normais de b;lixo péSO, a proporção de anonl.llia.s. eong~nitas entre as mortes pcrinatais ten- de~ a ;mment.u. Embora os avanços em tratamento se~1m reduzidos, a p revt!"Tlçiio, o diagnós tfco pre natal e o a comei ha mento se nético de u m número crescente de anom a lias sâo possíveis ent>cessário~ ETIOLOGIA DAS ANOMALIAS CoNG~NITAS t difíc il determi n ~r com precisão J S causa~ de Js ano- maliascongt!n itas e pcrcentagem signiíicativada~me~ma.o; pcrmam:cl'rcm com L1io logia de$Conhecida. A.) C1USJ..'; gcrtéticas, isoladarlt~ntc ou em conjunto com fatores am- bientais, cst;"~o cn-.uh·idas cm um terço dcss.ls .momalias. As anomalias congênitas podem ser cbssifi<.td.u ctiolo- gicamente em dois gr.lndes grupos: ambientais e genética s. Os principais tàtores :tmbien tais que determ inil m ano mali al.C(Jnt,.~n ita~são: • Dawças ma/UrliH: diabetes mfllilrd insulino-d('- pcndcntc, fcn ilcctonúria, distrofia miotônica. lúpus critcmatoso sist~mico. tumores sccrctorcs de an- drog~níos; doen{(l$ !•tf'ecciNtt.• . .- sífilis, to~opla~mose. rubéola, ci· tontl'g.llovíru~, lti'rpê~. varirda, par\'OvÍrus; 1rgwtr; ionizw;!r:s.· radiJÇào tcnp..-.utiea, ioclo radio- ,J.tivo; drt•g.·Js r nu·d.icmr:rr:to>: .i.lcool, c.ocaín.l, talidomid.l, mctotrex.1to, difenil-hidantoín.l, ácido valproico, .kido rctinoico c seus d"rh·.u~m, lít io, warftrin e sem deriva d os, in ibldorcs da EC,\ (enzi m~ con- Yersora da :lngiotensina). c.nb.1.maz.cpina e mim- pn•\tol; clgtr./C$am/tit da:$: mctilmcrcUrioe chumbo. Ai C<'lu:->..\s ambicnt<'lis das anomalias cong~n it;\s se- rão ahord.1d.1s cm mais detalhes cm outros capíh1los desta obr.l . Neste c.lpitulo, abordaremos apcn .1s ~ ctio- logiagcn&tica. DOENÇAS GENÉTICAS A informação $'-'nl!tiea das cl!lu!J.s humanas é trJ.ns- mitida através do .kido dcsoxirribonucleico (D0JA}, cuj:t maior pute se loc:~liza no núdeo celular, so b forma com- plexa. e o rest.mk·, de IÜrma mais simples, nas m irocón- drias. Toclo DN.-\ m ito condri:tl de um indiví.luoe herd~ do do óvulo, gameta femin ino ( heranç.a citoplasmática). o D:.JA nudear e t ransm itido riO ind iv iduo pelil fu.sâo do s núcleo)> de u m óvulo e dt! um espemlatowide . .-\ ss irn, a partir dos g .unctas, haploides, tem-se o zigoto, diploide, que sofr.:'rJ inúmeras di\'isõcs c difcrct\Ciaçócs cdular\.-s, formando o individuo. De-nomina-se genoma hlllmno o contcl1do hap!oidc de DNl\ de um g.-1mcta humano. ~endo comrosto d e 22 cmmo~S<Jm()-')::mi<J~~ôm icos,numerad,').o; de u m J 22,e um cr()mossomo .sexual, X nu Y. De~,_a tOrm.'! , o eneontm de um óvulo ~· u m t!~pt'rmatn:.-oidt.' produúr.i o :úgott>, com dua~ t:ópia~ genómicas C(xnpo.~t;l'>. no tütal, do: 46 cromm- somos . "IOdas JS c.élubs nud~adas d~.,-ssc indivíduo tcrl o. aproximadamente, a mesma sequCnda d(• D::"-JA As mo!éçulas de D N A estão Or\;,"all izadas na !Üm1a d e uma dup!a helice, em q ue dua~ lit3s ... de Dl\A e~iio lipda5 por ponte:-; de hidrogênio. Cada fita tl!m um eS<Juelet(J de rcslduos Jc Jcsoxirribosc unidos por lig.:tçõcs cov.:tlcntes fosfod i~steres . O gcnoma humano contém em torno Jc tr~s bilhócs de !_-.ases. Destas, somente 2%, aproximadamente. são c.x.pressas, est.mdo distri\:luid.u cm cerca de :mooo ge- ne.5-A po~;çào ocup:lfb por um t.-ene em um cromo~~mno dcnomina-sei{l(.uJ. Noç~-s Pr~tica-s de Obstetrícia A m(onll.lÇlo gendic.a em detcrmuudo Irou dcno- mln.Hcaldo. Para di,~geneo; existe uma ~l-"'ftstnt.;~ çJo predominante na maioria dos ltlChvfduos. dennmi- JYd.il ;a )elo normal ou ·sch·.lgc'm·. As dem;aro: \'tt~lle.~ do gme d.n dt.onominad;tS alclO$ mut.\01('5, que d1ferem do ale/o norm:al por uma ou mais mut.u;Oes. Uma muta1,-:lo é um.1 m udança permanente na !equ ência dos. n uclc- otfdoos ou no .manjo do ONA. Qlrando existem pdo menos dois alelos relativamentt: comuns z\a populaç,,o normal, diz.-sc que aquele I1Kus cxibé o 4uc se dcrlomina polimorfismo. Além do .1lelo normal e de>!> polin)()rfismos a~hcos co mun.., podem existir, nos lo.:i. um ou mais .a/elos \'~nJnt~ Algun\ dc.~scs alclos foram idennfiados. in1d.llmentc, por QUS.oU'~o."'ll do..."'lÇ.as gcnettca.s, enquanto outros n:'to t..!m Signitk:adopara.l sall<k. Üg<"nóupo de um individuo e o conJunto de ~dos que f'ofmam sua constituição, rokfi,·amente, cm todos os 'e"\ts loc1 oo, mais e~peOficamentc, cm dctcrmtn,l(io !«tiS. CLASSIFICAÇl\.0 DAS OOI! NÇAS GE NÉTICAS Embora outros padrões de hert~nça tcnh;un sido descri· tO$, C' scrlo apresentados ne$1e upftulo, rostunu-.se dass• fic..ar ~ .. dOt"nç~ .. senetica.~ cm monogb'IIC.lS (ou men.-klu n.u). muluf .. roriai§ {polib-"-'tniC3sou de hcrançJ.compleu) e As dom~s ~n.cas sào c..all$1das por um a leio (fonna alti.'1'nah\-a de um gene) mutante ou um p.tr de J.ldos mut.\nt:;os em um mesmo foo~S b"i'l:lK:o. (bs se sulxlt,·rdem cm dOC'flç,ls .mtossõmica.~ do min ;tnll'S, autoss6rnu:,\( re cessiv.\ s, domin;tnles ! ~adas ao cnm)()s~mo X c r~o.X"e<;..,.\-;~o; lig.\d;u ao cromos5<.1~ X As doença~ mu ltifa.toriais rcsult,un da inter.lçoio entre fatore~genêticos c d{'tcnninante<~ ambM.:ntais. Acrcd1tJ.-sc que os f:1te«s gçnêticos e nYOiv:Jm v:i do.\ ~'t.·nc$, dai o t)()llle pobgbuc.u. Alguns autore.<> preferem refem·M: :1 cssu do- ença.scomo • docru;:u de htr.tnÇil complexo{. A$ doenç~s cromO!i."lâmica..; W c:tusad.u por alter.~ çóts no número ou estrutur:t dos cromossomosc-.a<tSim. ~ d1vide:m em anomalias cromossónucu numénca'! e ano- mahu cromossõmicas l'Sfruturats. Mpectos B.h!tos d~ Gt!r1ét ica ~m Obstetrle!a DtllX\_o\S,-\l·fO("SCh!l(".J,\ Dti\U,.1..0,:Jl.\ Esse t1po de doenÇ'õl (: dctcrmirudo pc'l,l ~~nÇ2 do J.ldo mutante em hetemn~ oo SC,JJ..- cm dose 'inia. A, pnnnpais caracterht~e.u das docnç.a autouômk:<l .. domi- nantes slo de-;cril<l~ fl(' Q.\.l:l.dro lO l. Qu:.dro 10.1 1 Prmc•r:~i, cou:l<:ll'rblic:.s da s .. loxnç.l.~ ;~utossômicls dominantes Distribuição 'ffltticat ele ~ndiYIOOOs afetados no hmcr!ograma, com várias gerações acometida_• _ ___ _ Os iQ'jivlduos afetadas. oeralmo"lto, t@m um genttor com a doença Ambos os sexos s!o afetadas em proporções tguais Homens e roo'heres têm igual probabtltdadod&lrMsMtr a dcença a filhos de ambos.:..:c••..:c••:...••.:..:• _ __ _ Se um OOs pais é afetado.l'â risco de 50% pa~a cada Lm dos fi th_:.os ____ _ Familiares normais~ trensmitem a doonça ao:s filhos PropOI'ção significativa dos casos i!o!aclos se deve~ muta- çõesncwas A Figura 10.1 mostra hcrcdogl'1mack dornça ~utossó- mtca donunantc-. Figura IO.l lllenxlogrlll\l.Jcdocoça :mtouCmicadar.intr.tt. Outr.lS C3rxti.'1'ÍSt1ClS das ckrrnç:as aut~mic:a..; do- mJnamcs podem dtticuhar <'I ~u recunhecimroto: fxprtHn'Jdadr mnifl-rf- inu .. •nsKbdl'S c iorm.u dife- rentes de exprc-ssao di me-" do fcnótipo; 149 rrnc:nlnria lnromr!dil: possibilidade d.l au.~nci.l de CXpt'\"SslO cHniC:.a da doenç.1 n.1 pn""S<'nç.l do ~-cnc; :mrns..<do grnJm~<a: ~lgun5 genes e:tpres~am·SC dtfc-· rc:ntcmentc: i.!m funçlo de terem sido hcrdJdos do p.ti0\t d:~m5L'i m~umno: coc.xls:t~ocia t:"m um mes.mo tndivkluo de ciful.:tScom gtflótipos diferentc.s; mt.;o ttJnlw: .llgum.1s doenças podem se man.k<l:ur tud.a.nc:ntc, como :.a corei.l de Hunr1nston: o:tr.!ffl1'~·;"do: tcndntcU de :.algum~ docnc:u a te rNm· festarcm m.ltS precna e gr.t\'t'meme ~m serAÇi~ sub- .so..-...luent~s, como" di~ t rofi a miot6oica e ri n~ policl:.-ticos. ~1ando um c.1sal s~dio tem um filho com docnç.1 au· tossômica dominante, é importante tdt:"ntificu seda é re· sult.mte de mutaçlo nova ou de nãopmctrinciJ.. Qy.mOO se trat.t de mutaç:.lo nov:t, :.a doenç.t nlo CIISte na f.1mílí:a e os gcmtort'S, dehmtn·.l.mente, n:i:o .1 .tpresent.l.m. !::la \'.li COO\('Ç.lr nJ. famfl•a com :.aqut.>lc.> caso. O n.sco de r«orrfn· ciJ ~ nlluto ba•xo p;1r.1 novos filhos do c.ls.11 e de .SO~ p.1r.1 os fi lhos do :~ fetado. Qjl<'lndo se tr.lta de n5o pcnctr~nci ~ , a doença existe cm parentes próximos ou com cxprcss.to k '·e em um do~ membros do casal, com ri(CO de r.xor~n cia de .SO~ cm futur.&s gt.&\'.dC'tes. Isto pode CllSir cnme cuidadO{,() nio:~pcna$ do asai. m.l.\ t:ambém de rarentes prüximO:I. Um (a(Or dC' mco p.ara mut.&çõcs autossómic.t\ donu- nJ.ntcs novas é a idade p.&tcrna clcvadJ.. A .Kondroplasia é e ~cmplo de doença au m~')6mka domina me, podendo M:r tr;m smitida de pai/ml~· p.1.r.l fi- lho/filha. A m.&iori.l dos casos de acondropl3.$i:.l se deve a mutaçóe§ novu. Outn-. d1spl.uiu ÓSSC.lS com u quais os o~tetr:.a.s lidam, como :1 displas1a t.1natofóricot c acondrosrne:\t, t:~mbém $\o autos.sóm.c.1s dominantes. mas .s:e C.ll'liCtcri· zam por repreo;entJrcm.scmprc mut3ç00 n<»·u, pol$ slo k tais no perfodu pcrin.ltal. A5sim, o afetado nlo ter,\ a o~'Ortnnid~de de ~obrcv lwr c rcprodu1ir. L>l•r~~or.~ -' .-\(rrt)\~r, \ti<..A ~ Rrcrs~a',' -~ Esse upo de doença ocorre cm homoz.igotm:, pcsso.!.s com dois .tidos mutantes c nenhum norm.;aL poo nesse tipo de doença umacópl;.ldo a.lclooormal e-m hctcroz1~· se ê capaz de compms.u o a leio mutante e impedir que a doença ocorr"' Su.u princípai:;: car::~.ctctfsticas esUn t.~u das no Quadro 10.2. 1.50 Quadro 10.2 I Prtnc1p.ns nractl'rislic:.as da., doenn~ .lUtos.IIÕmx:urect:Ul~·.ls Geralmente 3 distribuiçi\0 da doença no heredograma ê horizontal. ou salta g~açõos. quando são fe1tos herodOgra· mas longos A OOença costuma ser vista em ifmâM do pacionte,I'MS não em seus pai$ ou outros parentes ... Genllmente.ambososuxos sãoaletados,.e"'l ~roporçf!es çu~ Os pais dls afetedos. geralmente são sad1os Sllo heterozi· ~tóriosechamados apartadores' ~mais freqOente o consangOinklade entre os pa1s dos afetados, cspccia1mente em doenças mais raras Há risco de recorrência de 25% para crianças futuras dos pa~s de afetados Na F'Sllr:~l02.lprcsrora-seum hrredogram~ded()('fl· Exemplo dlniro de doenç:t autmWmica rcctSSIVO\ ru pr.itica ob-.tétrk.1 ~ ,, hipcrpb.si.l conglnita da supra r renal. Figuu 10 .2 1 Heredogranu de doenr;.1. .mto~iu fi.'(CSS.Ív~ ()oj_,"(."-" Rfl'f\\1\ ,_,J_Il,".o\.1_1-\SAO ( R0 .\1()';..\n'f(),\" .A. m;üou.t d.u dOl'nç~' ligadas .to cromossoma X é rece:t.~iva. Suas pnncipai ~ c:.aracteri.sticas cst~ h~t:lci.n no Quadm IOJ. Ao lidar comc.1so~ esporádicos t \J. famili~, é precho dc- lt'rminarse a mãe é pmtadorJ do ai elo muta nte, com riK'o de recorrmci3 de .SO~ cm futuros h!hos do sexo mascl'li no ou )e a mutaç-lo ocorreu no h lho (mut:açlo nov.t), com risco de rec~ncl:l pr.itlc.:nnente nulo em filhos fut\lros. l\lradetcnmnarsca mkCportl:dor.a,podemserut•llt.ad.:r.s informaç"" do her«<ogranu, tc.stcs btoqufmicos ou ani· lisesdeONA. Qu:adro 10.3 I Pt-iocip1is car.lCtMstius d:~.<~~ dornç.~, l'f'«'(\l\';J..S lig:~d.u :~.o X Afela pnnc1pa:mente homens lndivldam alelados são conectados no heredogama a1ra· VOS do m11theras não afetadas (heterozigotas portadoras) Pa o mae de afetados são gera'mente norl'ni:li.s A mJo é ccmumente portadora assintomátk:íl c pode ter irmãos afotados . Cinqllcnta p01 cento dos filhos de uma poltadora serüo afetados. CI'IQUenta por cento das filhas de trna pOrtadora serão também pmtadoras ____ ___ _ Nao há transfTlssão da doença de pai para 611lo (o p& passa para o seu filho o cromossoma Y e não o X). Cem por oonto das filhas de UTI afetado são portadoras Propcução signifcativa dos casos se deve a mutaç6es novas Outro ôl!tp~cto importante J. ser coruidcrndo em do cnças recessivas ligadas ao cromossomo X r. o procc!\\0 de lnativJçJ.o Jl•ssc cromossomo nas mulheres. Su;~. inati\'.l- ç.\o po<k permitir a manifestJção da doença cm mulheres hctC'ro'l:lgot.u, se o ~;ene normal esti,•er no cromossoma X mat,,·Jdo, na maioria das células, e o gene mutante no cro- monomo que escape da inati\'aç.n Outra conscqu~"" da uut'"~lo doCJt)I1XW(Jmo X nas mulherest que isto b·.a ~ mnu,cignoem rebçlo acs.sccroroos:somo (alguma<dlu las tbn o crom~scmo X normal t' outr.u com o grne mu- t.lntc-~ o que d1minui a pcnctclncia d.a d0('1"1Ç2 na mulhn. QJ!ando se diagnostiCa doenca rece,;oliY.I hg.ada ;x, X cm uma mulher,dC'\""e·SC sempre lembrar da po!~hlltda de de. que ela tenha monossomia X (4.S,X; síndrome de Turner). A ~indmme de feminiz.1ç:io testicular ou de in sen~i bilid:idt' ao andi'Ob"'Cnio é exemplo de doenca recessiva líg.1da aoX. A f~gur.t 10.3 .lprcsenta heredog:rama com p.ldrlo de hcr.Ul\.1 recessh·.~o ligad.t~ox. Dllf ''<"~Dmr:.,·\~wTr~<l.rc;_.o,n_H ... u L'~H!(I."XI-\!0 .\ Existem poucu docnç.u dominanlt'S l•vd:~< :10 cnl- moo.loOmO X. Suas princip:m C-.lT.lCtm'sllC:IS es1lo l,st:ld:as no Quadro 10.4·. O r.1qmtismo hJpofrufatêmico e exemplo de do...--nç..a domin:'lnte lig3dJ :10 X. AspectO$ B~sicos da Genética em Obstetrlcla Figura 10.3 I Heredograma de her.anç.t rece~siv.~.li).:Jda :10 X Quadro 10.4 I Principai~ a.ractnC~tlcu das do...--nçJ.S domirunt~ lig.xlas ~X Afetam maisfrefjjentcmente mulheres do que howens As mulheres cost umam apresentar a doença de forma mais leve que os homens (a mulher tem dois aootossomos X, enquanto o hom em tem apenas um). Além disso, par causa da inalivação do aomossomo X {ver acima) a ckleoça tem expressividade bastante variával em mulheres Mulher afetada terá soe!~. dcchenco de ter um ~ff"ID ou ~lha com adoer.ça. inde-perdentementedesexo Todos os fi:hos de um homem afetado serão sadios enquan· to todas as suas fillas se rio af,etadas l>Ot '<.:""' PO! I(; ~_NICA"~1l'LTIFATORI .\ t::, OL r>E HER \XÇ'-CoMPLtx:A A~ doenças pob~rucas ou muhd':nonm não :apresen- tam <Lstribu~~,-"'lo r~gular no hcn:dogr.una, embora pos- suam padrão de 2grt.'g"JÇ:,O fJmili:u. SJ.o dC(Otrt'ntcs da interação entre fator~s .lll\b~ent.tls e ~ntticos.;\credit.a-.se que o~ fator-e:-~ gtnéticos cm'0\\',\1\l vir[ os gen~ daí o JXlme puli ~nicas. Algmts autores t~m prdCrido referir-se a e\~il\ Jocnças como ·de h"rnnç.l compku·. Suas principais ca- racteristkas estao listada, no Quadro I O .S. f'Jra o cila1lo do ri~ de r~nda de doenças mui· tifaroriais. ~r2lmeme ~ uuliu.m t:~bclasJc risco empírico. Esse"~ risco~ devem ~ mcxhí~C.idos k vando-sc cm coma o .wm do afeudo, o número de a(('(ados na familia c :1 gr.t· vxbde da chcnç.t no :tf'ttJdo. rode tambim ~ utili7.ada a chanuda ·.lpnmm.lÇ.k:l dr Edw.ards~segundo:a q\Lll o ris- co de rerorn'ncu de UrN doenç;1 multif.:~tori:a.l em parentes di." primeiro grau do afet:ado é, :~.prmimad.tmentl.", iguall raiz quadrada da frequCnciJ d.lqucb docnçJ. na população. l51 Os defeitos de f~hamento do tubo neural sjo exemplos ele doenças nmltifJtoriJis. ~lad ro 10.5 I Prindpais caracteristic.a s das JocnçJs poligênic:as Resultam da interação entre múltiplos fatores, genéticos e ambientais Geralmente, o componente genético é dependente de ~ári t:~s genes, cada um com efeito peQueno A combinação de fatores genéticos e ambientais determm . para cada individuo, um grau de susceptibihdade. Quando esse grau de susceptibilidade excede um certo limiar a doe~a se expressa Algumas doenças multifatoriais são mais freqUentes em um dos sexos O risco de reCQnência é ma'or para pa rentes de p!"imeiro grau e depende do número de individuas afetados na famíl ia, da gra- vidade da doença e. em algumas doenças. do sexo do afetado DotN('ASCttU\10ssô,1tCAS As doença5 crQmossômic<~ s podem ser diYididas cm numérica~ c c~truturais . A diferendaç~lo entre as mesmas t de fundamental importând a no aconselhamento genético. nm rocA~ C.:roMo.>SO.\tJc.~~ NL:.~J t...:Jc~.~ Corno j.l visto, o número normal de cmmQsmmos na espé<:ie humana é de 46. As dOt>nÇa'i. crúrTKl~Sômicas numé· rX:as, tambem dr.nomin.ldas .anc-uploidil-~, S-ão determinadas por um número anômalo de c.romos.somos. Na maioria Ja'i. VCZl'S, existe- um cromossomo extra (trissomia) ou Jusente (monossomi.l). Gc-rJ.lmcntc, .l'i. triSl>omias não sJo f.tmiliarcs. Ocor- rem por a(idcntc genético e o mecanismo erwo!vldo C a n3o disju nção de doi~ cromos somos homólogos dur.1nte .1 meiose. O risco de ocorrCncia .mmcnt.l com a dcvaç;lo da idadc matt"rna A síndrome de Down (trissomia do c.romossomo 21) C a trissbmia mais fre<juente na espécie humana. Após dJ.,as mJ.is comuns s:-1o as trissomias dO$ cromosSQmos IS (sín- drome de EdwJrds) c 13 (síndrome de P.atau). A tri~somi.l do cromossoma 16 é comum cm abortanu-.i\tos As monossoolias. gcr.tlmcntc, são letais no período em- brionário precO<:e e são enc.ontradas cm abortamentos. A t\nica encontrJ.d;~ em "i"os na e~péóe hu mana é.\ monos- 152 somia X {síndrome de Tumer). No enf<~ nto, estima-se qnc 98% dm fetos com monossomia X s.âo abortaílo~ e esta é a anomalia cromossómkJ mais frequente cm aht>rtamen to~ de primeiro trimestre. Outros t ipos de doenças cromossóm.icas numéricas s.io as poliploid ias. Denominam-se poliploidias quando as célula~ contêm conjuntos extras de cromossomas. Nas trip!oidias, há um conjunto extra de cromossomos, ou scj.l, 69 cromossomos. Geralmctlte, é cau.\ada pela penetraç~o de dois espcrm .. , tozoidcs no óvulo. Podem estara.~.sociadas à degeneração mol.ar. N~s tctrap!oxlia.s, há dois conjuntos exuas de cromossomos, ou ~ja, 92 cromos:o;omo.~. A~ po· liploidias, geralmente, s.i.o cncontr.:~das cm abortamento~ .. embora alguns casos de triploidi,\ possam alcançar o ter- mo da ge~taçãoe evolt1irp.1ra a morte nconatal Da me~ma forma <jll e as rrissomias, J S monossomi..u e as pol.ipl.otdi.as, não costumam ser f<lmil iares. O OL\ "ÇAS CRO.\!O.'i.,Õ.\JJCA.~ f.\ J"J>.L' J "I..!RA!~ As anomalias cromossómica.~ estrUturai.~ ocorrem por rearr-lnjos de segmentos dos c.romossooms, sem alter<l\.âó no número dos me.smos. Resultam dJ qucbrJ. c fusão de segmentos cromossúmicos de tàrma di(crcntc dJ. habituJ.l. As anomali.tS cmmossófnlcas e.stmturais cstáwis mai.s ft"('- quentcs .tio a.~ dtdeções, duplic.l{óes, trrms!rxaçõcs. inver- sões, isocrOfrK).~~omos, cromoswmo..~ em a néi ~. sitios (r.igcis. Q.1 ~ ndo o rearranjo ocorre sem pt.>nla de material cro- n""IOssómko, a translocaç.\o se denomina balanceada_ Q!1an do O<:orrc perda (dclcçã.o ou monossorniJ parci.1l) e/0'.1 ganho (duplkação, tri.ssomia parcial) de m.aterial cromos!>Ô· mico, a translocaçàoé n~o balanceada. As anomaliJ~ cmm(~si)micas ~tnltur;ús b.da.nceJ.da~, gc· rJ.l.mcntc, não t~m \'h.. 'i to sobre o knótipo e o inchvidoo cos:tu- masc.,'l" t"IOT!naL l'mbora. tmha ri~oaumentad(lde\ir .'lterlilhos com anomaliJ.s cromossômic:l<; nio balanceadas:. As anoma- li:as cmmossómic.ls cstmturais n.lo b.lbnceadas normalmente dt:tcrminam <momaliascongênitas e/ou I\.'t:udo mcnt.Jl As anomalias crornossómicas estruh1rais podem acon- tecer por acidente genético (de mwo), <:om baixo risco de t"('COrrência, ou .serem herdadas. <2\ntndo heniadds, o seu risco de recorr~ncia pode- ser alto, algumas Yoe\ até de 100%, e depende do tipo de anomalia encontrada, do cro- mossomo envolvido e do genitor portador (pai ou mãe). i\..fuitas vezes, JS anomalias cromossómkJ.s eHrulurais podem .(Cr familiares. Sempre que for feito o diagnóstico de anomaliJ. cromossómica estrutural, impõe-se o estudo Noç~!. Prát ic.u d ~ Obstet rici.l cromossómko dos gcnitorcs, p.m identificar se da ocor· rcu tle mwo ou é familiar. A históri01 de ~bort.lmenlo$ nu ru.timortos em um c.tul é comum m .. s.~ t1po de anom:tli.l. S;io 6e111plos dc anomalU. cromossbnuo estrutural .a sindrum ... do choro cm miado (dcleção parcial do braço curto do cromossomo S ou Sp ) c a .lSSOCi:Jçio .:aniridia- tumor de \·Vilms (ddeçio parciJl do braço curto do cro- mos.somo 11 ou llp"). C0\10 LER UM C.\lliÓTIPO Q.1ando ~ud:tdos n.as mrt:.í fa.!d,p3t.lc.onstituir o que scdenomin.:aanótipo,osp;trgcromossómKoss.lonume .. rado!>de I a22eop3rstxuai. XXouXY,de:~cordocomo seu tJ.m:~.nho c forma. C:~da cromossoma 01presenta uma constr)çJ.o, o centrómem, que o dJvkl( em duas rcgióe<;, denominadas braço loob'O c braço curto .. N:~. notacão &1 c.uiót1po. o braço longo rcprrsenta ·se peb letra q e o braço curto peLlletr3 p. Os br.aços longo e curto dos cromono· mos, por )Ua '-ez.do subdl\'ididoo em n.'gtôc.S e sub-regtõcs dennmin.tdas b.mdJs1 que ~lo também numeradas N:1 notação do cariótipo, es<:r('\o"C·SC o número de cro- m~~~ encootr.ldos, ~uKlo pdos cromossumos se- xual\. ~ polunorfumos ~/ou 2nonu.hu (rteontr.u!os slo dcsc:ritos após m crom())wmos se.xwis. O Quadro 10 .. 6 aprescnt.1 lista com alguns sm:ai~ c .abreviaturas ma i~ comumente encontr:~dos .. A.st-guir,úo.:apr~u.dosalgunsexemplos: .ui;. XX t .f6,XY· c:mótipos; femmu\0 c nusculino nonnai~; 47,.n; ... 21: C'Xistem 47 cromossomos, o sexo é mJS· cuhno e o crommM>~no ext r.l ~o 211 trissomialivre do cromossoroo 21 (~ndrome de Down); 46XX/47,X,~+21: m~kistnC'I ent~ céluLufem1 mnas normus e trissomia livredocromossomo 21, ~uó feminino: 46XY/47,XXY: mosaicismo entre células mascu· linu nOfl'T\.llS e células rom 47 cromossomos c o cromossoma v:tr:a ~o X (mos;udsmo para Yndro- JlX' de Klmefe!ter); 4S,X: existem 45 cromoswn1os e ~ c.xutc \Jm cro mossomo ~éxual, que e X (~lndromc de Turner) .. Antigamente rtpr('S('nt.lda como 4S,XO; 46.XXJ..t(3)(p25pkrJ 46 cromo<somos. "''" rc. mi nino, d.:)«;w, de parte d.: um cromos!IOOlo 3, o mat.:orial que fu lt~ v:;li d.1 b.mJa 2S ~té o térmtno do braço curto; 46,XYim{2)(p13p22): 46 cron1os.'õ0mos, sexo m:l~ cu)ioo, '""~ cn\'Oh.Tndo o cromossoma 2, 3. p3.rte ln\"trfld:. vai d2 band2 13 ~ band.1lldo l:nço curto do CTOmúS5omo 2; 46.X.Xt(2;3}(p22-pter:q22 qtu); 46 cromossomos, seto fem1nino, transloCJç~ cnlre os crorno-.~'fno~ 2 e l A p;t.IU' tr-:~mload.a Jo CrorrtOSKJmo 2 \'.li da banda 22 do br-'ÇO curto 2té .a p.trlc te:minJ.I d.tqudc br-J.ço e õl p . .ut~ tr.1nsloc.xb do cromossomo 3 v:u dJ b:mda 22 do lx:tço loo~, ,ué ~sua parte t.:rmirul Qu.;r,dro 10.61 Si n.&~' e 2breviatur.ls util17,ados n.1 <k"SCri· ç-J.oJocanóc:•po Smal nu ln to rp ret aç ~ o abrev1 atur1'1 I Sigmf.ca"'"htl umcromossomoamars. c;ua serj anotado a segu•r Significa que há duas tmhage ns crorrmsôrr.r- ces (mosaicismo). represeota~os petas nora- çOes ~o !l'ecedem e sucedem -de- I -1 Alx'evi.ltta"a de deleç~o. 3tgnifica!'ldo ~..a hou· L-,__,_____ \'8 U'T\a perda de ma teu~ cromoss(Jrmco _ dup Abreviawra de duplicação, si~ific<:~n ~o que houve dup!icaç:;o de material cromossOmtco Abre~attl"a de '"""'lo. o~Pf<ando que J--- ooveirwe!Wtde 1.m1 regiãodoaanos.somo_ 1 Abreviatura de t$0CI'omos.somo. SJQrllf~toodo que o cromossoma representado a Se<Ju ir, entro parênteses, é lXTl isoc10mossomo. ou J soja . • um cromosscrno c«n dois traços iguats (nao tem IJ'1l braço bngo e tn o.rto. mas oJ dois braços lol"9)s ou dOis braços curtos) - - - -- -- - - - t Abreviatura de transtocação, sigrificoodo que os dois cromossomos representados a seguir. entre parênteses, trocáram material (que também estaria represontados entre p;Mnteses. ap6s_l __ _ Abreviatura de Mg. S~gnir.c..ldo que o cro· mcssomo escrito a scgurr .. cntr& parênteses, tom a forma de <Jnol 153 J•.o\oR<it1SAr it>tcO!t or HhRAN<;A (;nN~.TICA O ~''tllvimcnto da genética permitiu evidencur uma série dedomç.as de natureu gmkiC<l. que n.io se com· P"nam dentro dos J'ladrõcs me~li:anos, de anomalus crornossómicas Q\,1 doenças multifatoriJ.is. Elu apresentam IJUtros p.1drõcs de herança pl'Culiue:,.. fll«.~Ao"ÇA ,\lrroco....:vat.u A mrtocóndrU ~~doa m.aroria d.u re.açõcs oxxbtlvaS cclul,m:se produz. .a m.aiorparte doATP c, portanto, da cM r· gia cclulu . Um:.t série de doenças está n:bcionada a mula· (ócs no DNA mitocondri.ll. O DNA mitoc:ondrioll humano earrul.tr,muitoptqueno,contendo l6..S61Jp3resde-N~e sr1ua.sc no citoplum.L Ca.d.t mitocónc:lna tem mil~rt' dt: cópias do DNA mitocondno1L Diferentemente do DNA nu dear,a maior parte do DNAmitocondn.tl (m.1isdc90%do total) é codificantc,ou !<ja, é usada como molde P'lraa sfn· te.sc de polipept~ que Uo ronstitumtcs tb"' enrinw d01 c..1dcu respi~tóna J\l.5 próprias mrtocóndrias. lsto confcort l ~r.1nça mitocondrial algumas peculiandJ.dC"S: Í cxclusi,•amente materna, ji 9ue o ón!lo, c não o espcrmatozokk, ~ I'('Sponsiwl por 10096 das mito· cóndrias do 71goto. Consequmtemenlc, uma mu lhcr com unu mut.~ÇlO cm M"U O~A nutocondn:al a pass.tri a todm os seus filhos c hlh:as. Jã o homem niio tr.tnsmlte o Di\' A mitocondr!JI :1 seus descen· dente~. I ~toddine herança e:.:c lusiV:J.mcnt~ materna: a segr~(lo do 01\A mitocondl'lJ.I rUo ~ uo es· tritamC"nt~ controlada como no DNA nuclear. ~a divisão celular, cada 00\'a c~lula hl!u podcrJ. rece ber quantid:adcs aleatórias do DNA mitocondrial norm.tl c do Dt\A mitocondrial mut.:mte. Como ~ fuoçlo m1tocondrial ~ essencial para quase to- das as células. a expressilo fmot(pica dcopenckri da prnporçlo entre DNA normal e mutante em cada célula. A~~m, penctrlnci.1 redu, ida, exprcssividJ.dc \-""Jriiwl e pleiotrop!a (múltiplO\ ef'eitos ~obn.' o fc· nótipo tk um úmco gene) sioarxten'sticas tlpi:a.:il da herança m1tocondrial Atrofia ótic.l de L..--bcr éexemplodtdocnça rnitocondrial. I \IPHI.~-.;.oc;,,_-,),tfV AJguns gme-t e ~.oes c~miC.\S se e1preuam difcrentemente, conforme coles sc~m de origem materna 154 011 p~trrna.Atê o momento, s~oconhccidós m~i\dC 30gc- nes humanos que sccxpre~m diwrsament<!,dependendo d.: .'iua origem. t\o entanto. acrethU·se qtw ess.a \i._~t;, devc- .!Umcntar. Dfnomuu-51.' impre:.s..io genõmx:.t o pmctl- so 3. p.trtlr do qual os s~ do drfer~ntcmcnte m:arado:s durante a g;nnetogêocsc dos s~nif<'reS. Seus ll\C<.'~IIi\tnOS ainda n.lo c~tloeluc1d.Kios, m:as ~redita-sc que o proc:c~'o de mctil..açlodo D~A desempenhe p.oapel chJ.,-e (h; exemplos m.ais benH'.studJ~ do p<~pd <4.1mpres· üo gtJJómu:.t nas doença~ hunun:u são a~ síndromC"S de Prader-W11ll e de Anselman. Em .1mba.s há dt:tlci~Jletas (boeralmentc deb;õcs) da me.;;ma rc-gt\o (b:mda qll -q \3) docrotnO.\.'IOmo IS.Entretanto, a-.du..uslndromcs.1prt\tn tam fcnóhpos lwtantc dirC'I'CiltCJ. canto no uprcto R\ico quanto romportamrnta.l A cxplaçlo para l'SSC aparente p.,radoxo é que il \índrome de Pradcr-Wtlli e c:ms:~da pela ausênda do scgrm:nto crítico no cromossoma 1 S paterno, enquanto a slndrome de An~lman est:i .u,owci:ad:a a dclc- çõe:s docrornouomo 15 materno. Out~docnça.nasqwloftnOmroodaim~St"OO mk.a j:í ft1i descr~to é a síndrome de lkckwith-Wic!lem.1n, qtlc tem prc\'al~ncia mais alt.l do que a habitual nos proce- dimentos de fcrtili:~:aç3o rn l'itro. Or~~\IM l'.''//1'.-Uf . ._.T.\1 Como j~ visto na ~çáo .anterior, para a normJ.Ikladc, é ncccs~rio n:ao apenas :1. cxi~Mnda do número c cstrutur.l correto.~ dO!! c:romossomos, mas também a sua ori~m. Conccpto\ com canótipo 46,X X, nos quais amboo. os se· noma..~ -~Jam de origem de apenas um dos gcnitort:~t (d1s· somia umparcntJ.I). nunc..1 se descn\'ol\'t"lll normalmcnh! .~ di~soml:~ uniparenta I p<~tcrna pode :;e r obscrvJda nas molas hKh tiformcs, nas quais o conccpto CQm c;ulótlpo 46.XX,de ougcm cxdusivamC"nt~ paterna. exi~ h•rcrpl.l- sia acentuad.t do ti'OiOblasto, no ent-anto. sem componrn- tes fctai~ e com a!to nsco de tr.an~fomução cm corioca rci· nom:~. A dlssomia unip.m."ntal matcma pode srr obscr~·ada nos teratom.u ovari.1nos. EH~ tipo rJ.ro .:k tumor benigno consiste de t«idu\ embnonárlo.t desorgamudos, sem membranu extracmbrion.áru.s. l:ks resultam da .l.ll\'3.Çlo de um oóc1to n~ ovulado. RcsultJ.c\osd lfercnci.ldos. cm funçao d.!ongem p:~terna ou mo1tcrru, podem ocorrer tamhem com parcsc:romo.t~l micos u.olaJos (esprá.almcnte n<X'I cromosKlfllos que ex i bem o 1\.~mcno da impress:Jo genOmica). Otnomina-5e di~somia unlp.tn:-ntal.apn-.w:nçade lmhagcm cdularcom Noc;6ts P1~tic~ de Obsatrlcia um par cromossómica originado total ou parcialmente lie apenas um dos ~nitores. Se doi ~ cromos.somos id~ntioo~ cst;i.o pre-sentes, denomina-se i.~odissomia. Se ~mbos os homólogos de um dos gcnitorcs estão presentes. denoml· na-scheterodissomia Esse fenômeno fot descoberto no final da década de 80 e, mais uma vcz,.ls síndromes de Pradcr-Willi cAngdm.m tiveram papel1mportamc cm seu esd.uuimento. Algu ns pacientes com sfndrome de Prader·Willi apre· sentam irodissomia materna, ou seja, os sem dois cromos· somos JS são de origem matern a. Falta-lhes, portanto, o sc-gmt;>nto do braço longt-1 do cromo~S(Jmo IS de Nib-ern p.1tcrnJ, crítico para que eks fossem normais. Semelhante- mente, alguns pacientes com síndrome de Angdman pos- suem ambos m cromossomas 15 de origem p.ttcrna, isto é, um3 isodissomi..t paterna, e f.1ha-lhes o segmento do braço longo do cromossomaIS de origem mil.t('rna, critX:o pari!. que a sínd rome não se manifeste. Esse meca!\ismo também já foi deS<:rito em outras sín- dromes, como ade Bcckwith-Wie.Jcm.:ane Russd-Silvcr. A isodissomi..t unip.:arcntal também pode ser vista cm algumas doenças autossómkJs recessivas, qua ndo o cro- m<momo du}---l icado, de origem materna ou paterna, conh- wr un1 gene de doença autossõmica recessiva alterado. Há relatcn; de p<tcientes com fibrose cístka com esse mecanis- mo em w.a gênese Ji f-oram descrit~ casos de .dndrome de Prader-V.~ll i em pacientes submetidos a t~stes diagnósticos p!t-natai.s, cuja biópsia de vi lo canal demonstrou trissomia do cromossoma I S. E, nâo tendo h.wido abortamento, fel solkrtada J amnlo- centese para conlirmaçâo d.lquele ach.ldo, que revelou Cari- ótipo normal. Ao nascimt.'f"lto, OS recCm·n~idos apreSenta· vJm a sindromc tk Prade-r-\"\~1\ i. A expiX:ação para o a(:hado é que um dos crornossomos 15 {pateroo) da tris~omi .:a foi eliminado c perm.~necer.1m doiscromos..~ornos 15 rn.1tl'r"nlX. Houve oorrcção da trissomia, mas, por causa da imprcss.'io genómic<~ , const.1too·se anormalidade fenotípica. J.i for.m1 descrit:~~ dissomla~ uniparentais em:olvendo os cromosw· mos7, 11,14e22. .~fOS,t,f(lS .\W f a presença cm um mesmo ind ividuo de duas linha- gens de células ge.netk.wtcntc ou epigenctkamcntc dife- rentes, ambas derindas de um úmco zigoto. Estamm acos- tumados a pens..1rcomo se cada indh-:iduo tivesse em todas a~ sua~ célula.; o mesmo complemento de gt!nes e cromus- A~ctos s.l~icos da GenHica em Obstetrícia somos. No entanto, esse cor.ccJto é umJ simplificação.J:i vimos antes que as mulheres. dc\'Jdo a inath·J.ção ao .1caso do cromossomo X. aprcscntJm duas populacõcsd Jferentes de células somátiCas: uma cm que o cromossomo X paterfXl é o ativoe <ltltra cm que ocromossomo X materno é o ati'--o. Essa. é uma diferençacpigcnétic.'l . Mut,,çôe.s cm cdubs iso· !adas, tanto na 'tida pré-natal quanto na pós·n<tta!, podem levar a clones de células genetica mented iferente~ do zigc,to. O mosaicismo é tCnómeno impórtanté em doença~ cronlOSsómicas , podendo levar a fen6tipo~ mais lt,~,·es d:~~ doenças. Ele~ podem ser devidos :~.não disjunçOO preco- ce~ na vid.:a cmbrioniria, levando J trissomias ou monos- somiu cm apenas algumas !inha~ns eclnlarcs. O mosai- cismo, cm anomahJs cromossóm.icas, l--xxie serdassific.1do cm vcr<"bdciro e de bJixo gr.m, de acordo com o percentual de células variJ11tes .1cometidas. Quando esse percentual é igual ou superior a I 0'*-, ger.1lme11te tem significado clínico e denomina-se moS<tici:smo vcrdadéiro; quando rnais bai- xo, costuma não ter signific.:tdo clínico ou tem significado muito lc\'C, dcnominJndo-sc mosakismo de baixo grau. A rcpcrcuss..lo clínica do mosaicismo também depende do teddo acometido. Os mo.saicismos de bai:-.:o grau par~ monossomia do cromossomo X são .. muitas vezes, encontrados em mulhe· res com abortamentos repet idos. embora não se saiba~ existe relaçáo de cama e efeito entre Q\ doi~achadcJS O mos:ticisrno pode ser de-te-ttJ.do tanto em células so- mitic.lS quanto gcrmin.ltivJs. Qyando em c!!:lulas gcrmi- nativas, podem levar indivíduos sem o fcaótiro de docnp autossômica dominante, por exemplo, a ter mais de um filhoafetado pela mesma. As mutações sontátk:il.s sâo reco- n hecid.as como causa importante de .,·ári~ tipos de câncer. [.o~ indivlduos com esse tipo de clncerc::x ibem mo.uicis- mo de célula~ ~omáticas, com uma linhagem de célul~.s normais e outra(.~) Je células com a(s) mutação(ôe~) que originou(naram) o dnccr. éxPAi\."SÕEs REPI"TlOA.<;: lxsrAvus Nos tipos de herança discmidos anterio~mente, no c:~~ de uma mutação ela l'e transm ite de maneira estâ,·el de ger:r.ç.:io em ger.ação. Ou M'Jil• todos os membro~ de uma Úmllia compartilh.:un a mutação herdada id~ntica. t<o en- tanto, extstc uma classe de doenças devidas a expansões rcpetid.ls itutá\·cis. Por ddiniç.âo das se caracterizam por um.l e.xpansào de um segmento do DNA, consistindo em unidade:. repetidas de trisou mais nudeotideos em lnlfduu {ou se~, ~dpcn1tts unu ãs ouLTõlls}. Os meo.numo pelo qual ~s~as expansões se ,.m ficJm não slo l>cm conhecidos Emgl'r.ll, os gene\ :associad05a cssetipo de docnç.t ttm em ~ ak-kJ ~'\""J.gcrtl um número \'J.riiwl de repct•çnn c 1 medida que eles ~5o p:~ss.1dos de gcraç~o a gcr.;~;çlo o nú- mero de re~tiçóc.~ pode- :mmentJ.r l.' k"·n J. .monuli.1s n.t funçlo c express:lo genétic:L Q!•asc 20 doen<as com esse mecamsmo de hcr:ux;a já s.lo cunhtCido~, t!ntre dJ~ :~. sín- drome do X f~1l, a di~trofla m•otônJCa. doença de llun- tJ01,-tOn, au .. xia de t=rK..Jrei<:h. ~a !oínd ro!Ut" do X fr.\gil, o trinucleotkiio repttido é o CCG, as pessoas norm..\h tem SC'lS a 54 rtpctiçõts CCG no cromossoma X, nJ. rtg~ q 27..1 na por('.ãoS' do gene fMR I. Quandocss.1.~ repetiçót.~ situanHc rntrc 100 c 200, o portador tcm uma pré-mu- tação. que, pa.s.s.lnt!o ~la nll'lose fcrmnin.l, pode muh.u na ampli.ll;.w par.t m.lis de 200 tt'fX'tiçúes e dctcrminaro ..lparedmcnto da docnç.1 cm St'\1.1: fi lhos. Os portJ.dores d.1 pre-mutolÇ.k> podem apresentar J. dOC"nç.l denomuuda sin- dromt> do trcmor/at.lxiaassociJda ao Xfdgill! u mulheres podí.>m t .. m\bém t~rfJ.I~ncU 0\'Jriana prematuro~. A c oNSELHAM ENTO P RÉ-coNCEPCIONAL O mumento ideal para o aconsdh:tmcnto genético ~ ;antt"S da gr.lvldc-L, pois, Kkntitic.adC6 ~ ri$COS. ~ c.U,\15 po.:krio decidir o seu cuJW de aç.lo, com base nos ri.«:os. conceitos éticos, morai ~, religiosos e dcttrrninaçócs kgais. O flb..tdra necesSita conhecC'r as situac~ de nsro mais fn."qumtes. par~ que possa .alcrtarocasalcm tempoh.ibi1.1 • DoENÇ A AUTOSSÔM JCA DOMINAN TE NA FA M ÍLIA A qtuação m:t iS ób\·ia é quando um dos membros do c.ual é al~tado por doença com c-so;,a ~tlok;,gia. Qpando a histórU ~de domça t'm parentes próxirno5,scr.l ntcrssiri3 .wa[i;:aç;.o cwd:K!o~a do C:J....-;J 1 r:cn bu~ca de sill.lis e \ l nto mas mais ~uti~ que pn m1tJ.m o di.1gnó..stiro. S1twçôe5 como ex~i\1dxk \":lriá\'C!, rUo pcnctr.inc:u. mut:'!Çôcs nm·~s. antcdpaçao,m~~idsmogoo :l<ia l ccxprc~~o tardi~ podem ditícukaro aconsclh:unenro genético nesse tipo Je dotnça, sendo mais pnx!entc uma .tvah.açlo pelo médico gencticüt~. Para um m}mcm crescente drdocnç.1.~ j~ ~ possh•d o diagn6.1:hcodc centta por lllCIOde té-cnic~~ mok-cuUres.. CONSANGUINlOA OB A coru:mguinidadc é F.ator de risco para dOC"ncas au- tos<>ÕmiC.as rt'C\.~1\'U. No cnt.tnto. n.a m;uoriJ. d:as \'t":z.c<; esse ri:«:o nJ.o ~alto. Estimo~ $C' que t(ldos nós llej.l mos port:K.Iort"" de pclo menos lO .aleloi mut;~ntes p.11n doen- ças autos~micas rtassivas. A prev.ll~nci a das rnC'"\mas se mantém bo~ix:~ porque. par.t que um port.ador tenha um filho homozigoto {portanto. .1fetado), é necessirto qtx" de herde do outro parceiro 1.1mbém mn a Ido mut."~te da mc'ma doença. A COO.\angmnldade f.worccc t"'W possihi I .Jade.. {hi.11nto mJ.JS próxima fOta cons:lnguinid.llde, m.tis .. dtoon~o. Rt.-comenda-~ que todo CJ.s.\1 con~angulnco ~qa C'n- cammhado i .l't'al•aç;~o gcnéuc.a . .a qu:.l, a p.utir da histó- ria famili ~r. poderá estabelecer esse ri\CO com prcds.io. QuJndo neo;;;~1 aYai.J.ç.ío for dcu.-ctad~ uma docnç-.1 ~utos ~)mic:a 1\.'Ce~~i'""J. ou J. exi<Otfnci;a de portadores de genes de~$e t1po de doença c m pal'cntc.~ pró:tmtos, em ::tlgwm~ ocasiót's pode ha\W nccl"'sKbdcde oft'fC'CCro dí.1gnóstico molccul.lr para idrntificaç~ de port<~dom. Outra reçomcncbcão importante Jos cas.tjj c::onsan- guí~ mesmo ljU.tndo nlo 'lle_)lm idcnt1fiados p:lrentcs afctado~ ou port:adores de doenças auto:c5Õmica.s recc~~ \',\S, é a :waliaçlo morfológica fct.tl pda ultrassonograha na gr.1\·ide..:, pois cons.deri'"d número deue tipo de doençJ exibe m.d(orm.:~cócs que podem ser diag.lmtic.ldas por cs~eprcxcdimento.DOEN ÇA RE CESSIVA LIG ADA AO X NA FAMÍLIA DA MU LHER Esse tipo de históri.1 pode rt.-presenl..\r risco muíto .Jig- ni6c.l.h\"O (50% par.1 filhos homens) ou muito b.tixo, em (unç3o de a mulher sçr ou n5o portadora. A con~tnl\~O do hcrcdt,granu permite J\•ali;ar n~ mcoe para dri;a,Cocn- ças é pm>sh·-d n.'l.ll'l..lr testes moleculare--- p.tra a idt.'ntifica- ç:\o d~: pnrt.tdora~ R ETARDO M ENTAL I!M PAREN T E PRÓXIMO O rtt3rdo ment.ll pode ter dh·~as er.•olog•a;:, J.lgu· lllilS imphc.uRio rilleo .mmcntado pam p .. ucntc\ pró:<i- mos. Todo c.1sal que 1em parente próJ:imo com tl't:udo Noçbn P1éticu d ~ ObstEtric ~ mental mereçe avaliação gcnétic.l. V ma sítuaç.io parti- cularmente importante é a existência do retardo mental cm packntcs do sexo ma~ulino na família da mulher. A slnd rome do X frigil 15 a causa mais fre<juente de retar do mental familiar IDADE M ATE RNA ELEVADA É bem-estabelecida a relaç;\o entre idade mJ.tenu de- vada e o risco de doenças cromossómicas numérk.as, es- pcxialmeme a .sínd rome de Down. Assim, mulhcrt's que destj.Hn engr.widar a partir do~ 3S anos devem receber orient.Kóes específicas sobrt: ~us riscos e pOl>l>ibilidades de diagnóstico pré-natal Está indicado o t'Studo cromos:Wmico prc!-natal em toda mulher grávida com 1<!.-tdc de JS anos ou mais. Nessa faixa ct:l.ria, os testes de ui.,gem não sjo tmis adequados, c snn o diagnóstico pré-natal. PERDAS CESTACIONAIS Duas ou mais perdas ge$tacionais, <'Cjam aOOrtamen- tos ou natimortos,alcrtam para a possibilidade de um dos membros do casal ser portador de anomJ.lia cromos!>ômi- ca estrutural, com risco aume ntado para 110\'J.'> perdas ou filhos cocn anomalia.~ congênitas. Nestes c.1sos, est~ indi- cado o estudo cromo!>Wm ico do c.1sal para o acomdha- mento ~!lético adequado. f i LHO A NTER IO R COM A NOM ALI A S MÚLTIPLAS CJs.ais que tiveram fi lhos natimortos ou f.1kxidos no período neon.1tal com :momalias múltiplas .• sem diagnósti- co bem-estabelecido d;;:vcm ~er avali :~.dos pelo generjcista, para tcnt~u definir o diagnóstico etiológia) e determinar o risco de recorrCn.::ia. Na maioria das vezes., ser:l. solicitado estudo cromossómica do casal. A lgumas vezes, a história famili.tr com a com trução do heredograma, bem como rt.sultados de necropsia.s. fotogra6as, r.1dK:Jgrafias c m1tros c.umcs complementares poderão levar a urna possível c:m- saetiológkJ.. Aspectos 8âsicos da Genética tm Obstetrlcia F ILHO COM DEFE ITO DE FECH AMENTO DO TUBO NEURA L Os defeitos de fechamento do t1.1bo nCllral (anencefalia, meni ngomielocele, meningocele, encef:,!ocele) isolados, t,-eralmente, s..1o multil:1toriais, com risco de n.xórrêncLl em tornn de 4%. O tàt()r de risco mais bem-conh<"ddo C a ddicit!nci.J. de ;kido I~.'J lico e o risco de reçorréncia p01.-k o:er reduzido para meno~ de 1%, com ou~) perié(Jncepciona l domcsn)(). t nt:CI.'~sirio lembrar que og defeito~ de tt>chamento do tubo neural podem f:~zer parte de d iver ... a~ sindromes c, nestes casos, o risco de rccorrtncia scd o da síndrome. F I LHO COM CARDIOPATIA CONGÊNITA A~ cardiopatia~ congénitas isoladas pode111 ser dcttrmi nadas por diverso~ mecanismos, embora na maiori.\ das veze~ !.e.iam de natu reza multifatorial . O risco de rccorrtncia depende rá do tipo de cardiopatia e d a história familiar. DC\'e-sc ter prcSl'!ltc qut: J.l. CM· diop.Hias tam~m podem f.ucr parte de diversas sín- dromes e o risco de rccorrênd.l scr.'t o J,, síndrome. Par.l melhor J\'a.liacão, o c;\ sal deve ser enc.1minh.1do a<Jgcncticista. M ULHE RES COM D I ABETES }Yfl!Ll.IT US A inddl'-ncia de malformaçôes em filho~ de mulhe· res com diabetes mdhfll5 insulino-depcndcnte, especial- mente de evolução h,i v:í.rios .1nos, é duas a trCs vezes mais .1lta que na popubçJo cm gcr.1l. A medida m:li.s impurt.1nte, nesses c.lsos, é o controle dos nh'Cis glicC- micos no perlodo periconcepcional. Além de malfornu- ções, podem ocorrer macrossomia fetal e C')mplicaçõc.s perina t.lis M U LH BRBS EM USO OE SUBSTÂNC I AS TE RATOGÊN ICAS Algumas mul here~ necessitam utiliur cronicamcntt' n'll.--àicJ.mcntos pot•m.::ialmentl" teralf>t,>Cnicos. t net:essário, então, pbncjar a~ alternativas posslwis antts de l'I1gravidar 157 !! o uso du mulhere;; que uum 3RhCOM-'Ulsn".tntes. l!bs de."tm ~ ;altrudu lb.srus ri'k:OS c, c.uo opttm porengr.a- Vld..r, ~"t ser on-~liado o melhor esqliC'mõl tmplutiro no cuoo d<J ~'f:.lvldet. IDADE PATERNA ELEVADA A ktJdc p..1terna elevada as\Oda·~c a ai! o riSCO ?Jr.l tllho' com doenças .mtos.sómicas OOminantcs. A kbdc linutc, no entanto, não é ainda bem·t.'Stabclccida. ANOMALIAS CONCÊNITAS BM PARENTES PRÓXIMOS Esse tipo de história requer :woaliaç-l o nJ. ttntJ.hVJ dt t' cbrl'Ccr o t1po de anomaiU. e o risco rcprodutl\'0. 5<-tmtntt ,\ com.truçlo de hertdograma com induslo de \".i. ria~ gt:ra cõcs ir.l perm1tir .Konselhamento gcl\.!-tko .1dcqu~do. PORT ADORES DE GENES M UTANTES PARA DOENÇAS AUTOSSÔMl CAS RECESSIVAS Com a dJSscmin.lcào da triõl!,otm nconatJ.l CSSJ. s:tu· .lÇlO pus.ul a ser mais frequentemente ldcnufic:ula n;a pr.itin cotidi.ln.1. Stmpre que um dos membro~ do C~SJ;i for l'l"Conh«idamente port.1dor de um scne p;ar.a domça autOS5ÕmlO recessiva. o consorte mcr«t: in\~~ligaç.lo p;~ra :1.\'.lliJ.Ç".lo dt> riscos. Com a triagem nmmtt3l rolJneJr.l cb :1.ntmia fakiformc (drepanO<:ito-.e), c.~ta tende J. ser·' doença mais fn.-quentcmcnte identificad~ n~~ situação. O desenvolvimento de te~tes genêlicos par.t dc"ado número de doenç.ls perm itirá também ampli:u de ma llClr.l signi ficativa a identificaç.lo de por1.1dore' de scncs mut.unes par01 doença.~ autossónHc.u recessiv.1~ em fami- li3.rcs de ;afetadru por esse tipo de docnc.a T ESTES DE TRIAGEM Enlboradi\'\nlscondiçõesderi5COJ.Umt"flt.xiornr.a;ano- malu.s oongênitas sep.m ronlll'·cid.u. :1. mJIOfl:l. d•~ ~ com e,:.w~ddfitos rusccdec.U.1t!!i nosqua~ nlo IOrJ.m kkntl- fiodos (J.tOTI.'S de risco. Os testes de triasem tém como obj~l\-'0 identihor gravidezes com nsco ;tumcnt;,do de I'C'$\IIt.lrno nascimen- to de ronccpto com :momJ.h.u con~•t.l5. S.Kt proo..>di- mentos náo im-a.si\US:. com o OO,cll\'0 de identihc.ar entre as gest;~çón um grupo curo mco de ;anom;alias fcta15 é mais alt<.\ do que o cspcr.tdo n.1 populaç5o. Identificado esse grupo de risco, de deve ser submetido ao diagnóstiCo pré-natal.!-" Todo teste de tnJg('m, pela ~U3 própria dctiniçlo,apre· senta resultados fu. l ~-po~ith·t~ c (.o~. lso-ncg:tüvos. Teste de triJ.gcm :~. ltel'":l.do mdic:a situa~ lo Jc ri~o, nm não tírnu. Jiagn6stko. Exige te..~c diagn~ko específico, pruterior, q~ confirme ou -ifJ.ste a doenç.a sus:peitad.a.. Por outro b.do, teste de tri:.S'-'rn normal n:.O J.f:.<.f;1 a J""$ibilid.ldc <k docnço. F.m noo;so me:.o, os tc.srts de tn.agem ptê-natal mais utiliu.dos.slo .I.S medtdasclltransluc~ia nucal c do 05SO n01.sal. J. doppervdoc1mttri.l do dueto venoso e os t~es bioquimiCo.s. ~5 teste' ~e diugcm ~ tr~gem de doenças cromossómicas numériel~, cspCCIJimcntc d.1 trissomia do cromossomo 21. MEDIDA DA TRANSLUC~NCIA NUCA L !: :. medida ultras:510nosr:ihc.1 J.1 i n-a .o~.ncroiC.t. d~ por· çào posterior do pe:KOÇO fetaJ trUn' )I e IJ.scmana~ r., gc~ r.tlmcnte,cortsKktad.t anornul quando supenora 2.5 mm. Existem programu de compot3dor q~ n::bcion.am a mc- di.d..t obtida com ot idade gtU3Ck:lnal. calcul:~.cb pdo com- pnmenlo c;~lx"Ç.o~.-~l.ldcg:a. é contiderada J.norm.tl :l IlX'<ikla aci m.a do pcrccntil95 para a idade b'\!~lacion.ll. Esse.s pro· gramas també-m f.1:tem estimath•a de risco de aoom;~li a cromossómica feta l, .mociando :1 nu~dida da trans!ucénda nucal~ a Kbdc nnt<"nu.~ 1 Cri.1da p.1ra a tri~'Cm dJ trlssomta do ctomoSSOino 21, a tramlucénc:i:l. nucal pode estar a.ument;td:l, em rutr.u ano-malias crornossómicas. como tris~il do cromosscrno IS. monn..qomia do CI'OOlOSSOmo X (')fndromc de Turner), defeitos anatómicos (ponCip.11mente:c.mhop:atl:t.s} e do- e:nçu gl!'n~e:.s. Alguma\ \o"t'.tCS, .1 tr.anslucéncia pode e.su.r :~.umcot.1da e os eume' pré-nJ.I3ÍS nlo dettct<Jrrm qual- quer .morm.tlid.ldt,lruendo dificuldade\ n01 oritnlação d.-. gestante. Antes da fC3lll.l(:áO do t.x01me. defc o cJ.sal ser alt:rto~do sobre a naturcu dt lti3gcm do exame e so· brc todJ. s css.u passivei.~ evcntu.11idades. Como se trnu de rrf'~todo d~ triagem. e~ e,-ame dc\·c se dirigir 3 populaçao de baixo mco, ou sep, ;\~ mu· lhcrcs com menos de 3.S :lllos por ocasião do p;utu. As gestanteS com 35 ano~ ou tllJI! devem ser semprconen· tad.ls a realinr o diagnóstico pré·n.ltal, a partir do cstu· do cromos~mico cm \'ilo corial ou liquido amniótlco. Para eb"- o..~ ll>Sit'S de triJgem de .momali.as cromossó· mic.nnJios.loos mJis indicados. AVALIAÇÃO ULTRASSONOGRÁFTCA DO OSSO NASA L Outro exame incorporJdo aos testes de triagem é .:t .tV'J.· 1iaç.io uh.r-.u~onogr.Hica dJ. presença ou ausé:nc:iJ. do osso nasa.l no primciro ttimestrt <k sesta.çio. Pan:da stgn•ha- tw.a dos ii-tos com srndrome de Do\\-n não a.prcscnum o osso nasJ.I ness.1 fue. Ass1mcomo no caso da tr.~nslucmcl:. mK.ll, .1 JY.llia("ão do osso tu.Y.I é teste dt rast~amento c nJopermite firmJra pre~ .. 'flçJ ncmJJusêndad.adoençJ.•·~' DOP PLERVELOCIME'I"RIA DO OUCTO VENOSO A av:iliação pd.1 doppler"l'~ml"1.ria Jo dlKto \"C'n<"IKJ ~ sendo pmg~vamcntc u11hud.l oomo um lt=\te de tnagem de primeiro trimcstrt.Admunuíc;3oda velockladc do tlu:{oj espe-cülmentc o JpJtccunento do Auxo rt."\'CN> entre 10 e 14 semana~, J">dc se associar a aneuploidia~ c~ tlrdiopltias?·' TEST ES BIOQ.UÍMICOS BM SORO MAT BRNO Amp:;mx:ntc utilizados em pahes de~volvkios, os testes bioqulmicos ainda s,\o pouc:o u~:.dos cm nosso melo. Vo!ddos micialmcnte pa r::t :. triJgem de anomalt.u cromossómJCJS, ho)C d el!l podem ser empregados pJr,1 :~ I S\•mas oorr:as doenc;u.l!ntrc l'ks,o nlJ.isutili"ZJ.doé o te~· te trfplice. com a do.ugtm simultlne:~. da alfa · fetopmteino~, gonadotrofina cor;õntca e tstriol conjug<~do. Quando~ opta porn~re~mtnto bioqulmKo no primeiro lrim .. "'tre, .z dougem da .alfJ.fetoproteln.ól e sub~ituida pcb dosagem da proteína pb(m:ltica :1\'-tJCiad .. à gravidez (PAP-A). au Aspectos Bilsko~ da Genh lu em Obstetrlc.i<~ 005AGI! ~t IH \I Po\·rETOPROTEiNA A alfa.fetoprotclna é uma proteín:~ sintetizada pelo saco vitelino, tr~to g.lstrointeo.;tinal c fígado do feto c em menorquantidJde pda pl acenta e rins fetais, Eb atr.wcl!· 5.1,1 placenta c é encorur.ldó1 n::t ci rcubç.}o m.ltcrna. As seguintes sitU3\ÓC' :moc·i:am-sc :J. nfwis de :~!f:,. -fetoprotdna aummt.1do~ na cí!X"ul.t\"ào mJtern:a de · fcttos de fet:h::tmcnto do tubo nt"Ur.tl (ancncc:fJ!iJ, Cn· cefJlocde. meningomiclocd~). defeitos de kch:.mcnto d::t parl--dc abdomin:al (onf.,Joce:lc. g:tstrosqui-.e, cxtrofi.t de- dooc:1). ob<itruç-i>c~ do trJto d1gcstivo, Jg~nc-.i .l rc•MI. rins P'Jiicíst icos, ncfro~ t:ongénita, ostt!ob>Cnesc imper· feita, higron~a clstico, defeito~ de pele\:: outr.,s mcno~ frequente~. Nin~i~ r...-du2idos de alfa fetopnxclna s.\o descnt0<1 em docnçJs cromossórruc.Jo.; !\:tais - CS)X"Ci.ll~nte tri'l· soml.ls- c doençJ trufi>hlistrca. A dosagem dJ .elfa·fetoprotcína no soro mJtcrno é utilizada como te\tC de tri:.gcm pré-natal para docnç.t" c;romosWmK::J.~ c~pcdalmcnte da .~oíndn.nm: Jl• Down c dos Jefeifosde fcch,,mcnto do tubu neub l. 0~'\·e ~cr n.•a li7.J.dJ.cnfrr 15 c20 scm.1 n.1~ de gravidr:r. Sl'US rcsuh.ulm Yo e.xprc.ss.os como mlilt •plo.~ d:a mcdi.tna (.\toM). Sw utili1...3çio com esses ~n·l.'IS o-i~oe hboratórtoexperien te e cuTV:l de normaltdade na popul.tçio-.Jh"'. Como 05 nlvei., de .l!fJ.fctoproc:dn3, variam ~m fun· çlo da ;dade gt:"tacion.ll, esta tem de ser conhecida com ccrtctJ. Bai:to pe'>O fetal, ol.igo;drlmnio, gemelaridadl.! c b.üxe't pdo m::tterno podem dC\'3f os nh·ei., séri<:(h rllJ· terno' da alfa-(c-toprotctna, Morte fetal c pl'~o materno eJ.."'·•uJo !oão causas de nivd .. b:ai:<os. Dos.--.GE.'-1 oF (;ONAOOTROfiNA CORJÕ...,.Il..'\ E. o marc.:.dor bioqufmico mólÍS senSI\·t>l p.lf<l .\Iria· gem pn!-nat,ll da sfndrome de Down. Er.lre l.S c 20 ~emana .... de gcst>"tç,,o, Q( ní\"ei~ de gmiadotrofina cori- ônK:a no soro m.uerno encontram-~c s:ignlíicath'":!.mcn te elevados em gr.widezc~ de fetos com e~s."l slndmme. Diferentemente, na tti'\:Wmia do cromossoma IR slo cncontr.ulos nh-ci\ mu110 b:a.lxos d.a fraçáo livre da ~u· bunicbde ~da gonadotrofin.t corióniCl (P·hCG). Seu~ resultado~ são expresSO! em mUitiplo.s da mcd•.tn:. da populaçlo (MoM). 159 F'OI RIOLNÁOCO~JUGADO Os nh"Cis de cstriol No conJusado no ~ m.1terno encontram-se diminuidos no segundo trimestre de gn· vdcrcs de fetos com síndrome de 00\o\•n. Seus resultados também são expressos em múltiplos d:t mtd1:tn.t da popu· la,lo (MoM). PR01 f- f NA Jll,.ASM.4.TJCAASSO<.: IAUt\À (;RA\'lOiiZ. ésst": exame wm sendo re.1llzado em nouo p.1ls ;,.pc- n2S e-m bbor.ttórios espt"Cialiudo, A protcfn.a plasm.\tica 2ssoc:LMb .\ gr:~.nkt (PAP-A) é de origem pl.tccnt.i.ri:l e 2umenu c:rponmc~lrnc:nte no soro m.ttcrno, até o lim da gravtdez. Nr.-e" reduzidos d..t mesrn~ ,_t no pnmeuo tri mcs1rede grnidez,ll.s.~am-sc a docnç.u crom05S6micti numéricas fetais.. Ttsrt•.s ourto rTRli'Lu & dosJ.gcns bioquímica~ no ~Jro materno s.\o testes de trUgcm. Assim,. qwndo alterado\;, c.xigcm a rtahzação de t~es diagnóstkos, como a .1mnioccntcsc c bl6psl.1 de vik:lcoruLp.trasuaconhnn~Autilluç.\ock.lpc:nuum desses ma rodares fn com que c~·..do número de- lHL~ d•agn&tico3 tmha resuh.Kios nomu.•s. o que •mplie:a gas- t~ económicos e esl.rc'SSC' cmocton.1l desnecttúrioi. P.tr:~ redu ti r es~s pml~. criou-se .1 estratégia de associar as do- .ugms de .aJf:a-fctoprotdna e da~ hCG (teste duplo) ou as tn."s dtw.gem, mduindo o a triol (teste triplo). O ptdodo ótlltlopara.lSU.l realizaç.iioéentre 16e 18semanasdegravi· dct, podendo secestendido par:l l~c 20scnunas.O ro1.stre· anlcnto no primeiro trime-stre ~ feito entre 1 O e 13 ~em.1nas. Persistem dificuldades p.lr., lkl.lr com e\se~ testes cm nosso meio, pois des cxi~m CUI'\'.lS de norm:thcbdc na populaçio,l:tboratório experimte, conhecimento c:ratoda idade gest.x:iorul do peso matemo e c.lo número de fetos e tabd.u cspcd6cas de con'<ef'),jo d~ n.'SUI~dos em riscos. D IAGNÓSTICO PRÉ-NATAL O nUmero de docnçu PJ.~fve~ ck d.agnóstico pré-na ta.lcrcscccontimJ:m)(nte. A ~ metodologias pJ.ra o di otgnó~- 16 0 tico pre.-natal utiliudas mais frequentemente são: ~udos uluassonogr.ihco~. estudos ci'OfllOSIÓmJCos. testes btoqul- mlcos e análí\es do DNAP E STUDOS ULT RA SSONOGRÁ FICOS A u!tr.lssonograli a é utiliz:uhl. p.trJ. estudar a anatomia fetal. Ela é capaz (!c i(lentiflc;lr aJ,Onta!ias estmturais maío · rcs, como htd roccfãlia, hidrancncefalia, defeitos de fech:l- nt{".nto do tubo neural, holoprosCncefollia, microc:ef.1.lia, macrocefalia, ci~tos de plexo cor01de, .tnom.1lia de D.tnJy- \\'allcrr, higronus dstiCOS. dr\'t"f'tO.S t1pm. de cudiopatias, hémia.s d.afragmitte.lS, onf.lloctle, gaMrosquise, e.:rtro6u de bexiga c de c~. atrt~iu do tubo digesli'r'O, agenesia rena~ hidronefro~. rins poltd!h~ cistos renau. obstru ções ureu:~iscom ~bcx•g.:~. tnlreoutr.1s.l\xle toam bem estabelecer o diagnó:\:t•ro de algum.n d•spl.1sia:~ ~-.eas e alertar par:~ acxi!lt~nci.a dcoutr.ts." .1 Ao ser encontr.1da uma anom.lli.l fetal esti indicado cuidado~o e\tudo da :uu tomia feml en, busca de outras anomali.l..~. Ú tamWm irxli~peon)i\'d o c~tudo cromoss6- mico fetal, pois as doe-nça~ cromo~!ómicas associ.l m-se .b malsdi"x--rs.u anomaliascong~nit2 ... Já existem estudos determinandD aas:socia.çào de al- guma.s anomalias e algun11 parimctros fetJ.is otcontr~ i ultr:wonografla e alguma~sfndromcsespedhcas. princi- p.t]mente .1 ~ndrornedc Down. SJoos cham..dos ·m.trca- don:s cromossómJco:s' Diante de feto com .lnoma~ou t!truturais e rstudo crom01.~iro nonnJI. é preciso ter muita cautela c C\'t- tar tcntol.ti\":l.S preciplt.l<las de d~gnós.tko smdrómico. Mesmo após o nascimento, com o cx.mx físico comp{eto c todos os dem.us e"aml!~ d i~pon!vcis, os melhores cen tros dl'd bgnóstico dismórfico do mundo não con~eguem estabelecer diagnóstiCO sindr6mico em cerca de 40% dos pacientes. A .1bordaS'=m dc55a situaç.l<.> deve ser (cita preferenci.llmcntc por equipe multtdisciplinar que conte com a parhcipaç3o de uhn..s~rafisU cxpc-rk'nte em morfologia fct.t~ gencttelW-l, obstetra. neon.ttolog;sta e, algum-'s \"eZes.cirurgiio-ptdaátrkoc psicólogo. Por outro bdo,quandotudoindac:lqucaanan.lliaéisdada,d~-e~ e'\-il.u tr:~nquihur 0:.o1 ~n1tores prematuramente com a fi r~ milçócs do tipo ·o feto é norma~ cxceto por e.ne achado uhra:t.«>rlogrifJCo", pois mutt2.5 anom<'llias só podem ser idet)ti&adas após o na~cimcnto. NI)Ç6es Praticas de0bstetrici.l ESTUDOS CROMOSSÔM!COS Mprlncip;usindicacõcsde~udoaomossómicofttalsio: ldadt maltrna t!nuda: como p. \'Ú!O. o ruco de h· U1os com sindrome de Down de,• .-.se SJgnifiuth-a mente, nas mulheres, :a p:.ut1r dos 3.5 anos. Esta l. ~ il)dicação mais frequente de diagnóstico prt-n.1t.t\; rt$ult11do ar.om1.1l tm /t.stfs rit triagmt prl ntltal· quan· do a tnnsluc~nciJ nucal, .wali ~ç5b do 0-'SO n.u;~l ou <1.'1 testes bioqulmicos indicaren' risco aumentado pur.t doc-nç;ts cromossómicas; .filho nnJtrior rom tmscmra livrt: o risco de r«orrm- da da sfrxlrome de Down por trissornia ltvrt t de l-1 2%emgravidn~futur.udocaAI.A~rde:o risco de ~orrênc:ia das demais tnssomta.s~ mais ha1x~ é comum a indaçlo d(' estudo Cf'OI'I'IO$.~ mico em sr;tvidczcs dt casais com hlho :anttrior rum outr.u:trwomi.lslh~; cmoma1Jas at1mO:SSOmica.s W.rulumrs bttlmKtadaJ tm um ,{as mt.mbros do awl: os portadon..-s de .lll0111alus aomossómlcas e~truturais b.lbnct..:~d.u têm rtlco .._unentado de terem filhos com Jnom~\ta, crom~ sômiCdS eStruturais não OOhnccadas e tem indlc.tçâo de di ;agnóstico pré-n.1talcm tod.l gr.widez. f:.s!le risco d~dt do tipo de anomalu prt"Stf\te e do membro do moi portador (hom<m ou mulher~ [m .Iguns casos,clcpodese:rdeatC lllO'J'; .monkllifls Jtta15 dt:t«tadtu d ultro~fol; como )1 ''ISto anteriormente, quando for dctcct~d.l ma~ fornYçâo anatômio no feto, de\'t sempre ser soh· Qtõldo o estudo cromossómico fcta~ uma w:r. que as :momaiW cromossómicas podem cursou com as m:1is dh·('rsas mal(ormações; dttc.rminllÇ!1o do uxo fetal: indic:~da quando :1 mãe é l?<'rtador.1 de docnçal'i recessiva~ ligadas .1.0 X(' n~o ~possível o diagnóstico pré-nat:tl com OOse em estuch~ de DNA; t)iftf\1Iimlita(&t: muit.u vnes, ca.uis que teriJm tn· dicaçio de avaliação pré-concepdoml engnvKI:~m ,ant~ de realiú.U.. Em algunus dessas s.tua~. como nuis com perdas gestxion.li.s anlttiores, 6Jho :.nterior natímorto, neomorto ou com ano- maJUs ml'iltipl<~s. sem du.gnóshco cstabdecxlo. retardo mental em parent(' pcóximo, anomahas conginit<~S em parente próxtmo,.de\'t' 5er 2\':1hada .1 n•alizaçio de eltudo cromoss6nüc:o pré-natal. AspectO$ Sãslcos da GenHica em Obstttrlcía ESTUDOS DE DNA Grande quanudade dm: ~s responWTis pelas 00. Mç.tS ~~cas pé conh«icb. Apnu disso, o dtagnóstico molecular nem sempre é d1sponh-c~ poís muít05 desses genes são grandes e o mímero de mutações ~ívels deo alter.u sua função também é muito devado, chegando_,;\.~ vezes, a cemenas. Além disso, muitas doenç:ts aprtt~tam heterogeneidade btenética c m.1is de um g!ne pode c~taren Yolvido em sua etiologi.l. E,:i.stem métodos dii'C105 e lndiretos de diagn6stiC'o molecular. Os dirt.'tos estudam a própria t.Urutura do gene. O diagnóstico mok-cular direto pode utiliur a reaçlo em adtia d.t polimer.ue (PCR) eosoull~ttn IJ<,t Nas abord:JR't'JU mdndõiS. slo rea.Li:udos estudos de lt~io ~ia"'(/ml-agr} P.ar.t que iSSOSCJJ passivei. é ne- ccssirio que se conheç'3 um l«us poLmórfico próxtmo do gene emolvido na etiologi.t d.t doença. O principio do C'S· tudo de ligação~ que d01s loo qui!: do muito próximos não sofrem rtC'ombin..tçlo na mt!iosr:. De~u mant"ita, um foros polimórfico · lig:tdo" a um gtne de docnça pode funcionar oomo sim! que predita pre,ençaou aus~nc1.1 do gene com a mutação no fero. Para i~to, ~ãoa n.tlis.tdosos DNAsdo feto c dos gcnitores, que serão tipado.s pda Pq R, p;~ra o locus po- limórfico conhecdo. Os estudos de ligaçlo slo indk.ldos quando o gene é de$Cünheódo, sendo lmpossll"el procur:u mut;~.ç&5. ou quando possui significatwo nUmtf'(l de mubções enenhu- rru. dela_( é comum na populaç;io, sendo gtr:~.lrnen.te multo dispendiosa a procura suttmitK:~ cUs dt\"t'TSaS mutações. FtsH, ClTOGBNÉTICA MOLECULAR I! CGH i'IR RAYS Apei:lr de c.sscndalmente moiecubrcs, essas abor· dagens se situam na fronteir.1 entre os estudos cromos· sómk:os e os de DNA Trata-se de e.studo de regiões crí- ticas do DNA de diYems regkx!$ cromOS5Õmica.s para tdenti6car a sua pre~ em dose extca (trissomias, por exemplo) ou 'õ1.l.l au~ncia (monossom~s). Em diagnósti- ro pri-natal. elas Solo us.1das. mutra.s vt'U$.. para resulta.do rápido, que não depende de culrura.s celul.ares, ou para o di<~gnóstieo de algumas sfndrorT"~es es~dfica.~. como dc-- leçõcs cromossómK:.u mmlo r~uzidas c síndromes de genes contíguo:s. ~' 16 1 ,A ampllfiC.lÇlO pela PCR de mi(rOSS.1télitesdncromos- ~omo 21 , conju ntamente com drnsitomctria a la~>tr JSSIStida por rompmador, ''\!m sendo uul1t.uU poc diversos pesqui- s:adore.s. especi.11mcntc J.'11'3 o dJ<lgnósllro pre.n.u.d da 'in· drome de Dm~TI. em 01\A extr.ddo de céluW fe1m, crlu lu do líquido :1mniótico ou de v1lm cor;ómcos. Ue forma semelhante, a cít~"'t'n~tica molecubr podr ser uSJ..J:. p.tra odiagnóstko pré-natal das trhwnu.u 13, 16, IS e 21 c do~s anorrNiid3dcs numn-w docrornossomo X. Alguns l3bo- n.tór~ j.1 comcço~m a oferecer o dlol.gnóstico de triuomw de todos os cromossomm, pcb cit~nétíca mo!t.><:ul.u, Outra t~cnk.l recente que JX'rt'nite ldentificar pcquc· n.a ddcções e duplicçõcs de s.cgment~ de D;..JA, que n.to podem ser ''ISI~'> pelo miCroscópiO, r ~ hibr.d122çlo com· ~\Uatrva do gl!110ma {CGH). l».wJdJ em m•cro..1rr.r.np' (CGH (trruy). Et.';t ll~·mca, u s.1d~ micialmcntc cm onco· logi ~, Yem sendo emprcgJda par:J j, diagnóstico de feto~ l' cri:J nçA~ com mal rormat;Oeo: e ~n o~oomalias detectl\'riS no estudo cromossómica, nu..' com reduzidas dei~"ÕtS c 1n~ resuh.mtes de inuabtldldts gmõmie~.._•• ESTUDOS BIOQUÍMICOS Dn·'Cf'S.l1; dornç.1\ mctabóhco~~ como as muropohn.a co~ridoses, lipid~.:s c erros matO'/ do 11ll'tabohsmodo-; .un•· no.kidos, podem ter o seu di.tgnóslico pré-natal feito a p>H· ti r de dOSJ.gcns cmimátiças ou dd met.tbólit~ rcaliudos em líquidoamniótteoou vilocon.al. No entanto. cm nosso ~1), muito poucos I:.bonrórios dommam essa~ t«nK.u.A mttodol:ogu de f~tudo\ cm DNA vtm, aos poucoJ, subst1 tulndo com vanl:tb-.:ns os estudos: hinqufm icos. Embora M:jJ. poss.ívd utiliz..u a do:t.1gcm de .1ltà têtopro- telna e de .act:tikohnestmse p.ua o d•;:~gnóstJCo de defeit~ de tedl:nnento do tubo neural c da parede 3bdominal o rmbmsodaultr.wonogrnliatcmfrltocomque~tcstcs hKKJLiím~eos vtnham sendo pr•ll ic~mente ab.andOOJdos. TÉCNICAS DB C OLETA DE CÉLULAS FET AIS PARA o DIAGNÓSTICO P RÉ-NATAL O ohJl'til'O d"-u.., tknlc.ls ~ a ookt.a d~ ctlutu Cet.tis: que permit.lm a r.:-Jil73çiO do~ t'tudos cromo~~ÓflliC~ de 01'\.A ou Jos:~gem hil>f4UfnHcu.l\ técnic;t nl:lJS .Kie· quada depende da a,·ali~~ de cada caso c tb e,;pcn~ncia do obnetr.l ~do l.aborntório que,.,~. reo~.liur o exame.As m.us 1mpo:t.antes.W coleta de vil o cori.l1, amnioantcse c cordoc-rnt~~- · "' A discusslo dos drulhcs t&mcO\ de c.tda uma delas t\ objeto de outro~ cJ.pltulos tkste hvro. COLBTA DE VlLO CORLAL Con!.í~te Zl.l ret•rada de pequena quamidadc do córkln lrcmdoso. P.u.1 mais .~egurJ.nç.l, deve ser rell i"Lada ;"lj>Ó\ 10 semanas de gnvidi.""L. É ta mbém denominada bóp-;~ de pb.etnta,quandore.aliz.KiaJpó~ 12'ol.m:masdeg~.Jçlo.t6 1" .H~r, r:n~ proccdlfll('nfo é rt"::;liz:u!o exclus:n·:amrntc p<'lll vi~ tr.Jmahdominal, que pode 5Cf utilr"ZJda ~té o linaJ da gravidez. A n.l tr.mscervJcal foi abandonada pelo~ rm:os queac.arret.t. O ,,lumr de materi.tl.t scrcolludo dependcr.i da habi· lidJdcdo laborJtórioe :Jigum.u '~esd~ exames .1 serem rcalizados.l!m geral, FJf3 estudo~ qomossóm•cos. a quan- tid.tde ide:ll e (I c 20 mgdc vilo; no cnranto,;\lguns bboro~.tó rioiconseguem re5ult.ldosem quantidades bem menor...-s. Qll.t.ndose" dtst"}3 nu.tcri.lll par:aesrudos de O~A (di;~g nó.si.Jcock doenç~ p.'rucas, dttmninaçãodc PJtemid.lde). cstt é o método de escol h:~ , p<>Z\ par.l esse tipc> de an.l..li- se, n3o é ncccss.íria a rcJ.Ii ·~Jçlo de cultura. Par.l estudos cromos.s6nüc.os, a lgu n~ labor.ltórioo;. preferem J cultm.l de curto pr.uo (24 hor.u), que permite o remlt:ado entre três ecincod1U. A gr.-znde ''~n~oem da cokc::t de "i lo nYiJ.! é .1 ~la pTe\."0- c.dade, rer!u7indoo período ele: in<:l'rtC"ZJ do c.lSJI Em torno de- I% dos ca~ ~o encontradm mos.akis· mos cromm..."lãmieos. l'\a maioru. das veza, ek.c c~tlo res- tnlo:s ..1. tec:ulos trofoblis!lcos. No c-nunto, p:~ra tSS3 deli· nição é ncc~Jsáriõl" re.tlil.lÇlo ~cnor de :ammoccnt~e. Nos poucos casos cm que " amnioccntc~c contirrNr o mos.1 lCIStnO encontrado no vil o, o :tconSI:'lllamcnto ~enéti co é complexo e cxigir.i .\ consult:~ a g ... -ncticiSU com ape- ri~ncu. em d•:.gnóshco prt -na~l.1' O n.sco de .tborumento com .1 rc.tliuç.io d.t colcta de .,.;Jo~cmi .tls é ma1s baixo que 196. Os riscos mJ.ternos mai.s frequente~ s~o sangramcnto v~glnal, i nf~q . .lo C' sensJbili7..a· ção pdo (.uor Rh. E.!es s;\o mln•mi7.adc)!,com a experll!nci;~ dos proflSSIOIUi~ tm""Ol\•ido.s N CQ)eU e rom O dtagnóstiro c cu.d.1.dm nL"Cl'SS.i.rKX na\ mulher...'S Rh negatwo.." N~s Pr.iticasdeObstetricia Em l991 e 199l.fOt"õirfl(eJtos.l!gunsrebtnsprdimin.:.- l't'S. .tlert:mdo p:tr:l pos.<dvd :~.ssociaclo entre Oll defc110J de rtducàodel'Tl('mbrme a bl6psiadc\•ilocohal. 01Vcrsose~ tudo~ co!iborJtlVOS COI\du z.ido~ em vários centros do~ f \ tJ.do~ unjdo~ c Europ:t n~o constJtaram àssod3ç;1o com "gnihc.incia t:~tat1slica entre o .. defeitos: de rcduc.lo de membro."; e a biópsia de \'i lo corial. Estudo condur.ido ~b controle da Orsaniu~o Mundi.1.l de Saúde .t~br<lng._'fldo 1.18.996 colet.ts de vilo corial concluiu que euc tipo de exame e seguro, com tau de perda fetal rompar.h-cl.\ ~ J.mmoccntese e com .1. mesma incKiêrx:ja de dc(cltos de membros da popul:;açl o cm ger.tl. Esse me~mo 1.'Studo concluiu pela i nexi st~nci.\ de qualqut:r anomalia cong.~n i ta a~~ocdda i biópsl3 de vilo CQriaJ.11 Em rcl.tçlo .\ perd :1. trl~J. rev i:tão sist('m.iuc.l public.1da pda Cochr.mC' 5Ub'Crt que a me~onu. seja kvt"mcnte m.ti~ acentuadJ. OC'S~ procc· dmX"ntodo que n:a 01mnioce:ntese.~ A MNIOC.E NTES t Consi~tc n3 utillzaç~o de lfquido amnióllco colhido ~-1.1 pun~:.o da c.wkiadc :~mn iótica como amostr.t para a rt:.tli uçd.o dos e-studos necessário~. O volume- colhido habitu;~lmente t de cerca. de 20 mi. Slo .1.\'.l!tadas céhll.as fetai .. (~broblastos) proveniente\ d-1 dcoscamação d;~ pele, vi.u urin.lrus e tubo digestivo, após cultura. Podem ')eT re:alu.tdos estudos cromossómK()(, m.Hise do D>JA e cHudos bioquímicos, O líquido .tmni· ótko pode ainda )C r utili:e:tdo p.1r.1 dosagens hormonJ.is e diagnóst'ic<> de infecções congén ita~ Gcralm<'nte, a amn loctnti:'Sc ê rc-ah:zada a partir de IS scm.t!US de gr-l\'ick7. O r~ult.ldo do estudo cromo~:~óml· co normalmenteéobtklo:a~ 10:~.14dJa~,poi\:dqx-ndc do Cres(lmento cdul:n P:~~ rrsult~o m..ti"' rãptdo ttn rt'· b.ção.b anormalKI:u.tcs mais frequentes (tris:som1.u 21, IS, 13. 16, 22, monossom1.1 X, triplokiias), permitindo lr.tn· quil iur b C;J.S.ll, alguns laboratórios utilizam técnica) de citogend ica molccul:tr ou PISII, que prrmitem diagnós· ticoprcllminar c-m 24:.4~ hor-J.S. Posteriormente, qu.1ndo concluído o estudo croml))sómico em cultur.. cclul,tr, t fornecido o re~ultado dcfiniti\-"0.'~ A amniocentese é proccdiiTK'nto b;a~nte5eguro, com risco de :~hort.J.mento de meoos de O.S'1i-. Suas compi1Q Ç\X~ mah frequentes sloSJngramento n ginal c stmnb1l1 zaç-.io~lo fator Rh.1~ Aspectos 8ásieos d3 Gtn, tlu em ObstHricia A ~mnioccntese precoce, antes de IS lo(fOan:ts. I01 ab~ndoo.tda pelos riKO\ quc- ac.meta. CoRDOCENTESE I!. .1 coleta <k SJnguc dm:t:tmentc do rordão umbil ic:al, ortentada pcU ultrassonogr:liÜ. O s.mgue ohtido poJe ser utilizado pua estudO' cromoo.~k'OS, ~ do DI\A. ~gms bioqulintU.S,du~PJlÓ!.tiros de hemogloblnúp.llias. ~gens de lgG e lgM t"eui~ t' m.'SC"l.""Otcv:aried:tdede 00\'0.$ er.~:mes.:l SuJ..s indicaçóc~ nu is frcqu(nte~ <io: ad 1aJo de :too malias feta i\ pelo ~:-..tudo ultr.monogrãfioo, falha cm obter r(sultadoem lrquir.lo amn16tico, re\ultado amhlguo na.lm nioccntesc, doenças qur só podem ~r diagnosticadu JX'C" testes bioquímicos cm pluma fetal ou ~lulas sanguíne.u. Podesert'C3hnd.a.ap:~rllrde ISSC'Jltlnasdegr.l\'idcz, no rot.mto. sua t&nic:~ ~ m:;a~.s d1Rril que a colet.a dr v1lo cori.ll c .1.mmocr-ntesc. A percl.l fetal pdo procOOuncnto ~itua-sccm toroo de 2%. Su.u comphc·.u;õ.:~ m.liS comun~ sào ~.1ngra mcnto 1'1('1 local d.1 P,mçãn1 h~'lllalom.l de cord:io umbi.lk:.l. bracl icar dta fetal h~morr~i.l. feto-materna, '-tn\-ibiliz.açlo p<"Jo f011or Rh, descclamento prcm.uuro da placenta e p.1rto pré·tmntl Ü H EREDOGRAMA COMO MEDICIN A PERSONA LIZADA O imtrumcnto mais Importante da Gcné-tic:. Clfnit.'"l.l perm.anece~~ohcredogr:amõl. Esse, quando bem·fcih\ pode tomar óbvio um meonismo de hi!t".tnça,sej:~ ele ti· pk:o,comon:a hcr."lnc;a mendeli.t~n:a. SCJ.lOOS padróe<l atipi· ~como na hennç.l mitocondrial, nos mo\.lici\mos de células germinativ:a~ c n:ls doenças de herança complexa. A dctcrminaçJo dc:1 p.~drlo de herança é import.lntc tanto para o dlagn<htko do probando quanto para kf('ntlfit.lr outros indivfdum na f.lmlli.l cm ti sco Lia docnç:. e que necessitam de avah.)Ç.\o genét ic.l c .lCOflsdh.tmento b"t:· néttc:o. Apcur dos e:nn"'Cll mokculares e citosenétK:o~ w~sti<'2dos. históri.l Dm1li.lrcorrcta com a comtruç.\odo hen>dograma pcrm.:mecc como :1. fcrr.lillenlil fnnd.:tmtn· t..1l para o pf:mqamroto t trotJ.mcnto indh-idw.lizado..c dos p.tciente$. REFERÊNCIAS I \i~·.b..mm RI~ Mun~ RR, WJ11orJ llr lho:>m)"Vn & lhcn-prn(~ICJID.\iedJdtw' 7t\~Anl.adebht.~o HH' 1'icr,2007.~2Sp. 1. GorhnRJ,CohtnM\I, Henndcun,RCM.S}r.Jromesc•lt~ Hc-.1.1! and ~~k. ~ l"d . Xcw y,,-L, d~fun! L:nlVE'rtlt)' Prts~; 2001 . 0 \IIM. Onlmc Mcnddi.Jn lnhrriunrt in ~hn.Dl!opt:'lli''l!'!. l'm:h!tph-·".ncbl.nJmnih.g"~Y/~In/mtra~& .. comun 4 ~KL....~ruth'sR«cosniubkP•ttcmofliun'l.JnM.i.lf'tor m.1tcoo. 6th o:d Phil.ktdphiil: E~Kvlcr: 2006. 961p. S. Bul:lorid: NB. O'Ooyle 1-.H<. Prcn,illll dil.grtosis for dei«· tioo of 3n('l.lrlnl(lr t~ ophúfli Radll'ot CJ;n Nmth Am. 2001;-4.1-69)-i'OA. t' G.lgoonA.Wli\OORD,AIIenV.\1,AuJ•Mti:,B1ogtttC.Bro dJ:\,et .ll.t:•J.I~t..-.nofprmau''ydu~nructútllcor~ .gmr.;~ l ~nonuhu. J OMut Gym;«ql C.m. 1009;.~1M·87.S lll,lHI2') 7. H~wJE .. An~roat.a l !o("l«'tlingforDown'ssyndmmc-:\<oiK' ('('1r'e"'"elndwhcrcne.xt?l..mc."tt . I99~:3S1:336-7. 8 RownT,O'AitonP.tf. l>olo-ni)-nd~1CTC:nl•nsmt~lint :mJ~«tll'llltri!TI('Sttrs:wb.udothc~u,hmr.?Smunfltrt.-. tl>l. !005:29(6):367·71 9 K.tganKO, Clccro lo, ~boul idou I Wr!ght D. Nkoludc• KH. F~al na.ul honc in ~rffmn~ IOt trisomk~ 21, I fi. JnJ 13 :md Tumf'!'\ynJf\ml' 2t 11·11 "~Uof ~t10n. I.. :tu OJOO ~rt <;~.2009 .. l3(J):lS9·6i 10. I'Ju.nYAOJiOOA~I h'!nt::~Frc:u!t;triso-ny2 1 scn-~ run~ Obit~t Gy""'lrol~Sun· 2010,6..<-~1) 46 s-2. 11. H..lJJ,w JE. P.Jionulu C.t::,Kni-ptt G).\\'illUroj, ~hllcr \'f"A ]MNOnA.$accnmgdnu:m.1 • .snu1'1Úkt,)ll;no-n'~~)n d romeln thcli~ttrimct:tr, N E~JMed . 19!\ll:J.'\~9\<. 61. l l . Cunn~ngh:ami"G,Co.~nt:-\F,I.t\-ti'IO K).Cil<;trjp iii i..C H.Ju· th jC, \\'C':~Mro:u KD Ptmaul <lug~.anJku.lrht-ran. lr Cw1n•n~~FC.G)nt 'fl. l..c-rmL•KJ GUJ:uriiii.C, I hu· thJC, \Wnr.romKD. \\'.:J-..m~Ob..ta.o..21•N NtwYcrl. .\tcGuw H11l: 2001. p. 973-1004. 13. \lann K. FmSP, :\bb~ SJ, Ya11 SC. S;ri~"Cil P:-.1 l:>ochcllyZ, ot: a\. Oc:..-.:::!0(-mc:ll and im;.:nnt'n:Jtirln of ~ new rJf' id .mm p'at.!)· Ju~k SC'rYicc- woth1n the LK .\~liolul Hulth .s.:-r.-.... ~J.nJim('tiUtkn~v-t~fa:.a;_tecfrm-...tt.lld~ ... Lanctt. 2001 :358:1057-61 14. w.mtn IE Throl:. DK, \hl"-rll fM. B~hm.J'1AR. !-.l•u RM /l.my oompHHou~ gtnOmk hj~id intJOn ffo, ~nch. e-.'<llo.u;lron .,((L•ullt:m bt>:"<totn IOind 20~1.,, .~~·~·dhr.ion. Olht.-t G)nKol2009;114(5) : 1()93-Jb2. IS. W~P.Jlm-ash"rpm-,ml ..iu.gnm-.oc-t.,..,h!1iqat,_~., JboiNtol200519(6)JI.i·':'i 16. Alfi~·oe Z. :'\~: :~nJP, GoWrr: C. Chorion \'il ~u~ \Jmplong ~I'!U~ a m 11Kl<:rnlc> 1.> fL'I' prenltQI di~bromi~. <.:ochtiiK' 0~1:1 hJ •c~'tR~:v. l000(2):CIXloo.'l.$.S. Rcvkl'r r:-. Kui:!;'\'A.Jad::so:'ll.Fros:rTU, ArJn~i B,~:npiCfljL, Vtr- luaky Y t't .al CheOOnic V!IJu,.._.M?f,"S~ftty A:n I Olm:d Gpl««l9%-!i4:807·11. NQÇ6U Pr~ticas de Obstetrkl~
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