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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 1 www.medresumos.com METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS Os lipídios (colesterol, éster de colesterol, triglicerídeos, fosfolipídios, etc.) não circulam livremente no plasma sanguíneo (por ser um meio predominantemente aquoso), mas sim, evolvidos por complexos proteicos denominados lipoproteínas plasmáticas. A lipoproteína tem estrutura esferoide, de caráter micelar, em que na superfície estão os lipídios anfipáticos e no interior os lipídios hidrofóbicos. Além dos lipídios, há também a porção proteica, que pode ser mais periférica ou integral (atravessam toda a estrutura da lipoproteína). Os lipídios se condensam à apoproteína (porção proteica da lipoproteína), formando a estrutura esférica que caracteriza a lipoproteína plasmática. No centro dessa esfera, situam-se os compostos mais apolares: triglicerídeos, ésteres de colesterol. Mais na região periférica se concentram o colesterol e fosfolipídios (por serem menos apolar que aqueles compostos que ficam no centro). A partícula de lipoproteína é constituída por uma monocamada externa que contém colesterol livre, fosfolipídios e apoproteínas. Os ésteres de colesterol e os triglicerídeos localizam-se no interior da partícula. Em resumo, as lipoproteínas são partículas esféricas com um centro hidrofóbico (triglicerídeos e colesterol esterificado) e na superfície da membrana, apolipoproteínas, colesterol livre e fosfolipídios. CLASSIFICAÇÃO Podem ser encontradas circulando na corrente sanguínea quatro diferentes tipos de lipoproteínas: quilomícrons, VLDL, LDL e HDL. O que diferencia uma da outra é o conteúdo que cada uma carrega. Esse grupo pode ser classificado quanto a dois critérios: Quanto à densidade: Quilomícrons: são sintetizados no intestino delgado (enterócitos). São ricos em TGL provenientes da dieta. Possui um conteúdo proteico muito pequeno (cerca de 1% a 2% de sua massa), sendo então considerada uma molécula leve. Apresentam, principalmente 3 apoproteínas: Apo B48, Apo CII e CIII, Apo E, Apo AI e AII. VLDL (Very Low Density Lipid): Sintetizada no fígado (hepatócitos). Transporta majoritariamente os TGL endógenos (sintetizados pelo próprio organismo a partir do excesso de carboidratos). Apresenta principalmente 2 apoproteínas: Apo B100 e Apo CIII. LDL (Low Density Lipid): Transporta majoritariamente o colesterol livre. Tem como principal apoproteína associada a Apo B100. HDL (High Density Lipid): também sintetizada pelo fígado, transporta principalmente fosfolipídios e ésteres de colesterol. De todas as lipoproteínas, é a que tem maior conteúdo proteico, daí sua designação como “alta densidade”. Tem como principais apoproteínas: Apo AI, Apo CII e a Apo E. OBS 1 : Quanto maior o conteúdo proteico, maior a densidade. De acordo com a mobilidade eletroforética: Quilomícrons β-lipoproteína (LDL) Pre-β-lipoproteína (VLDL) α-lipoproteína (HDL) Arlindo Ugulino Netto. BIOQUÍMICA 2014 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 2 www.medresumos.com APOLIPOPROTEÍNAS Para se tornar solúvel, o lipídio precisa se ligar às apoproteínas (ou apolipoproteínas). São as principais componentes das lipoproteínas, sendo classificadas de acordo com a designação alfabética de A a E. São responsáveis pelo reconhecimento da partícula pelos receptores. FUNÇÕES DAS APOLIPOPROTEÍNAS Fazem parte da estrutura das lipoproteínas. Ex: Apo B. São co-fatores enzimáticos. Ex: Apo C-II da lipoproteína lipase; Apo A-I da lecitina colesterol-aciltransfrase. Servem como ligantes para a interação com os receptores de lipoproteínas dos tecidos. Ex: Apo B-100 e apo E para o receptor-LDL (Apo B100/Apo E); Apo E para a proteína relacionada a receptor (LRP); Apo A-I para o receptor da HDL. TIPOS DE APOPROTEÍNAS A-I (28.300) - principal proteína da HDL. 90 –120 mg% no plasma; ativadora da LCAT (Lecitina colesterol acil transferase, responsável pela esterificação do colesterol) A-II (8.700) – ocorre na HDL 30 – 50 mg %; aumenta a atividade da lipase hepática. B-48 (240.000) – encontrada apenas nos quilomícrons. <5 mg %; derivado da apo B-100; não possui a região de ligação da LDL-receptor da apo B-100. Isso se dá devido ao fato da apo B-48 possuir a região amino-terminal da proteína Apo-B100, porém, a região que é reconhecida pelos receptores é a região carboxi-terminal. B-100 (500.000) – principal proteína na LDL. 80 –100 mg %; liga-se ao LDL receptor C-I (7.000) – quilomícrons, VLDL, HDL 4 – 7 mg %; ativa a LCAT C-II (8.800) – quilomícrons, VLDL, HDL 3 – 8 mg %; ativa a lipoproteína lípase C-III (8.800) - quilomícrons, VLDL, IDL, HDL 8 15 mg %; inibe a ativação da lipoproteína lípase D (32.500) - HDL 8 – 10 mg %; também chamada de colesterol ester proteína transfererase (CETP) E (34.100) - quilomícrons, VLDL, IDL HDL 3 – 6 mg %; liga-se ao LDL receptor H (50.000) – quilomícrons; também conhecido como β-2-glicoproteína I (envolvido no metabolismo dos TG). PRINCIPAIS ENZIMAS DO METABOLISMO DAS LIPOPROTEÍNAS Lipoproteína Lipase (LPL): hidrolisa o triglicerídeo dos quilomícrons e VLDL estimulada pela ApoCII Triglicerídeo Lipase Hepática (HTGL): hidrólise dos triglicerídeos das Lipoproteínas parcialmente digeridas pela LPL, convertendo IDL em LDL. Lecitina Colesterol Aciltransferase (LCAT): esterifica o colesterol remanescente da HDL. Proteína Transferidora de Ésteres de Colesterol (CEPT): Transfere os ésteres de colesterol de HDL para VLDL ou LDL, em troca de triglicerídeos. QUILOMÍCRONS Os quilomícrons (QM) são lipoproteínas de densidade muito baixa (menor que 1.006). São responsáveis por transportar os triglicerídeos da dieta do intestino para os tecidos periféricos. Suas principais características são: Densidade <1.006 Diametro 80 - 500 nm Triglicerides da dieta Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 3 www.medresumos.com ApoB-48, apoA-I, apoA-II, apoA-IV, apoC-II/C-III, apoE Eletroforese: não migra, permanecendo no ponto de aplicação. A meia-vida é curta, inferior a uma hora. METABOLISMO DOS QUILOMÍCRONS Os lipídios da dieta (TGL exógenos) passam pelo trato gastrointestinal e, em nível do enterócito, são ressintetizados, sendo associados a proteínas, formando assim os QM nascentes. A principal apoproteína sintetizada no intestino é a apo B48. Os QM nascentes passam para a circulação linfática. E em nível do ducto torácico, passam para o sangue. Nesse nível, o QM recebe Apo CII e a Apo E de uma partícula de HDL existente. Ao receber a Apo CII, os QM, agora ativos, sofrem ação da lipoproteína lipase vascular, presente nos capilares linfáticos. Estas atuam hidrolisando o TGL presente em uma concentração muito elevada nesses QM, liberando AG e glicerol, que serão captados por tecidos extra-hepáticos (periféricos). É dessa forma que os lipídios ingeridos começam a ser estocados no tecido adiposo ou transportados para os músculos. Com isso, essa lipoproteína perde cerca de 80% da massa de TGL inicial que continha, perdendo em grande parte seu diâmetro, passando a se chamar quilomícron remanescente. Ao ser hidrolisada, devolve à HDL as apo A e apo C, permanecendo apenas com a apo E. O destino dessa partícula é ser captada pelo fígado por meio do receptor da LDL (LDL Apo B100/Apo E) por reconhecer a apo E. O conteúdo dos QM, ao chegar ao fígado, é degradado para ser utilizado na formação das VLDL. OBS 2 : A lipoproteína lipase é chamada de fator de clareamento do plasma, pois ao quebrar os TGL, deixa o soro mais límpido. Defeitos nessa enzima (ou na ApoCII) gera um acúmulo de TGL no sangue. OBS 3 : O processo de clearence consiste na degradação (depuração) do QM remanescente no fígado, retirando-o do sangue. VLDL A VLDL é uma partícularica em TGL sintetizados no fígado (TGL endógeno). É um pouco mais denso que os QM, possuindo como apoproteínas: Apo B100, Apo E e as Apo CII e CIII. As principais características da VLDL são: Densidade >1.006 Diâmetro 30 - 80nm Transporta triglicerídeos endógeno ApoB-100, apoE, apoC-II/C-III Migração na eletroforese: pré-betalipoproteína Formado no fígado como VLDL nascente (contém: triglicerídeos, apoE and apoB-100) SÍNTESE DA VLDL A síntese da VLDL ocorre no fígado, ao receber os TGL endógenos com a apo B100. A VLDL nascente apresenta uma grande quantidade de TGL, os quais foram sintetizados pelo fígado a partir da degradação dos QM remanescentes. A VLDL é então lançada no sangue. No sangue, a HDL doa a apo CII e apo E para a VLDL. A apo CII ativa então a lipoproteína lipase, que começa a digerir os TGL da VLDL, fazendo dela uma partícula menor, a VLDL remanescente (ou IDL – lipoproteína de densidade intermediária). A apo CII é então devolvida para a HDL. É dessa forma que o organismo estoca o excesso de lipídios e carboidratos no tecido adiposo. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 4 www.medresumos.com A VLDL remanescente tem dois destinos: Ser absorvida pelo fígado e metabolizada; Grande parte da VLDL forma a LDL (rica em colesterol) por meio da enzima Triglicerídeo Lipase Hepática (HTGL). IDL Densidade: 1.006 - 1.019 Diâmetro: 25 - 35nm Ésteres de colesterol e triglicerídeos apoB-100, apoE, apoC-II/C-III Eletroforese: pre-β LDL Lipoproteína de baixa densidade, formada a partir da VLDL da circulação. É chamada de "colesterol ruim" ou "colesterol mau", porque em altas taxas ela está relacionada com a aterosclerose, e, portanto está também indiretamente relacionada ao infarto e AVC, por exemplo. Em geral, o LDL transporta colesterol e triglicerídeos do fígado e intestino delgado às células e tecidos que estão necessitando destas substâncias. Suas principais características são: Densidade: 1.019 - 1.063 Diâmetro: 18-25nm Ésteres de colesterol ApoB-100 Migração na eletroforese: Beta Valores de Referência: Desejável: < 130 mg/dL Risco moderado: 130-159 mg/dL Alto risco: >160 mg/dL SÍNTESE DA LDL Na verdade, a LDL é formada a partir da VLDL remanescente, após a digestão dos TGL. Por isso, a LDL transporta principalmente o colesterol livre, tendo como função distribuir o colesterol às células. Todos os nossos tecidos reconhecem a LDL através de receptores para a apo B100, que captam a LDL circulante, retirando-a da circulação sanguínea (endocitose mediada por receptor). O colesterol é um excelente componente de membrana, sendo de grande importância no organismo. Além disso, nas glândulas suprarrenais e órgãos sexuais, é precursor dos hormônios esteroides. METABOLISMO DA LDL Os LDL-receptores são sintetizados no RER e transportados ao CG, onde sofre transformações para serem liberados à membrana plasmática. Na MP, os receptores passam a se localizar em fendas revestidas por clatrinas. A apo B100 se liga ao receptor e se internaliza na célula formando um endossomo. Ao formar o endossomo, os LDL- receptores voltam à membrana plasmática em um mecanismo conhecido por reciclagem. Os lisossomos possuem enzimas digestivas que vão degradar a apo B100 a aminoácidos e quebrar o colesterol esterificado em colesterol livre, que será utilizado na estruturação da MP. OBS 4 : Ver em Correlações Clínicas, mais adiante, hipercolesterolemia familiar. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 5 www.medresumos.com O excesso do colesterol na célula é regulado de três formas: Inibição da síntese de receptores da LDL; Inibição da atividade da enzima HMG CoA redutase (enzima que regula a síntese de colesterol endógeno); Aumento da atividade da enzima ACAT (acil colesterol aciltransferase, que esterifica o colesterol livre dentro da célula). A enzima LCAT, diferentemente da ACAT, esterifica o colesterol dentro da HDL. LIPOPROTEÍNAS (a) – LP(a) É uma lipoproteína aterogênica que consiste em LDL ligada a uma proteína a. A apo-a é covalentemente ligada a apoB-100 por ligação sulfídrica. Seus altos índices geram um alto risco associado com desenvolvimento prematuro de doenças arterial coronariana. HDL Chamada de lipoproteína de alta densidade por ter um grande conteúdo proteico, sendo a principal proteína constituinte da HDL a apo A. Ela faz o transporte do colesterol dos tecidos para o fígado. É chamada de "colesterol bom", porque se acredita que ela seja capaz de retirar ateromas das artérias. Suas principais características são: Densidade: 1.063-1.210 Diâmetro: 5-12nm Ésteres de colesterol e fosfolipídeos apoA-I, apoA-II, apoC-II/C-III and apoE Migração eletroforética: posição alfa Função: faz o transporte reverso do colesterol (transporta o colesterol dos tecidos perifericos para o fígado). TIPOS DE HDL HDL nascente: partícula discoide o Contem: colesterol, fosfolípideos, apoA-I, apoA-II, apoE.; o É formado no fígado e no intestino o O HDL adquire o colesterol nos tecidos periféricos e pela ação de LCAT é esterificado, formando uma particula esférica denominada HDL3. HDL3 o Composto de colesterol, ésteres de colesterol, fosfolipídeos, apoA and apoE. o Pela ação da CETP, (Proteína transferidora de ésteres de colesterol) os ésteres de colesterol são transferidos para o VLDL, quilomícrons e remanescentes em troca de triglicerídeos. o O triglicerídeo adquirido aumenta o tamanho da partícula que é denominada de HDL2. o A enzima lipase hepática hidrolisa o fosfolipídeos e triacilglicerol, permitindo que o colesterol esterificado seja liberado no fígado. o A partícula se torna mais densa e forma a HDL3. METABOLISMO DA HDL Diferentemente da LDL, que é formada a partir da VLDL, a HDL é sintetizada independentemente. A HDL pode ser formada no fígado e no intestino delgado. Ao ser formada, apresenta um formato discoidal por possuir uma bicamada fosfolipídica. A HDL, bastante rica em lecitina, apresenta ainda a Apo AI. Essa apoproteína capta uma enzima plasmática conhecida como LCAT (lecitina colesterol acil transferase). OBS: Defeitos na apo AI, não haverá funcionamento da LCAT, por ser um co-fator dessa enzima. A LCAT esterifica o colesterol livre. Além disso, a LCAT cliva um ácido graxo da lecitina. Dessa forma, sob ação da LCAT, são produzidos um éster de colesterol e a liso- lecitina (lecitina sem AG na posição 2). Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 6 www.medresumos.com A HDL transporta então os ésteres de colesterol, que se localizam mais no interior da lipoproteína por serem mais apolares, tornando-se menos disponíveis, então, para se livrarem (colesterol bom). A HDL faz uma troca de colesterol esterificado por TGL com os quilomícrons e VLDL, tornando-se uma partícula maior e menos densa. A HDL nascente, recém-formada no fígado, tem formato discoide, devido ao seu conteúdo de lipídios hidrofóbicos. Na medida em que é metabolizada, se enriquecendo de ésteres de colesterol, adquire uma forma mais esférica, passando a ser designada como HDL2. Esta é captada pelo fígado, tendo seu conteúdo de colesterol secretado pela bile. Quando maior for o conteúdo de colesterol HDL2 de um paciente, mais favorável, pois significa que está havendo uma boa esterificação e esse colesterol tende a ser excretado pelo fígado. FUNÇÕES DA HDL Transfere proteínas para outras lipoproteínas (apo C e apo E). Adquire lipídeos de outras lipoproteínas. Adquire colesterol dos tecidos periféricos. Converte colesterol em ésteres de colesterol pela ação da LCAT. Transfere ésteres de colesterol para outras lipoproteínas (VLDL e quilomícron em troca de triglicerídeos pela ação da CETP) as quais as transfere para o fígado. Este processo é chamado de transporte reversodo colesterol. CORRELAÇÕES CLÍNICAS Hipercolesterolemia familiar: doença genética caracterizada pela carência de receptores de LDL normais, que passam a não captar o colesterol devidamente, causando uma hipercolesterolemia. Pacientes acometidos apresentam um alto risco de desenvolver doenças coronarianas. Hipertrigliceridemia familar: causada por defeito genético envolvendo a lipoproteína lipase ou por defeito em seu co-fator (a Apo CII). Hiperlipidemia familiar combinada: apresenta tanto colesterol quanto TGL elevados. Abetalipoproteinemia: doença genética rara que se caracteriza pela incapacidade do organismo em sintetizar a apo B, gerando uma carência de produção de quilimicrons e de VLDL. A gordura que seriam transportadas por essas lipoproteínas passam a se acumular nos hepatócitos e enterócitos como gotículas de gordura. Os pacientes apresentam deficiências de vitamina lipossolúvel e um déficit neurológico. Analfaproteinemia: incapacidade de sintetizar a apo A. Os pacientes não sintetizam, com isso, a HDL, elevando os níveis de colesterol no sangue, por não serem capazes de degradar o colesterol no fígado. Apresentam déficit neurológico e armazenamento de ésteres de colesterol em sítios anormais. Estetose Hepática: Acúmulo de lipídios em células ou tecidos onde normalmente não ocorre, geralmente em consequência de distúrbios metabólicos. Os lípides são quase sempre triglicérides. O fígado é o órgão que mais frequentemente sofre esteatose, o que reflete seu papel central no metabolismo das gorduras. A esteatose hepática não é uma doença. É uma alteração morfofisiológica dos hepatócitos que ocorre em consequência de diversas desordens metabólicas. No ser humano, é observada principalmente em três situações: Desnutrição crônica. Diabetes mellitus descompensado. Alcoolismo crônico. CAUSAS COMUNS DAS HIPERLIPIDEMIAS SECUNDÀRIAS Diabetes melito aumento de TG Excesso de ingestão de álcool aumento de TG Insuficiência renal crônica aumento de TG Drogas (como os diuréticos de tiazida) aumento de TG Hipotireoidismo aumento de colesterol Síndrome nefrótica aumento de colesterol TERAPIA MEDICAMENTOSA Sequestrantes de ácidos biliares o Ação: liga-se a ácidos biliares no intestino impedindo sua reabsorção êntero-hepática. Depleção do estoque de colesterol nos hepatócitos, formando mais receptores B-E que captam LDL-c. Aumenta Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2014 ● BIOQUÍMICA 7 www.medresumos.com atividade da enzima HMG-CoA-redutase, aumentando biossíntese de colesterol e de VLDL-c, aumentando níveis de triglicérides. o Indicação: em crianças, gestantes e mulheres na idade reprodutiva sem controle contraceptivo adequado. Vastatinas o Ação: inibe por competição a HMG-CoA-redutase, reduzindo depósitos de colesterol. Maior formação de receptores B-E removendo LDL-c, IDL-c e VLDL-c do sangue. Melhora função endotelial, com benefícios de vasorreatividade e na trombogenicidade o Indicação: hipercolesterolemia isolada. Não é indicada para gestantes ou lactantes. o Reações Adversas: miopatias, aumento das enzimas hepáticas. Fibratos o Ação: aumenta atividade da lipase lipoproteica levando a hidrólise dos triglicerídeos. Reduz síntese de VLDL-c e mobilização dos ácidos graxos do tecido adiposo. o Indicação: hipertrigliceridemias isoladas e dislipidemias mistas. o Efeitos adversos: modificar perfil de coagulação e fibrinólise, reduzindo risco tromboembólico; potencializa anticoagulantes e hipolipemiantes. Ácido Nicotínico o Ação: reduz produção de VLDL-c e lipólise periférica, reduzindo oferta de ácidos graxos livres, levando a menor produção de IDL-c e LDL-c . Reduz o catabolismo de HDL-c e apolipoproteína A-I. o Indicação: hipercolesterolemia isolada, hipertrigliceridemia isolada, dislipidemia mista com ou sem hipoalfalipoproteinemia (níveis baixos de HDL-c) e lipoproteína A elevada. o Efeitos colaterais: rubor facial, hiperglicemia, hiperuricemia, dispepsia e hepatotoxicidade.
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