Farmaco (farmacocinetica)

Prévia do material em texto

FARMACOCINÉTICA:
Fala-se de como o organismo processa esse fármaco. Inicia-se a partir do momento que o fármaco entra no corpo, a partir daí inicia-se todos os processos do organismo. Basicamente, todos os movimentos que o fármaco passa ao organismo e como o organismo vai conseguir processar esse medicamento.
FÁRMACO RECEPTOR (responsável pela seletividade de ação farmacológica) = complexo fármaco/ receptor
 Por exemplo, como a metabolização é rápida em alguns casos, isso diminui a quantidade de fármaco disponível do sangue e o efeito automaticamente reduz. Portanto, o efeito do fármaco foi reduzido nesse caso por conta de como o organismo processou isso.
Quando a gente fala de farmacocinética, as quatro principais coisas que precisamos lembrar são ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, BIOATIVAÇÃO/METABOLIZAÇÃO E EXCREÇÃO (tudo acontece de maneira simultânea no organismo e de maneira integrada)
A absorção, distribuição, metabolismo, excreção e ação de um fármaco dependem do seu transporte através da membrana. As características de um fármaco que preveem seu transporte e sua disponibilidade nos locais de ação são: 
Peso molecular
Conformação estrutural
Grau de ionização
Lipossobulidade relativa dos seus compostos ionizados ou não, que se ligam às proteínas séricas e teciduais.
Na maioria dos casos o fármaco precisa atravessar as membranas plasmáticas de muitas células até alcançar seu local de ação. Embora os obstáculos ao transporte do fármaco possam se constituir de uma única camada de células (epitélio intestinal), ou de varias camadas de células e proteínas extracelulares associadas (pele), a membrana plasmática representa a barreira comum á distribuição do fármaco.
EXEMPLO IMPORTANTE: Anticoncepcional X Antibiótico: antibiótico corta o efeito do anticoncepcional por causa de um efeito que ocorre no intestino. O intestino possui a microflora intestinal, com bactérias e uma das funções dessas bactérias é que quando você toma um fármaco, no caso do anticoncepcional que já foi metabolizado no fígado e parte desse remédio vai começar a ser excretado nas fezes, só que essas bactérias pegam o princípio ativo desse fármaco que foi metabolizado e jogam no sangue para poder ter o efeito preventivo. Quando você associa isso ao antibiótico, ele mata essas bactérias da flora e automaticamente essa reabsorção do fármaco não ocorre, diminui a concentração e o efeito do anticoncepcional. O antibiótico também estimula a CYP 3A4 e assim vai metabolizar mais rápido o anticoncepcional reduzindo a sua concentração e efeito. 
	As membranas celulares são relativamente permeáveis á água, seja por difusão ou fluxo resultante dos gradientes hidrostáticos ou osmóticos existentes na membrana, mas o fluxo volumoso de água pode levar consigo as moléculas do fármaco. Entretanto, as proteínas com moléculas dos fármacos ligadas a elas são muito grandes e polares para que ocorra esse tipo de passagem pela membrana. A transferência de um fármaco através da membrana geralmente se limita ás suas formas livres; por esta razão, os complexos formados por fármacos e proteínas constituem um reservatório inativo, que pode influenciar os efeitos terapêuticos e também adversos de um determinado fármaco.
Lembrar que existe o transporte paracelular pelos espaços intercelulares como na imagem abaixo.
Os fármacos atravessam a membrana por processos passivos ou por mecanismos envolvendo a participação ativa dos componentes da membrana. No transporte passivo, a molécula de um fármaco em geral penetra por meio da difusão seguindo um gradiente de concentração, em virtude da sua solubilidade na camada lipídica dupla. Essa transferência é diretamente proporcional à:
Amplitude do gradiente de concentração através da membrana
Ao Coeficiente de partição hidrolipídica do fármaco
Quanto maior o coeficiente de partição, maior será a concentração do fármaco na membrana e mais rápida a sua difusão. 
Área da membrana exposta ao fármaco
No caso de compostos iônicos, as concentrações no estado de equilíbrio dependem do gradiente eletroquímico do íon e das diferenças de pH através da membrana, que influenciam de maneira diversa o estado de ionização da molécula em cada lado da membrana e podem reter de forma eficaz o fármaco em um dos seus lados.
	Muitos fármacos são ácidos ou bases fracas, presente em solução sob forma ionizada e não ionizada. Em geral, as moléculas não ionizadas são mais lipossolúveis e podem difundir-se facilmente pela membrana celular. Já as moléculas ionizadas em geral são menos capazes de penetrar na membrana lipídica porque são pouco lipossolúveis e sua transferência depende da permeabilidade da membrana, que é determinada pela sua resistência elétrica. Por essa razão, a distribuição transmembrana de um eletrólito fraco é influenciada por seu pKa e pelo gradiente de pH através da membrana. O pKa é o pH no qual a metade do fármaco (acido ou base fraca) esta em sua forma ionizada. 
 
MEU ENTENDIMENTO SOBRE ISSO (FERNANDO):
A forma não ionizada (HA) será a forma que passará pela membrana. Se temos um ácido fraco com pKa= 4,4 se você jogar ele em um meio básico (ph7,4), tipo o plasma, a equação será desviada para direita (eu associo como se o H+ fosse consumido para neutralizar o meio básico). Neste caso teremos em menor disponibilidade a forma não ionizada (forma “absorvida”). 
Já no meio ácido (pH 1,4), como no estômago, esse ácido fraco irá desviar a equação para esquerda, aumentado assim a absorção do fármaco em virtude do efeito oposto ao anterior. 
SENDO ASSIM:
Os fármacos ácidos são melhores absorvidos em meio ácido e os fármacos básicos são melhores absorvidos em meio básico
ATENÇÃO: HA H+ + A- (ácido fraco)
	 BH+ H+ + B (base fraco)
À medida que o ph urinário diminui, os ácidos fracos (A-) e as bases fracas (B) estão presentes predominantes em sua forma protonadas (HA e BH+). É IMPORTANTE SABER QUE O ACIDO FRACO (fármaco) SOB FORMA DE “HA" É QUEM ATRAVESSARÁ A MEMBRANA E NÃO SOB A FORMA “A-”, ENQUANTO QUE NA BASE FRACA (fármaco) ATRAVESSARÁ A MEMBRANA NA FORMA DE “B” E NÃO NA FORMA DE “BH+”.
	Sendo assim, na urina ácida, você tem o ácido na forma de HA e a base na forma de BH+, a forma HA será reabsorvida, enquanto que a base será excretada. Na urina alcalina, você terá predominantemente o ácido na forma “A-“ e a base na forma “B”, ou seja, a base reabsorvida e forma ácida excretada. CONCLUSÃO: A urina alcalina facilita a excreção dos ácidos fracos, enquanto a urina ácida favorece a excreção das bases fracas.
OBS IMPORTANTE: o epitélio do estomago está recoberto por uma espessa camada de muco e a área disponível para absorção é pequena; já as vilosidades do intestino proximal oferecem uma superfície extremamente ampla (cerca de 200m2) para absorção. Por essa razão, a taxa de absorção de um fármaco pelo intestino será maior que a do estomago, mesmo que o fármaco esteja predominantemente em sua forma ionizada no intestino e na forma não ionizada no estomago. Portanto qualquer fator que acelere o esvaziamento gástrico (decúbito lateral direito) irá aumentar a taxa de absorção do fármaco independente das características do fármaco. O inverso é verdadeiro. MULHERES EM PRÉ-MENOPAUSA, OU EM REPOSIÇÃO HORMONAL DE ESTRÓGENO, APRESENTA ESVAZIAMOS GÁSTRICO MAIS LENTO.
Embora a difusão passiva pela camada lipídica dupla predomine na distribuição da maioria dos fármacos, os mecanismos mediados por carreadores também desempenham papel importante. O transporte ativo caracteriza-se pela necessidade imediata de energia, pelo movimento contra um gradiente eletroquímico, por saturabilidade e seletividade e pela inibição competitiva por compostos cotransportados.
O termo difusão facilitada descreve um processo de transporte mediado por carreador, no qual não há gasto de energia e, portanto, a transferência facilitada da substancia segue um gradiente químico. Esses mecanismos podem ser altamente seletivos. Eles podem funcionar também como exportadores, gerando uma barreira para evitar o acumulointracelular de substancias potencialmente toxicas. 
íons livres
 Fármaco A – caráter ácido (acidose metabólica, paciente diabético) 
 
 Fármaco B - caráter básico 
 pH
Se aumenta o PH (meio básico), aumentamos a forma livre, pois o fármaco de caráter ácido no ambiente básico, ele vai se dissociar e vai aumentar a forma iônica.
Lembrar da equação abaixo:
HA H+ + A- (ácido fraco)
Se o meio tá básico, o A- estará em maior quantidade pois vai desviar a equação para direita para produzir mais H+ e tentar
neutralizar o sistema. Por isso o fármaco A tem caráter ácido. O oposto serve para o fármaco B.
ABSORÇÃO, BIODISPONIBILIDADE E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DOS FARMACOS.
ABSORÇÃO
Absorção é a transferência do fármaco do seu local de administração para o compartimento central e a amplitude com que isto ocorre. O medico deve interessar-se principalmente pela biodisponibilidade, em vez da absorção.
 
A absorção é influenciada por:
Peso molecular
Conformação estrutural
Grau de ionização
Lipossobulidade relativa dos seus compostos ionizados ou não, que se ligam às proteínas séricas e teciduais.
pH
BIODISPONIBILIDADE
É um termo utilizado para descrever a porcentagem na qual uma dose do fármaco chega ao seu local de ação, ou a um liquido biológico a partir do qual o fármaco chegou ao seu local de ação. Por exemplo, um fármaco pode passar por alguns ou todos os processos abaixo:
Administrado por via oral Absorvido primeiro pelo trato GI metabolismo no fígado e excreção biliar 
Esses fatores dependem das propriedades físico- químicas do fármaco, que influenciará o metabolismo intestinal e a transferência do fármaco de volta ao lúmen intestinal por ação dos transportadores. Por essa razão, uma fração da dose administrada e absorvida do fármaco será inativada ou desviada no intestino e no fígado, antes que chegue à circulação sistêmica e seja distribuída para seus locais de ação. Se a capacidade metabólica ou excretora do fígado e do intestino for grande para o fármaco, a biodisponibilidade será reduzida significativamente (efeito de primeira passagem).
Essa redução da biodisponibilidade depende da estrutura anatômica a partir da qual houve a absorção; outros fatores anatômicos, fisiológicos e patológicos, podem influenciar a biodisponibilidade, e a escolha da via de administração de um fármaco deve basear-se no conhecimento dessas condições.
Fatores que regulam a biodisponibilidade:
Via de administração: A via de administração interfere no processo de absorção. Pois ela regula a disponibilidade dos fármacos que tenho no sangue.
Absorção e solubilidade: A solubilidade do fármaco é de suma importância para a biodisponibilidade, já que a afinidade do fármaco para com as moléculas que integram o nosso corpo facilitam a sua ação. Uma forma de medir é pelo coeficiente de solubilidade.
Efeito de 1º passagem: metabolismo primário 
Instabilidade química: fármaco livre x fármaco ligado: a interação dos fármacos com as proteínas faz com que ele seja metabolizado mais lentamente, e da mesma forma excretado, já o fármaco livre, denota um metabolismo mais rápido e uma excreção também.
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
VIA ORAL: A administração oral promove o tipo de metabolismo denominado de metabolismo de primeira passagem, isso se dá por que não é 100% do fármaco que é absorvido no estomago / intestino, parte desse fármaco vai via veia porta hepática para o fígado onde vai ser metabolizado, virando normalmente um composto solúvel em água e excretado pelos rins. Há assim uma perda do fármaco quando administrado de forma oral. A metabolização de primeira passagem da via sublingual é menor do que a via oral propriamente dita. 
ADMINISTRAÇÃO SUBLINGUAL: apesar do fato de a superfície disponível para absorção ser pequena, ela tem importância especial para alguns fármacos. A drenagem venosa da boca dirige-se a veia cava superior e isto provoca um desvio da circulação porta e, deste modo, protege o fármaco do metabolismo rápido causado pela primeira passagem pelos intestinos e pelo fígado. Um exemplo disso é a nitroglicerina que não é iônica e tem alta lipossolubilidade. 
VIA PARENTERAL: intradérmica/ subcutânea/ intramuscular/ endovenosa. Os fármacos administrados na circulação sistêmica por qualquer via, com exceção da intra-arterial, estão sujeitos à eliminação potencial na primeira passagem pelos pulmões, antes da distribuição para o restante do corpo.
Via intravenosa: os fatores limitantes da absorção são anulados porque a sua biodisponibilidade é completa e rápida. Além disso, a liberação do fármaco é controlada e assegurada com precisão e rapidez, o que não é possível em qualquer outra via. O paciente pode apresentar reações indesejáveis porque o fármaco pode atingir rapidamente concentrações altas no plasma e nos tecidos. 
DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS
Este processo depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas específicas de cada fármaco. Débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído aos tecidos. Inicialmente, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem irrigados recebem a maior parte do fármaco; a liberação aos músculos, a maioria das vísceras, à pele e aos tecidos adiposos é mais lenta e esta segunda fase pode demorar alguns minutos a varias horas. Essa segunda fase envolve uma fração maior de massa corporal e é, em geral, responsável pela maior parte do fármaco distribuído ao espaço extravascular. O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais, que limita a concentração livre do fármaco. 
# proteínas plasmáticas
Alguns fármacos circulam na corrente sanguínea ligados às proteínas plasmáticas. A albumina é o principal carreador dos fármacos ácidos, enquanto que a glicoproteína ácida alfa-1 liga-se aos fármacos básicos. Em geral, essa ligação é reversível, embora algumas vezes possam ocorrer ligações covalentes dos fármacos reativos, como os agentes alquilantes. 
Exemplos importantes:
A hipoalbuminemia secundária à doença hepática grave ou à síndrome nefrótica diminui a ligação proteica e aumenta a fração livre.
Os distúrbios que causam uma resposta de fase aguda (câncer, artrite, IAM e doença de Crohn) aumentam os níveis da glicoproteína acida alfa-1 e ampliam a ligação dos fármacos básicos.
Pessoas diabéticas, por exemplo, que começam a liberar proteína sérica pela urina, a quantidade de proteína sérica no sangue diminui, fazendo com que se tenha uma menor quantidade de proteína ligada ao fármaco, deixando mais fármaco livre, aumentando a ação do fármaco, pois tem mais fármaco livre no sangue (não ligado à proteína), podendo causar um efeito toxico caso não dosado de forma correta. Logo a distribuição da farmacocinética do fármaco é influenciada pela quantidade de proteínas séricas presente no sangue.
A warfarina é um anticoagulante e a mesma quando administrada no organismo apresenta afinidade com proteínas plasmáticas. Isso ocorre com cerca de 80% da medicação, e como a forma “livre” é absorvida, os 20% restante apresentam a eficácia terapêutica. O detalhe é que esse mesmo paciente pode usar por conta própria um anti-inflamatório chamado cetoprofeno. Essa medicação apresenta maior afinidade com as proteínas plasmática, “competindo” assim com warfarina e a deixando em maior concentração livre no plasma, neste caso, o paciente pode apresentar efeito tóxico e risco de sangramento. 
Obs.: APENAS A FRAÇÃO LIVRE DO FÁRMACO ESTÁ EQUILÍBRIO EM AMBOS OS LADOS!! Por essa razão, depois de atingir o equilíbrio de distribuição, a concentração do fármaco ativo (livre) no liquido intracelular é igual a concentraçãoplasmática, exceto quando houver transporte mediado por carreadores.
A ligação de um fármaco às proteínas plasmáticas também limita sua filtração glomerular
A ligação às proteínas plasmáticas geralmente não limita a secreção tubular renal ou o metabolismo, porque estes processos reduzem a concentração do fármaco livre, que é seguida rapidamente da dissociação do fármaco ligado às proteínas, reestabelecendo assim o equilíbrio entre as frações livre e ligada.
# Ligação aos tecidos
Alguns fármacos acumulam-se nos tecidos em concentrações mais altas do que as detectadas nos líquidos extracelulares e no sangue. Essa acumulação pode ser atribuída ao transporte ativo ou, mais comumente, à ligação tecidual. Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como as proteínas, fosfolipídios ou proteínas nucleares e geralmente é reversível. Uma fração expressiva do fármaco no corpo pode estar ligada dessa forma e funciona como reservatório, que prolonga a ação do fármaco neste mesmo tecido ou em locais distantes, depois do transporte pela circulação sanguínea. Essa ligação e acumulação podem causar efeitos tóxicos locais, como ocorre depois da acumulação do antibiótico aminoglicosídeo gentamicina nos rins e no sistema vestibular.
Tecido adiposo como reservatório: o tecido adiposo é um reservatório muito estável, porque sua irrigação sanguínea é relativamente escassa. Entretanto, entre os fármacos altamente lipossolúveis, o grau lipofílico não prevê sua distribuição nos indivíduos obesos. 
Exemplo: até 70% do tiopental, altamente lipossolúvel, podem estar presente na gordura corporal, cerca de 3h depois da sua administração, quando as concentrações plasmáticas são inexpressivas. 
# Redistribuição
A cessação do efeito farmacológico depois da interrupção do uso de um fármaco em geral ocorre por metabolismo e excreção, mas também pode ser causado pela redistribuição do fármaco do seu local de ação para outros tecidos ou locais. A redistribuição é um fator importante para a cessação do efeito farmacológico, principalmente quando um composto altamente lipossolúvel que atua no cérebro ou sistema cardiovascular for administrado rapidamente por injeção intravenosa ou inalação. Isso ocorre com o tiopental, que atinge sua concentração máxima no cérebro em cerca de 1minuto. 
SNC e líquido cerebrospinal: quanto mais lipofílica for a substancia, maior a probabilidade que atravesse a barreira hematoencefálica. Também existem transportadores de captação especifica que permitem a entrada do fármaco.
METABOLISMO DOS FÁRMACOS
 
 
As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem pelas membranas biológicas e o acesso subsequente aos locais de ação dificultam sua excreção do organismo. A excreção renal do fármaco inalterado é um dos principais mecanismos de eliminação de 25-30% dos fármacos administrados aos seres humanos. A maioria dos agentes terapêuticos consiste em compostos lipofílicos filtrados pelos glomérulos e reabsorvidos em grande parte para a circulação sistêmica durante a passagem pelos túbulos renais. O metabolismo dos fármacos e outros compostos xenobióticos em metabólitos mais hidrofílicos é essencial à sua eliminação do organismo, bem como à cessação das suas atividades biológica e farmacológica. Em geral, as reações do metabolismo geram metabólitos inativos mais polares, facilmente excretados pelo organismo. Entretanto, em alguns casos, o organismo produz metabólitos com atividade biológica potente ou propriedades tóxicas. Alguns dos sistemas enzimáticos que transformam fármacos em metabólitos inativos (p. ex:, biossíntese dos esteroides) também geram metabólitos biologicamente ativos dos compostos endógenos, como ocorre com a biossíntese dos esteroides.
O metabolismo dos fármacos são classificados em dois tipos: reação de funcionalização da fase I e reações de biossíntese da fase II (conjugação). As reações da fase I introduzem ou expõe um grupo funcional do composto original, como ocorre nas reações de hidrólise. Em geral, as reações da fase I resultam na perda da atividade farmacológica, embora existam exemplos de conservação ou ampliação desta atividade. EM CASOS RAROS, O METABOLISMO ESTÁ ASSOCIADO À ALTERAÇÃO DA ATIVIDADE FARMACOLÓGICA. Os pró-fármacos são compostos farmacologicamente inativos produzidos a fim de maximizar a quantidade da substância ativa que chega ao local de ação. Os pró-fármacos inativos são convertidos em metabólitos biologicamente ativos, em geral por hidrólise de uma ligação éster ou amida.
EXEMPLO: 
O enalapril (IECA) é relativamente inativo até que seja convertido pela atividade esterase em enalaprilato diácido. 
Pessoas soropositivas tomam inibidores de proteases, sendo metabolizado pelo conjunto de enzimas cyp3a4 que inibem os efeitos do HIV. Um exemplo é quando esse paciente usa cetoconazol contra infecção fúngica, e esse cetoconazol inibe essa enzima que biotransforma e ajuda a metabolizar o fármaco, virando assim um metabólico tóxico.
Metabolização do AS: Tenho uma hidrólise (entre outras reações), formado o ácido acetilsalicílico, que será feito uma conjugação com outro ácido, para que ele seja excretado, formando a glucuronídio.
 
Etanol: a enzima alfa-desidrogenase, faz a metabolização do etanol, formando acetaldeído, mais corpos cetônicos (ressaca), posteriormente o acetaldeído é transformado em acetato e excretado. O cheiro que sentimos no posto de gasolina, vem do metanol, que quando é metabolizado forma o formaldeído, popularmente conhecido como formol, e é altamente tóxico. Profissionais que trabalham com combustível, podem inalar em quantidade excessiva e por isso ser deletério. Para evitar que esse metanol se transforme na forma tóxica (formaldeído), a ideia é oferecer álcool ao paciente, JÁ QUE A ÁLCOOL DESIDROGENASE (enzima) TEM MAIOR AFINIDADE PELO ÁLCOOL E NÃO PELO METANOL. Desta forma o metanol será excretado pelo organismo sem ser metabolizado.
Pacientes que apresentam psicoses, depressão, transtornos... podem necessitar usar uma medicação chamada de clozapina. Essa medicação é metabolizada pela CYP2D6 (vale ressaltar que essa enzima apresenta polimorfismo, ou seja, pode apresentar efeito aumentado, normal ou reduzido). Esse mesmo paciente, por outros motivos, pode necessitar tomar a loratadina, que por sua vez, apresenta maior afinidade ao CYP2D6 e aumentando a concentração da clozapina e podendo apresentar efeitos tóxicos. Caso esse paciente necessite tomar o fenobarbital, que é usado para crises epilépticas, vai ter estimulação da CYP2D6 e assim vai reduzir a concentração da clozapina, o que pode ter sua eficácia reduzida por não apresenta a dose terapêutica. 
 
As reações de conjugação da fase II resultam na formação de uma ligação covalente entre um grupo funcional do composto original ou do metabólito da fase I e o ácido glicurônico, sulfato, glutationa, aminoácidos ou acetato formados pelos processos endógenos. Em geral, esses conjugados altamente polares são inativos e excretados rapidamente na urina e fezes.
Os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo dos fármacos estão localizados principalmente no fígado, embora todos os tecidos examinados tenham alguma atividade metabólica. Outros órgãos com função metabólica significativa são TGI, rins e pulmões. Vale ressaltar, que o efeito de primeira passagem limita de modo significativo a disponibilidade oral dos fármacos amplamente metabolizados. Em determinada célula, a maior parte da atividade metabólica dos fármacos é encontrada no reticulo endoplasmático liso e no citosol, embora o metabolismo dos fármacos também possa ocorrer nas mitocôndrias, nos invólucros nuclear e na membrana plasmática. Os sistema enzimáticos envolvidos nas reações de fase I (participação das CYP´s e por varias transferases) estão localizados principalmente no reticulo endoplasmático, enquanto os sistemas enzimáticos de conjugação da fase II são predominante citosólicos.
Temos 12 famílias de cito cromo P450, que são enzimas monooxigenaseque promovem a metabolização de fármacos. A CYP3A4 metaboliza mais de 50 % dos fármacos. É importante saber que essas enzimas são importantes para induzir a metabolização pode haver fármacos estimulando ou inibindo as enzimas.
EXEMPLO:
A talidomida, que foi testada primeiramente no roedor, e sua enzima de metabolização é diferente da dos humanos, e não causava danos nenhum a eles, já para mulheres, ativava isômeros diferente, que causava alterações fetais, gerando a síndrome da talidomida fetal.
CURIOSIDADE: MONOOXIGENASE CONTENDO FLAVINA (FM0)
São enzimas de metabolização de fármacos, como cimetidina, ranitidina, etc. pessoas que tem deficiência dessa enzima tem uma síndrome chamada de síndrome do odor de peixe.
A bioativação pode ser característica da Biotransformação mais nem sempre a Biotransformação promove a bioativação
 
EXCREÇÃO DOS FÁRMACOS
Os fármacos são eliminados pelo processo de excreção sem qualquer alteração, ou são convertidos em metabólitos. Com exceção dos pulmões, os órgãos excretores eliminam mais eficazmente os compostos polares do que as substancias altamente lipossolúveis. Por essa razão, os fármacos lipossolúveis não são facilmente eliminados até que sejam metabolizados em compostos mais polares.
	O rim é o órgão mais importante para a excreção dos fármacos e seus metabólitos. 
Excreção renal: a excreção dos fármacos e metabólitos na urina inclui três processos independentes- filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva. A quantidade de fármaco que chega ao lúmen tubular por filtração depende da taxa de filtração glomerular e da extensão da ligação plasmática do fármaco; apenas a fração livre é filtrada. No túbulo renal proximal, a secreção tubular ativa mediada por carreadores também pode aumentar a quantidade do fármaco presente no liquido tubular. Nos túbulos proximais e distais, as formas não ionizadas dos ácidos e as bases fracas sofrem reabsorção passiva global. 
O gradiente de concentração para a difusão retrograda é gerado pela reabsorção de água com sódio e outros íons inorgânicos. O pH apresenta influencia importante neste processo. Quando a urina tubular está mais alcalina, os ácidos fracos estão em grande parte ionizados e, desta forma, são excretados mais rapidamente e em quantidades maiores. Quando a urina tubular estiver mais acida, a fração do fármaco ionizada é reduzida, o mesmo acontece com sua excreção. A acidificação e alcalinização da urina produzem efeitos contrários na excreção das bases fracas. 
		EXEMPLO IMPORTANTE: no caso de intoxicação por fármacos, alcalinizar ou acidificar a urina pode facilitar a excreção do fármaco.
 
FARMACOCINÉTICA CLÍNICA
	O princípio fundamental da farmacocinética clínica é que existe uma relação entre os efeitos farmacológicos e a concentração disponível dos fármacos (no plasma ou no sangue). Existe controvérsia sobre essa relação, mas, na maioria dos casos, a concentração do fármaco nos seus locais de ação está relacionada com sua concentração na circulação sistêmica. 
 
A farmacocinética clinica tenta estabelecer tanto uma relação quantitativa entre dose e efeito quanto uma estrutura básica que permita interpretar as determinações das concentrações dos fármacos nos líquidos biológicos e seus ajustes por meio das alterações da dose para beneficio do paciente.
	A importância da farmacocinética na assistência ao paciente relaciona-se com o aumento da eficácia terapêutica e a redução dos efeitos indesejáveis, que podem ser obtidos pela aplicação dos seus princípios durante a seleção e modificação dos esquemas posológicos. 
	Os quatro parâmetros mais importantes que governam a disposição dos fármacos são os seguintes:
Biodisponibilidade
Fração do fármaco absorvida na forma original para circulação sistêmica
Volume de distribuição
É a medida do espaço aparentemente disponível no organismo para conter o fármaco, de acordo com a quantidade administrada e a concentração presente na circulação.
Depuração 
É uma medida da eficiência do organismo para eliminar o fármaco da circulação sistêmica
Meia vida de eliminação 
É a taxa de remoção do fármaco da circulação sistêmica.
3. DEPURAÇÃO (é o conceito mais importante dentro do conceito de administração de um fármaco) 
Em geral, o médico deseja manter as concentrações de um fármaco em equilíbrio dentro da janela ou faixa terapêutica associada à eficácia e ao mínimo de efeitos tóxicos de uma determinada substância. Supondo que a biodisponibilidade seja total, a concentração do fármaco no estado de equilíbrio no organismo será atingida quando a taxa de eliminação for igual à taxa de administração do fármaco. 
Frequência de administração: CL . CSS
Se a concentração desejada do fármaco em equilíbrio no plasma ou no sangue for conhecida, a taxa de depuração da substancia determinará a frequência com que o fármaco deverá ser administrado. 
É IMPORTANTE SALIENTAR QUE A DEPURAÇÃO NÃO INDICA QUANTO DO FÁRMACO ESTÁ SENDO REMOVIDO, MAS SIM O VOLUME DE UM LÍQUIDO BIOLÓGICO (SANGUE OU PLASMA) A PARTIR DO QUAL ELE PRECISARIA SER TOTALMENTE REMOVIDO PARA CALCULAR A DEPURAÇÃO POR UNIDADE DE PESO CORPORAL.
EXEMPLO: o propranolol é depurado do sangue a uma taxa de 16mL/min/Kg. Em uma pessoa de 70Kg, isso corresponde a 1.120mL/min. Essa medicação tem depuração quase exclusivamente pelo fígado. Dessa forma, esse órgão é capaz de remover em 1min a quantidade de propranolol contida em 1.120mL de sangue.
 
DEPURAÇÃO HEPÁTICA: Os fármacos que são depurados de modo eficaz pelo fígado (a exemplo de fármacos com depurações sistêmicas acima e 6mL/min/Kg: ditialzem, lidocaína, propranolol) tem suas taxas de eliminação não limitadas pelos processos intra-hepáticos, mas pela taxa com que podem ser transportados pelo sangue até o fígado.
DEPURAÇÃO RENAL: A depuração renal de um fármaco produz o seu aparecimento na urina. Quando se avalia o impacto da doença renal na depuração farmacológica, além da redução do fluxo sanguíneo, devem ser levadas em consideração as complicações causadas pelas alterações da filtração, da secreção ativa pelos túbulos renais e da reabsorção tubular. A taxa de filtração de um fármaco depende do volume do liquido que é filtrado pelos glomérulos e da concentração plasmática livre do fármaco, tendo em vista que a fração ligada as proteínas não é filtrada. A taxa de filtração de um fármaco depende de alguns fatores:
Depuração intrínseca pelos transportadores envolvidos na secreção ativa, afetada pela ligação dos fármacos ás proteínas plasmática;
Grau de saturação destes transportadores
Tx de liberação do fármaco no local de secreção 
Processos envolvidos na reabsorção do fármaco presente no liquido tubular
DISTRIBUIÇÃO
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO: O volume de distribuição (V) relaciona a quantidade do fármaco no organismo à sua concentração (C) no sangue ou plasma, dependendo do liquido dosado. Esse volume não se refere necessariamente a um volume fisiológico determinável, mas simplesmente ao volume de liquido que seria necessário para conter todo o fármaco presente no corpo na mesma concentração dosada no sangue ou plasma.
Portanto, o volume de distribuição de um fármaco reflete a extensão em que ela esta presente nos tecidos extravasculares, exceto no plasma. É aceitável considerar V como um volume imaginário, porque com muitos fármacos o volume de distribuição é maior que o volume conhecido de qualquer compartimento do corpo, ou de todos eles reunidos. Por exemplo, o valor V do antimalárico cloroquina (altamente lipofílico) é de cerda de 15.000 L, enquanto que o volume de agua corporal total é de aproximadamente 42L. 
#ESTADO DE EQUILÍBRIO
	Quando um fármaco é administrado a uma taxa constante, baseado na equação abaixo, indica que, por fim, seja atingido um estado de equilíbrio.
 
Neste ponto, a eliminação do fármaco é igual à sua taxa de disponibilidade. Esse conceito também se aplicaàs doses administradas a intervalos regulares. Durante cada intervalo entre as doses, a concentração do fármaco aumenta quando há absorção e diminui quando ocorre a eliminação. No estado de equilíbrio, o ciclo por inteiro é repetido exatamente da mesma forma a cada intervalo (figura 2-5)
# MEIA VIDA (a posologia você olha pela T/2)
Meia vida é o tempo necessário para que a concentração plasmática seja reduzida em 50%. A meia vida se altera em função da depuração e do volume de distribuição.
Depuração é a mensuração da capacidade de o organismo eliminar um fármaco; desta forma, à medida que a depuração diminuir (devido a um processo patológico), a meia vida provavelmente deveria aumentar. Entretanto, essa relação recíproca é valida apenas quando a doença não altera o volume de distribuição. 
Por exemplo, a meia vida do diazepam aumenta com o envelhecimento, contudo, não a depuração que se altera em função da idade, mas o volume de distribuição. De modo semelhante, as alterações da ligação proteica de fármaco podem afetar sua depuração e seu volume de distribuição, acarretando alterações imprevisíveis da meia vida. A meia vida da tolbutamida diminui nos pacientes com hepatite viral aguda em sentido contrario ao esperado. A doença altera a ligação proteica do fármaco no plasma e nos tecidos, sem causar alteração alguma no volume de distribuição, mas a depuração aumenta porque concentrações mais altas do fármaco livre estão presentes na corrente sanguínea.
BIODISPONIBILIDADE
A quantidade da substancia que chega a circulação sistêmica depende não apenas da dose administrada, mas também da fração da dose (F) absorvida que escapa de qualquer eliminação durante a primeira passagem. Essa fração corresponde à biodisponibilidade do fármaco. 
Há um período de defasagem antes que a concentração do fármaco (
Cp
) ultrapasse a concentração eficaz mínima (CEM) para atingir o efeito desejado. Depois do inicio da resposta, a intensidade do efeito aumenta à medida que o fármaco continua a ser absorvido e distribuído. Esse feito alcança um pico e, em seguida, a eliminação do fármaco provoca um declínio na 
Cp
 e na intensidade do efeito. O efeito desaparece quando a concentração do fármaco cai para um nível abaixo 
da CEM
. Consequentemente, a duração da ação de um fármaco é determinada pelo período durante a qual as concentrações ficam acima 
da CEM
. 
Existe
 uma CEM para cada reação adversa e, se a concentração do fármaco ultrapassar este patamar, o paciente apresentará efeitos tóxicos.
O objetivo do tratamento é atingir e manter concentrações dentro da janela terapêutica para a resposta desejada, com um mínimo de efeitos tóxicos. Abaixo da CEM para o efeito desejado, a resposta será subterapêutica; acima da CEM para uma reação adversa aumenta a probabilidade de ocorrerem efeitos tóxicos.
	O aumento ou a redução da dose de um fármaco desvia a curva de resposta para cima ou para baixo na escala de intensidade e estas alterações são usadas para modular o efeito do fármaco. O aumento da dose de um fármaco também pode prolongar a duração da sua ação, embora com o risco de aumentar a probabilidade de efeitos adversos. A menos que o fármaco não seja tóxico (penicilinas), o aumento da dose não é uma estratégia útil para ampliar a duração da ação. Em vez disso, deve-se administrar outra dose do fármaco, no tempo programado para manter as concentrações dentro da janela terapêutica. A área sob a curva de concentração sanguínea- tempo (área sob a curva, ou ASC, realçada em cinza) pode ser usada para calculo da depuração de um fármaco eliminado por cinética de primeira ordem. A ASC também é usada como medida da biodisponibilidade (definida em 100% parar um fármaco administrado por via intravenosa). A biodisponibilidade será < 100% para os fármacos administrados por via oral , principalmente porque a absorção é incompleta e há metabolismo e eliminação durante a primeira passagem.
 
Índice Terapêutico (atua como margem de segurança): Valor em que avalia a segurança do fármaco, em que temos o efeito do fármaco sem causar toxicidade.
É dado pela formula IT= Dose letal / dose efetiva IT = DL50/ DE50
Onde está escrito Dose letal, quer dizer que essa seria a dose necessária para matar. Ou seja, quanto maior esse valor, maior será o índice terapêutico (segurança). 
Onde está escrito dose efetiva, entende-se que quanto maior esse valor, maior a dosagem da droga para conseguir o efeito desejado, o que terá menor índice terapêutico.