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A pele, como qualquer órgão, é passível de ser atingida por fenômenos patológicos que determina- rão alterações microscópicas que, macroscopicamente, traduzir-se-ão pelas lesões elementares. Estas alterações patológicas fundamencais ocorrem, quer isoladamence, quer combinadamem e, resultando em grande número de variações que constituem os fim- damentos clínico-patológicos das dermatoses. Portanto, ocorrem na pele todos os processos ana- tomopatológicos básicos, isto é: I Degenerações II Alterações metabólicas III - Proliferações IV - M alformações V - Disfunções VI - Inflamações DEGENERAÇÕES - Várias degenerações são observadas na pele, em geral acompanhando outras alterações patológicas, es- pecialmente inflamações. Algumas degenerações são características de deter- minadas afecções, tais como a degeneração balonizante própria das viroses, a degeneração fibrinóide própria das colagenoses e a degeneração granular, também chamada hiperqueratose epidermolítica, que ocorre em 2 FISIOPATOLOGIA "' CUTANEA algumas doenças congênitas nas quais há alterações da queratm1zação. Outras degenerações são epifenômenos que ocor- rem em dermatoses de várias naturezas. Assim, a de- generação hidrópica das células basais ocorre no lúpus eritematoso, líquen plano e dermatomiosite. A degeneração basófila ocorre com a idade, de modo praticamence fisiológico, nas áreas expostas, e, de modo pacológico, em afecções caracterizadas por fotos- sensibilidade. As degenerações serão detalhadas no Capítulo 7. ALTERAÇÕES METABÓLICAS A pele sofre alterações decorrentes de anorma- lidades do metabolismo e, reflexamente, alterações cutâneas extensas são capazes de produzir alterações metabólicas. Desse m odo, existem alterações cutâ- neas várias nas aminoacidopatías, alterações escle- rodermiformes na fenilcetonúria, eritemas e livedo reticular na homocistinúria, alterações pigm entares por deposição de polímeros do ácido homogenístico na alcapconúria. A doença de Hartnup, por distúrbios do meta- bolismo do triprofano, expressa-se na pele através de manifestações de fotossensibilidade. O mesmo ocorre nas porfirias, das quais apenas a forma aguda intermi- tente não exibe alterações cutâneas. 40 DERMATOLOGIA A deposição de uratos na pele, na gota, determina a formação do tofo gotoso. Os xantomas de vários tipos decorrem, em geral, de hiperlipoproteinemias. O depósito de substância amilóide na pele pode ocorrer primária e isoladamente ou acompanhar o mieloma múltiplo. Mais raramente, esta substância se deposita na pele nas formas secundárias a processos crônicos tipo tuberculose, hanseníase e osteomilelite. A pele pode ser, ainda, sede de depósitos de cálcio (calcificações metastáticas) por alterações no metabo- lismo do cálcio e fósforo, nas alterações da paratireóide, intoxicações por vitamina D e outras situações. Na pele, porém, são mais comuns as calcificações secun- dárias a processos inflamatórios localizados (calcifica- ções distró:ficas) como ocorre na esclerodermia, der- matomiosite e cistos rotos. PROLIFERAÇÕES Compreendem: 1 Hiperplasias pseudo-epiteliomatosas: São res- postas epiteliais hiperplásicas a processos infla- matórios, geralmente granulomatosos, e, menos freqüentemente, em casos hipertróficos de líquen simples crônico e líquen plano. Há intensa pro- liferação das camadas epidérmicas sem atipias ce- lulares e, diferentemente das neoplasias epiteliais, há um retorno à normalidade com a eliminação do processo desencadeante. 2. Neoplasias: São proliferações constituídas por células, não somente em número excessivo, mas também com alterações de maturação e, além disso, características morfofuncionais anômalas. São proliferações com tendência a aumentar, tan- to pela multiplicação celular excessiva quanto por retardo da morte celular. Podem ser benignas ou malignas, de acordo com sua capacidade de inva- dir e destruir tecidos normais e gerar metástases. Praticamente, todos os componentes normais da pele são capazes de originar neoplasias benignas e malignas. MALFORMAÇÕES Consistem em excessos ou deficiências de um ou vários dos constituintes normais da pele. São, em ge- ral, designados nevas. O termo nevo tem sido uti- lizado em sentido amplo, designando malformações congênitas da pele, caracterizadas por excesso ou de- ti.ciência de constituintes tissulares normais. Esta con- ceituação separa os nevos em geral dos nevas de células névicas que, na realidade, são tumores benignos de células anormais peculiares, as células névicas, deriva- das da crista neural. São exemplos de malformações por excesso de constituintes normais da pele, o nevo epitelial (exces- so de estruturas- epidénnicas), nevo sebáceo (excesso de glândulas sebáceas e apócrinas), o nevo piloso (ex- cesso de folículos pilosos). São exemplos de malformações por hipodesen- volvimento de elementos normais, quer epidérmicos, quer dérmicos, as hipoplasias dérmicas focais. DISFUNÇÕES Habitualmente, as varias alterações patológicas, inflamações, proliferações, degenerações e malforma- ções, levam a alterações funcionais da pele. Existem, porém, alterações funcionais primárias, sem causa aparente, quer externa, quer interna. É o caso de al- terações pigmentares por excesso de função do siste- ma melanocitário (cloasma, ~ardas) ou por deficiência funcional do mesmo sistema (vitiligo). INFLAMAÇÕES A inflamação compreende um conjunto de res- postas tissulares, envolvendo principalmente vasos sanguíneos e tecido conectivo perivascular, a agentes agressores vários - bactérias, vírus, fungos, agentes químicos e físicos e a fenômenos auto-imunes. O primeiro evento da inflamação é a vasodilatação, com aumento do fluxo sanguíneo através de arteríolas, capilares e vênulas. Segue-se aumento da permeabilida- de vascular, que, hoje, se sabe ocorrer inicialmente nas vênulas. Os fenômenos de vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular são promovidos por mediado- res quím icos, histamina, leucotrienos, cininas e talvez serotonina. O aumento da permeabilidade dos vasos leva à perda de líquido para o intersdcio, provocando concentração de hemácias no interior dos vasos com diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo. Os leu- cócitos alinham-se na periferia do vaso, graças à ação de moléculas de adesão, ocorrendo diapedese e migra- ção destas células para o foco inflamatório por estÍmu- los quimiotáticos. Inicialmente, migram polimorfonu- cleares e, posteriormente, células monocitárias. Quando se estabelece de modo agudo, a infla- mação se traduz clinicamente por eritema, edema e dor, produzida por irritação química das terminações nervosas e por compressão. Os fenômenos inflamató- rios agudos na pele produzem dermites agudas com conseqüências epidérmicas de espongiose, vesiculação intra-epidérmica, exocitose e exsudação, que são ca- racterísticas dos eczemas agudos. Gradativamente, os fenômenos inflamatórios di- minuem em intensidade, estabelecendo-se as fases subaguda e crônica da inflamação. N a fase crônica da inflamação da pele, a dermite repercute diferen- temente sobre a camada germinativa, produzindo-se acanrose, hiperqueratose e paraqueratose, que ca- racterizam dermatites liquenóides, psoriasiformes e eczemas crônicos. Dentre as inflamações crônicas, existe um grupo particular, as chamadas inflamações granulomatosas, caracterizadas pelo granuloma. Os granulomas caracterizam-se por uma disposição constantemente ordenada em arranjo peculiar dos seus elementos inflamatórios, isto é, alterações e neoforma- ções vasculares, proliferação fibroblástica, infil crações celulares de histiócitos, células epitelióides, linfócitos, plasmócitos e caracteristicamente células gigantes tipo Langerhans ou decorpo estranho. Existem vários n- pos de granulomas: 1. 2. 3. 4. Granulomas infecciosos: nos quais, muitas vezes, é possível o encontro do agente causal. Ocorrem na hanseníase, tuberculose, donovanose, linfogra- nuloma venéreo, micobacterioses atípicas, bouba, pinta, sífilis, micoses profundas, leishmaniose, amebíase. Granuloma da sarcoidose: no qual há predomínio das células epicelióides sobre os demais compo- nentes do granuloma e, às vezes, presença de cor- pos asteróides no interior das células gigantes. Granulomas de corpo estranho: caracterizam-se pelo predomínio das células gigantes de corpo estranho. Podem ser produzidos pela queratina de ciscos rotos, zinco, parafina, berílio, sílica e outras substâncias. / Granulomas em paliçada: nos quais ocorrem fe- nômenos necrobiócicos do colágeno. Ocorre no granuloma anular, necrobiose lipóidica e nódulos reumáticos. Sabe-se, atualmente, que a inflamação de caráter granulomatoso pode depender de mecanismos imu- nológicos e não imunológicos. No primeiro caso, a formação do granuloma pode ser impedida pela utili- zação de imunossupressores. Experimentalmente, isto FI S I O PATOL OGIA C UTÂNEA ocorre com o granuloma produzido por esquistosso- mas. N o caso de granulomas formados por mecanis- mos não imunes, como, por exemplo, granulomas experimentais produzidos por talco, os imunossupres- sores não impedem a formação do granuloma, mas sim drogas que interferem com o sistema das cininas, demonstrando que, na formação de granulomas por mecanismos não imunes, é indispensável o pleno fun- cionamento deste sistema. MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO São substâncias químicas que surgem em vanas condições de inflamação, inclusive nas reações imu- nes, capazes de ação sobre várias estruturas, particu- larmente vasos sanguíneos. Os mais importantes me- diadores são: 1. .. 2. H istamina: encontra-se, principalmente, nos grâ- nulos dos mastócitos do tecido conectivo e dos basófilos circulantes. t, encontrada, ainda, nas plaquetas e nas células parietais do estômago. Sua liberação determina vasodilatação e aumento da permeabilidade venular, resultando edema e diapedese de células circulantes. O aumento da permeabilidade vascular parece ocorrer pelo sur- gimento de espaços entre as células endoceliais, conseqüentes à contração de células adjacentes . A hiscamina determina, ainda, contração dos m úsculos lisos, ativação das glândulas seromuco- sas e quimiotaxia para eosinófilos. Estes efeitos da hiscamina são resultado de sua atuação sobre os receptores celulares tipo Hl. Sua ação sobre os receptores H2 determina aumento do teor intracelular de AMP cíclico, bloqueando a libe- ração de mediadores. Existem, ainda, recepcores H 3 que modulam a síntese da histamina e sua liberação em neurônios cerebrais e na árvore res- piratória, além de receptores H 4, que são, estru- turalmente, muito semelhantes aos receptores H 3 e com ampla distribuição fora do sistema nervoso central, medula óssea, cimo, monócitos, linfóci- tos, granulócitos, baço, fígado e cólon. Estimu- lam a quimiotaxia de eosinófüos e mascócitos e indiretamente de neutrófilos e linfócitos T. Leucotrienos: também são liberados a partir dos grânulos mastocitários, embora não existam pré- formados no interior destas células. Foram ex- traídos, pela primeira vez, de tecido pulmonar de 41 42 DERMATOLOGIA cobaio sensibilizado, demonstrando-se serem ca- pazes de contrair lentamente tecido intestinal do mesmo animal. Admite-se serem o principal fator broncoconstritor na asma humana. Separaram-se da hiscamina quando se verificou que esta ação não era bloqueada por anci-histamínicos, mas sim, pela epinefrina e dietilcarbamazina. Admi- te-se que a liberação dos leucotrienos é bloqueada pelo cromoglicato dissódico, empregando-se esta droga no tratamento da asma. 3. Serotonina: não há evidências definitivas da parti- cipação deste mediador nos fenômenos inflama- tórios humanos. Existe pré-formada em mastó- citos de roedores e nas plaquetas humanas, não existindo nos mascócitos humanos. Sua liberação das plaquetas pode ser produzida por um media- dor de origem mastocitária, o fator ativador de plaquetas (PAF). 4. Cininas: são pépcidos resultantes da ação de cali~ creína sobre a fração alfa das globulinas plasmá- ticas. A calicreína plasmática origina a bradici- nina, substância hipotensora e capaz de contrair músculo liso. A calicreína é quimiotácica para neutrófilos, monócitos e basófilos. Nos tecidos, é transformada em calidina que, por sua vez, é degradada a bradicinina. 5. Fator agregador e ativador das plaquetas: agrega e ativa plaquetas, liberando histamina e serotonina, fenômeno que ocorre nas inflamações por com- plexos imunes. 6. Fator quimiotdtico de eosinófilos: são tetrapep- tídeos que, além de atraírem eosinófilos para a área de inflamação, aumentam o número de re- ceptores para a fração C3b do complemento nas membranas celulares destes eosinófilos. 7. Fator quimiotdtico para polimorfo nucleares: é a he- parina, mucopolissacárido de ação anticoagulante. MEDIADORES DERIVADOS DO METABOLISMO DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO O ácido araquidônico é um ácido graxo poli-insa- turado presente nos fosfolípides da membrana celu- lar. A ativação celular, particularmente de leucócitos, por várias condições, fatores quimiotáticos, estímulos fagocicários, hormonais, neurais, mecânicos e hipóxi- cos acionam sistemas enzimáticos ligados à membra- na celular, a fosfolipase A2 (na maioria dos tecidos) ou a fosfolipase e (nas plaquetas e macrófagos), que, em combinação com a lipase diglicerídica, liberam o ácido araquidônico. Uma vez liberado da membrana celular, o ácido araquidônico é mecabolizado através de duas vias enzimáticas, a ciclooxigenase e a lipoo- xigenase (Figura 2.1). A mecabolização do ácido ara- quidônico via ciclooxigenase produzirá endoperóxidos PGG 2 e PGH 2, que são precursores dos cromboxanos e das várias prostaglandinas PGI2, PGE2, PGD2 e PGF 2• As prostaglandinas (PG) são identificadas por letras (desde A até I) e números. As lecras represen- tam um radical no anel ciclopentano da molécula e os números indicam o número de duplas ligações na cadeia alifácica lateral. Existem duas isoformas da cicloxigenase (COX): COX-1 e COX-2. A COX-1 localiza-se no retículo endoplasmático das células e é responsável pela produção fisiológica das prostaglandinas, isto é, produção lenta e em pe- quenas quantidades - essencial para alguns mecanis- mos homeoscáticos como, integridade da mucosa gás- trica, manutenção da função plaquetária e regulação do fluxo renal. A COX-2 localiza-se no retículo endoplasmático e na membrana nuclear das células e sua produção é in- duzida por citoquinas e fatores de crescimento, portan- ro, em presença de fenômenos inflamatórios, aumenta de forma dramática, levando à produção de grandes quantidades de prostaglandinas. Além disso, existe relação entre a COX-2 e neoplasias, particularmente câncer de cólon. O aumento de proscaglandinas obser- vado em várias neoplasias malignas (mama, cabeça e pescoço) decorre do aumento da COX-2. Sabe-se, ain- da, que os antiinflamarórios não hormonais (AINH) são quimiopreventivos da carcinogênese em modelos animais, provavelmente por inibirem a produção da COX-2. Portanto, nos processos inflamatórios pa- tológicos, é de maior importância a COX-2 e serão mais efetivos AINH que inibam mais especificamente a COX-2. A metabolização do ácido araquidônico pela lipooxigenase produz os ácidos hidroxi-eicosa- retranóicos, que originam ácidos eicosatetranóicos e os leucocrienos. Inicialmente, forma-se o leucotrieno A, que originará os leucotrienos B e os leucotrienos que contêm cisteína, leucotrienos C, D, E e F. Todo o sistemade merabolização do ácido araquidônico cem inibidores. O s corticosteróides inibem a liberação do ácido araquidônico dos fosfolípides da membrana. Drogas antiinflamatórias não esteroidais, aspirina, in- dometacina e imidazóis, inibem a via metabólica da ciclooxigenase e o ácido eicosatetranóico inibe tanto a via da ciclooxigenase como a da lipooxigenase. As prostaglandinas podem ser produzidas por to- das as células nucleadas. Os mastócitos e células de Langerhans produzem predominantemente PGD2, enquanto os neutrófilos, monócitos, queracin ócitos e fibroblastos produzem PGE2 e as células do endotélio vascular, macrófagos e fibroblastos, PGI2. As prostaglandinas PGD2, PGE1, PGE2 , PGI2 são vasoativas, produzindo vasodilatação. A PGE1 é o va- sodilatador mais potente dentre as prostaglandinas e, juntamente com a PGD2 e PGE2, potencia o aumento da permeabilidade vascular produzida pela histamina e leu.cotrienos. A prostaglandina PGI2 ou proscaciclina cem ação antiagregadora sobre as plaquetas. A prostaglandina PGF2 tem ações broncoconstritora e vasoconstritora. As proscaglandinas interferem, ainda, no metabo- lismo h idrossalino, nas condições hemodinâmicas e em praticamente todos os sistemas orgânicos. O tromboxano Az promove agregação das plaque- tas, contração da musctJatura lisa e vasoconstrição. As prostaglandinas são degradadas por oxi-redu.ção enzimática no pulmão e o tromboxano Az é converti- do a uomboxano B2 e excretado por via urinária. Os leucotrienos são produzidos por neutrófilos, eosinófilos, macrófagos, mastócitos pulmonares e FISIOPATOLOGIA CUTÂNEA mastócitos da pele. Os leucotrienos biologicamente ativos, C4, D 4, E4 , compõem a chamada substância de reação lenta de anafilaxia (SRS-A). Produzem broncoconstrição, aumentam a permeabilidade vas- cular e aumentam a secreção das mucosas. O leu- cotrieno B4 tem pequena ação sobre os vasos, mas potente ação sobre leucócitos, promovendo adesão e quimiotaxia de leucócitos e intensa estimulação de neutrófilos, produzindo agregação, liberação de enzi- mas e produção de superóxidos. Além disso, inibem linfócitos T. Os mediadores do ácido araquidônico são, portan- to, de grande importância, não somente nos meca- nismos de inflamação, mas também nos mecanismos fisiológicos normais e na reparação de feridas, pelo estímwo à proliferação de fibroblastos e queratinó- citos. Além disso, mostram-se alterados em estados patológicos como na mastocitose e na psoríase. As inflamações podem ocorrer isoladamente ou secundariamente a outros processos patológicos como degenerações, alterações metabólicas, proliferações e malformações. Por outro lado, as inflamações são a via final de processos fisiopatológicos, sendo impor- tantíssimo o papel que assumem como via final dos processos de ordem imune. FOSFOLÍPIDES DA MEMBRANA CELULAR CORTICOSTERÓIDES---x ~ CORTICOSTERÓIDES FOSFOUPASE A, FOSFOLIPASE C E i UPASE Dl~LICERÍDICA ÁCIDO ARAQU IDÔNICO CICLOOXIGENASE / PERO! IDASE ~ PGG2 t PGH2 ENDOPERÓXIDOS /t t t ~ PGl2 PGE2 PGD, PGF, TROMBOXANO A4 (prostacichna) t TROMBOXANO B. F 1G. 2. 1 . Vias de ativação do ácido araquidônico. ~ UPOOXIGENASE t ÁCIDOS 5-HIDROXIPEROXl-EICOSATETRANÓICO 5-H IDROXIEICOSATETRANÓICO t LEUCOTRIENO A. / ~ LEUCOTRIENO B LEUCOTRIENO C, 4 t LEUCOTRIENO D, t LEUCOTRIENO E, t LEUCOTRIENO F, SRS-A 43 A imunidade compreende um conjunto de respos- tas específicas e altamente complexas de um organis- mo a estímulos endógenos ou exógenos. A imunida- de compreende mecanis~1os de defesa contra agentes infecciosos, mecanismos homeostáticos e mecanismos de vigilância imunológica. A integridade dos mecanis- mos de defesa a infecções permite a cura da infecção e confere resistência ao microrganismo infecrante. Dis- funções desta área da imunidade resultam em infec- ções repetidas ou reações anormais, alérgicas, nocivas. Os mecanismos homeostáticos impedem o apareci- mento de reações aos constituintes dos próprios te- cidos do organismo. Alterações desta função resultam em doenças auto-imunes. O mecanismo de vigilância imunológica confere ao organismo a capacidade de destruir suas próprias células, desde que se tenham tornado anômalas. Admite-se que anormalidades des- te aspecto da imunidade favoreçam o desenvolvimen- to de neoplasias. Existem duas formas de imunidade: a imunidade natural ou nativa e a imunidade adquirida ou espe- cífica. A imunidade natural é representada pelas: barreiras físico-químicas (pele e mucosas), pelas células fagoci- cárias (macrófagos, neutrófilos) e eosinófilos do san- gue e tecidos, células NK ("natural killer"), por várias moléculas relacionadas ao sangue (complem ento) e por m ediadores solúveis derivados das células (cico- cinas). As células NK exercem ações citolíticas, não IMUNOPATOLOGIA A. CUTANEA determinadas por antígenos específicos, sobre células alvo, bactérias, vírus e células neoplásicas. O s meca- nismos de imunidade natural estão presentes anterior- mente à exposição a microrganismos, células ou mo- léculas estranhas, não sendo induzidos por exposição a estes elementos, portanto, não exigindo exposição prévia para seu desencadeamento e não discriminam as várias substâncias estranhas ao organismo, quando acionados. A imunidade adquirida ou específica é induzida por substâncias específicas, antígenos. Envolve, tam- bém, os mecanismos da imunidade natural e acres- cen tam importantes propriedades a este sistema. O sistema imune específico reconhece antígenos que já en traram em contato com o organismo, de tal forma que, a cada nova exposição, aumenta a intensidade das respostas defensivas, aumentando os mecanismos protetores que são dirigidos aos pontos de entrada do crn-tígeno, com a finalidade de neutralizá-lo ou elimi- ná-lo. A imunidade específica compreende os sistemas imunes cutâneo e mucosos, a produção e circulação de anticorpos, as células apresentadoras de antígenos, os linfócitos e as citocinas elaboradas pelas células. A resposta imunitária específica envolve, funda- mentalmente, dois sistemas: os mecanismos humorais, que estão sob a dependência de linfócitos derivados da medula óssea, linfóciros B, e mecanismos celulares condicionados por linfócitos influenciados pelo timo, linfócitos T. Os linfócitos T e B são indistinguíveis 46 DERMATOLOGIA pelos métodos habituais de coloração; no entanto, suas diferenças funcionais implicam na existência de diferenças estruturais, que foram, inicialmente, evi- denciadas por métodos complexos: 1. A imunofluorescência direta com soro antiimuno- globulina marcada com fluoresceína demonstra a existência de imunoglobulinas exclusivamente na membrana do linfócito B. 2. A imunofluorescência direta com complexos an- tígeno-anticorpo ou com imunoglobulina agrega- da registra a presença de receptor para a fração Fc das imunoglobulinas exclusivamente na membra- na do linfócito B. 3. A formação de rosáceas com eritrócitos de carnei- ro tratados com IgM e complemento não-lítico ou Zimosan C3 demonstra a presença, na mem- brana do linfócito B, de receptores para C3. 4. A utilização de heterossoros anti-Te anti-B permite a diferenciação das duas populações de linfócitos. 5. Os linfócitos T são capazes de formar esponta- neamente rosáceas contra hemácias de carneiro não sensibilizadas, o que demonstra possuírem, na sua membrana, receptores para eritrócitos de carneiro. 6. A resposta dos linfócitos T e B frente a substân- cias mitógenas também mostra diferenças: a. A fito-hemaglutinina (PHA) e concanavali- na A (con A) insolúvel, simultaneamente, e Pokeweed (PWM) isoladamente são blastogê- nicos tanto para o linfócito B como para o linfócito T. b. A PHA isoladamenteé mitógena somente para o linfócito T. c. A concanavalina A isoladamente exerce ação blastogênica exclusivamente sobre o linfócit0 T. d. Soros antiimunoglobulinas ativam exclusiva- mente linfócitos B. Atualmente, a distinção entre os vanos tipos de linfócitos foi muito simplificada pelo desenvolvi- mento de anticorpos monoclonais que reagem com moléculas da superfície dos linfócitos (antígenos de diferenciação leucocitária) permitindo sua caracteriza- ção fenotípica através de técnicas imunohistoquímicas que permitem a identificação dos linfócitos e outras células no sangue e nos tecidos, utilizando-se cortes de congelação ou mesmo cortes parafinados. Os anti- corpos monoclonais que reconhecem um mesmo an- tígeno de diferenciação são agrupados em Conjuntos ("cluster") de Diferenciação (CD). Na sua diferenciação a partir da célula primitiva, os vários linfócit0s vão sofrendo modificações nas mo- léculas que compõem sua superfície. Assim, fenotipi- camente, caracterizam-se os linfócitos em seus vários estádios evolutivos, de acordo com as moléculas de sua superfície detectadas pelos vários anticorpos mo- noclonais empregados, tornando possível a distinção das várias subpopulações de linfócitos. Linfócitos B: • Precursor linfócito B: HLA-D; TdT (Transferase Terminal), CD19, CD22, CD34, CD38. • Pré B: HLA-D, TdT, CDlO, CD19, CD20, CD22, CD38, IgM. • Linfócito B imaturo: HLA-D, CD19, CD 20, CD21, CD22, IgM. • Linfócito B intermediário: HLA-D, CD19, CD20, CD21, CD22, IgM ou IgD. • Linfócito B maduro: HLA-D, CD19, CD20, CD21, CD22, IgM ou IgD. • Imunoblasto: HLA-D, CDlO, CD20, CD22, CD23, IgM ou IgD. • Plasmócito: CD38. Linfócitos T: • Pro-timócito: HLA-D, TdT, CD2, CD7, CD34. • Timócito imaturo: TdT, CD2, CD5, CD7. • Timóciro comum: TdT, CDl, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CDS. • Timócito maduro: CD2, CD3, CD4 ou CD8, CD5, CD7. • Timócito auxiliador (T "helper"): CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, C45RA. • Timócito supressor (T "supressor"): CD2, CD3, CD5, CD7, CD8. Células NK: CD2, CD16, CD56. CD3 é uma molécula de 20Kd que é um compo- nente do receptor antigênico da célula T (TCR). CD4 é uma molécula característica dos linfócitos T "helper" (indurores ou auxiliadores), ativada apenas por células apresentadoras de antígenos que expressem na sua superfície os antígenos de hisrocompatibilidade classe II (MHC II). CDS é molécula própria dos linfócitos T supres- sores ou cirotóxicos, ativada apenas por células apre- sentadoras de antígeno. Expressam antígenos de hisro- compatibilidade classe I (MHC I) na sua superfície. CD2, CD3 e CDS são receptores de hemácias de carnelto. Os linfócitos T e B reconhecem os antígenos atra- vés de receptores específicos em suas membranas que atuam em associação com os antígenos de histocom- patibilidade I e II. Os receptores dos linfócitos B correspondem a moléculas da imunoglobulina secretadas pela célula e dispostas na sua superfície. O receptor dos linfócitos T é um heterodímero formado por duas cadeias de glicoproteína transmem- brânicas, unidas por pontes sulfidrílicas. Cada uma das cadeias é formada por duas regiões extracelula- res aminoterminais variáveis e duas regiões carboxi- terminais constantes unidas por um segmento trans- membrânico. As regiões variáveis correspondem aos pontos de intersecção com o antígeno. Existem dois tipos de receptores dos linfócitos T: um formado por duas subunidades com cadeias a e ~ (TCR-2) que se expressam por meio dos linfócitos T CD4 e CD8 e outro formado por cadeias "( e Õ (TCR-1) que é ex- presso pela maioria dos linfócitos T circulantes CD3+ CD4- CD8- com atividade citotóxica e que tendem a localizar-se em mucosas e epitélios. Os linfócitos T auxiliadores (T "helper") reconhe- cem os antígenos através de seus receptores em as- sociação com as moléculas de classe II do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) enquanto os linfócitos T citotóxicos ou supressores (T "supressor") fazem o reconhecimento antigênico através da associa- ção de seus receptores com moléculas da classe I dos antígenos de histocompatibilidade (Figura 3.1). I MUNOPATOLOGIA C U T Â N EA Atualmente, admite-se a existência de duas popu- lações distintas de linfócitos T "helper", THl e TH2, com diferences capacidades funcionais. Os linfócitos THl produzem IL-2, IL-3, IL-12, gama-incerferon (y-IN F), fator de necrose tumoral alfa (TNFa), fator de necrose tumoral beta (TNF~), fator estimulador de colônias para granulócitos, macrófagos (GM-CSF) e, portanto, interferem na imunidade celular, hiper- sensibilidade tardia e citotoxicidade, enquanto os lin- fócitos "helper" subtipo TH2 produzem IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-13 e TNFa e participam na imunidade humoral favorecendo a produção de anncorpos. Além dos sistemas humoral e celular, a imunidade compreende um terceiro sistema, constituído por cé- lulas histiocitárias, macrofágicas, dispersas nos tecidos e no sangue, que é o sistema retículo-endotelial (SRE) ou retÍculo-histiocitário (monocítico-macrofágico). Este sistema é um elo importante no mecanismo imunitário, funcionando em íntima correlação com os linfócitos B e T. Os elementos fundamentais são os his- tiócicos macrofágicos que se originam da célula matriz na medula óssea e se distribuem por todo o organismo, concentrando-se, particularmente, na pele, linfonodos, pulmões, ossos, fígado e peritônio. Os histiócitos po- dem ser estacionários, representados principalmente pelas células que envolvem os endotélios dos capilares e pelas células reticulares, e histiócitos errantes, repre- sentados pelos histiócitos tissulares, particularmente, do tecido conectivo e pelos monóciros do sangue . ... co. T CD4 CtLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENO MHC li ( Ag \ '- /j .----._] CÉLULA APRESENTADORA DE ANTÍGENO MHC I F1G. 3.1 . Apresentação de antígenos através dos receptores dos linfócitos e complexo MHC. 47 48 DERMATOLOGIA O sistema retículo-histiocitário, através dos macró- fagos, tem, como função principal, a limpeza de subs- tâncias estranhas vivas, bactérias, fungos, protozoá- rios, vírus e células neoplásicas, além de substâncias inanimadas. Ainda nessa função, remove agregados de fibrina e de proteínas desnaturadas, ingere produtos metabólicos de drogas, participa do metabo~mo do ferro, da bilirrubina, do colesterol e dos mecanismos de hipersensibilidade pelo processamento de substân- cias que podem se tornar antigênicas para ulterior apresenração aos linfócitos B e T. Os três sistemas estão inter-relacionados e atuam conjuntamente com outros mecanismos, como os sis- temas de complemento, das cininas, de coagulação e fibrinolítico. O sistema imune, no seu conjunto, é a segunda linha de defesa do organismo cuja barreira primeira é constituída pela pele e mucosas, que têm um papel de defesa mecânica e química através da própria cons- tituição do epitélio e das secreções. A saliva e outras secreções mucosas não são apenas lubrificantes, mas são ricas em substâncias defensivas, como a imunoglo- bulina A e complemento, e contêm enzimas capazes de lisar bactérias e fungos. Conceitualmente, admitem-se compartimentos de ação do sistema imune: MALT (tecido linfóide as- sociado às mucosas: Mucosa - Associated Lymphoid Tissue), GALT (tecido linfóide associado ao aparelho digestivo: Gut - Associated Lymphoid Tissue) , BALT (tecido linfóide associado aos brônquios: Bronchus Associated Lymphoid Tissue) e SALT (tecido linfóide associado à pele: Skin Associated Lymphoid Tissue). O SALT compreende a epiderme e a derme envol- vendo os queratinócitos, as células de langerhans e os linfócitos. Os queratinócitos são capazes de ligar- se a moléculas antigênicas, ativando-se. As célulasde langerhans são ativadas por sinais específicos, cap- tando e processando o antígeno, apresentando-o em sua superfície em associação às moléculas do sistema HLA. As células de langerhans são ativadas por ci- tocinas como a Il-1 beta e TNF liberados pelos que- ratinócitos lesados e ativados ou por componentes de querarinócitos em decomposição, ou diretamente por moléculas de superfície ou DNA de bactérias e vírus. As células de Langerhans, carregadas de antí- geno, migram, pela via linfática aferente, aos linfo- nodos regionais onde, na área paracortical, apresen- tam os antígenos aos linfócitos T. Estes linfócitos T sensibilizados aos antígenos proliferam e retornam, preferentemente, para a pele, através da circulação sanguínea, a qual atingem via linfáticos eferemes, duto torácico, sistema venoso, coração e, finalmente, vasos do plexo cutâneo (Figura 3.2) . Para a diapede- se dos linfócitos em direção às áreas de deposição an- tigênica, vários mecanismos contribuem: diminuição do fluxo sanguíneo das vênulas e expressão induzida por TNF e Il-1 beta, de moléculas de adesão no endotélio, das quais são mais importantes I CAM-1 e selectinas. Estas moléculas permitem a adesão dos linfócitos ao endotélio como primeira etapa para sua passagem através da parede vascular. Aproximadamente, metade das células T CD3+ expressam o receptor CLA (Antígeno Linfocitário Cutâneo) responsável pela localização destas células no compartimento cutâneo. Não há diferença de ex- pressão deste receptor nas células T CD4 e T CD8. O receptor CLA liga-se à selectina expressa nas célu- las endoteliais de vênulas da pele onde há inflamação e, desta forma, os linfocitos T CLA+ são fixados na pele. Admite-se que, m esmo em condições de infla- mação subclínica, a expressão da E-selectina ocorre nas células endoteliais das vênulas em intensidade suficiente para localizar os linfócitos T CLA positi- vos na pele. · Outras citocinas produzidas pelas células envol- vidas no processo inflamatório promovem o recru- tamento de neutrófilos, eosinófilos e linfócitos. Na derme, os linfócitos CD4 e CD8 também são esti- mulados à produção de linfocinas que amplificam o processo inflamatório. A maioria das células T efetoras morrem ao desa- parecer o antígeno, algumas, porém, persistem - são as células T de memória, CD45RO+ que duram longo tempo circulando pelos tecidos periféricos e organizando respostas rápidas quando entram em contato com o antígeno. O acionamento do sistema imune pode desen- cadear reações anômalas, alteradas, eventualmente lesivas ao organismo. A hipersensibilidade é um estado de reatividade alterada em que há uma resposta exagerada do siste- ma imunitário a um agente estranho. Alergia é um estado de hipersensibilidade induzido no organismo, na maioria das vezes especificamente, pela exposição e reexposição à substância ou agente, que é chamado de antígeno ou alérgeno. O termo alergia, origina- riamente, foi usado para designar qualquer resposta alterada, aumentada ou diminuída, porém é atual- mente empregado para indicar uma forma de hiper- sensibilidade. I MUNOPATOLOGIA CUTÂNEA • queratinócitos . . . . . . ..:_ :- ~ . . f}--'º 1 . . . . . • • •• • : • • : • • linfócitos T \ • -!/~~-..._; •• • • ~írus·J· • • • • ~ ~ .. "'~b;~ (.t ( e bactérias :V vasos do plexo cutâneo IL- 11-' \ TNF ~ ~. coração ./ t •• ~)• sistema venoso ~ (- célula de Langherans / .. ( y 7/j~ ? º'º''dro ~:;~· VI . ~ . 1· fá' v; r;, via 1n t1ca · 1 ft ,,..- /" ~ ~ / eferente via 1n a 1ca 1 J ((; 1 aferente r ~ ,,--~ ·~·-..../ s ...........__ -- '" '-:. j~..J _________.. linfócitos T ~ ::.____---- · sensibilizados linfonodo regional F 1G. 3.2. SALT (tecido linfóide associado à pele). ANTÍGENOS (AG) São as substâncias capazes de estimular o sistema imunológico. Podem ser: • Antígenos completos: quando por si só estimulam a síntese de anticorpos. • Antígenos incompletos ou haptenos: quando só são capazes de estimular a produção de anticorpos após formarem complexos através da ligação com proteínas humorais ou tissulares. O s antígenos têm, como propriedade, a antigenici- dade, isto é, a capacidade de reagir com os anticorpos e a imunogenicidade, isto é, a capacidade de gerar anticorpos. Tais propriedades exigem dos antígenos peso molecular elevado (acima de 10.000) no caso de antígenos completos ou capacidade química de se ligar a proteínas naqueles com peso molecular peque- no (haptenos). O tempo de exposição do organismo ao antígeno, a quancidade de substância (acima de um mínimo que não permite reações e abaixo de um máximo que inibe reações) e a via de exposição influenciam a ca- pacidade imunogênica do antígeno. Os antígenos possuem ainda os chamados deter- minantes antigênicos ou epitopos, isto é, cadeias quí- micas que constituem as porções de moléculas capazes de reagir com o anticorpo e que são responsáveis pela especificidade do antígeno. Um mesmo antígeno pode ter vários grupos determinantes; além disso, os vários antígenos podem possuir grupos determinantes seme- lhantes quimicamente, o que explica a ocorrência de reações imunológicas cruzadas, isto é, um anticorpo reage com antígenos d iferentes graças à existência de determinantes antigênicos quimicamente semelhantes. Os antígenos podem ser exógenos e endógenos. O s antígenos exógenos são aqueles que atingem o hospedeiro oriundos do meio externo e são represen- tados por microrganismos, pólens, drogas, poluentes e contactantes. São responsáveis por doenças infecciosas e por doenças imunológicas do tipo da asma. Os an- tígenos endógenos são aqueles originados no próprio hospedeiro e são de vários tipos: 1. Antígenos xenogênicos ou heterólogos: são antíge- nos encontrados em espécies não relacionadas fi- logeneticamente. Exemplo: antígenos heterólogos 49 50 DERMATOLOGIA do estreptococo beta hemolítico do grupo A e do miocárdio, que explicariam as lesões cardíacas na febre remnática, na qual se aJmite que o anticor- po gerado pelo estreptococo reage com o antígeno heterólogo presente no tecido cardíaco humano. 2. Antígenos autólogos: são antígenos constituídos por componentes corpóreos. Normalmente, os constituintes corpóreos não são imunogênicos, admitindo-se que, alterados por determinadas condições patológicas ou expostos ao sistema imune por ruptura de determinadas barreiras que normalmente impedem seu reconhecimento, po- dem determinar a produção de auto-anticorpos, que caracterizam as doenças auto-imunes. Dentre os antígenos autólogos, existem, ainda, os antíge- nos idiotípicos, que são determinantes antigêni- cos típicos de uma molécula de imunoglobulina, que podem gerar anticorpos antiidiotípicos, es- pecíficos para esta determinada imunoglobulina e que parecem ser importantes na regulação das respostas imunes (Figura 3.3). 3. Antígenos homólogos ou alogênicos: são antíge- nos controlados geneticamente, que distinguem indivíduos de uma mesma espécie. São exemplos: determinantes antigênicos dos grupos sanguíneos e os antígenos de histocompatibilidade, HLA. A imunogenicidade de um antígeno é função de seu tamanho, conformação molecular, carga elétrica, e propriedades químicas. Além disso, a imunogenicida- de dependerá do antígeno ser substância estranha ao Ag F1G. 3.3. Anticorpos antiidiotípicos. hospedeiro, ter acesso aos seus sistemas de reconheci- mento imunológico e dependerá, ainda, das próprias características de resposi:a do hospedeiro. SUPERANTÍGENOS São antígenos virais ou bacterianos (sendo parti- cularmente importantes, na pele, os antígenos do Sta- filococcus aureus, que são enrerotoxinas) que, mesmo sem serem processados e apresentados aos linfóciros, são capazes de se unir diretamente às cadeiasmole- culares externas do complexo de histocompatibilida- de MHC II das células apresentadoras de antígenos (APC) e à face lateral da cadeia ~ da molécula do re- ceptor antigênico dos linfócitos. Deste modo, ativam diretamente o linfócito, independentemente de suas especificidades antigênicas (Figura 3.4). As células T são ativadas pelos superantígenos quando estes se ligam à região variável da cadeia ~ do receptor a~ da célula T (TCRa~).Estimulam ou su- primem uma quantidade maior de células T (2 a 20% das células T) do que os antígenos comuns (0,001 o/o das células T). São exemplos de dermatoses em que há influência significativa de superantígenos: a psoríase e a dermatite atópica. ANTICORPOS (AC) São as imunoglobulinas, que serão estudadas na imunidade humoral. Ac ... ---- 1 -- ' '\ \ Bloqueio produção de Ag 1 ..,. I )( / ' ' ' ' (Anti 101) ' ... I / / 1 Suprime o bloqueio de Ac2 sobre a produção de Ac1 / Ac3 (Anti ID) Bloqueio .... "" ,,. " .::: - produção de Ag _ ..- ,,. -- -- - --- DE ANTÍGENO MHC li SUPERANTIGENO F1G. 3.4. Ativação dos linfócitos por superantígenos. SISTEMA DO COMPLE MENTO O sistema do compl~mento é um complexo cons- tituído de pelo menos quinze proteínas séricas capazes de interagirem entre si, com anticorpos e com mem- branas celulares, resultando, de sua atividade, lise de ampla gama de células, bactérias e vírus e reação in- flamatória. As diferentes globulinas que compõem o siste- ma complemento reagem entre si, seqüencialmente, constituindo a chamada cascata do complemento e tem, como resultado final, agressão à membrana da célula- alvo e a cirólise desta. Existem dois mecanismos de ativação do comple- mento que transformam os precursores inativos em formas enzimáticas ativas. O primeiro mecanismo é a chamada via cldssica de ativação do complemento e o outro é a chamada via alternativa. São dois meca- nismos independentes, acionados por diferentes estí- mulos, levando, porém, ao mesmo resultado biológico final. VIA CLÁSSICA É ativada por complexos Ag-Ac ou por agregados de imunoglobulinas. São capazes de ativar o comple- mento, a IgM e a IgG, subclasses IgGl, IgG2 e, es- pecialmente, IgG3 (Figura 3.5). IMUNOPATOLOGIA CUTÂNEA co. Também, diversas substâncias como o DNA, a proteína e reativa, certas membranas celulares e enzi- mas tipo tripsina podem ativar o complemento. Nes- tes casos, a ativação ocorre por ligação da 1 ª fração do complemento a estas moléculas ou, no caso de enzimas, pela proteólise da molécula de Cl. O primeiro componente do complemento, Cl, •.compreende três diferentes proteínas ligadas entre si por pontes dependentes de cálcio e designadas Clq, Clr e C l s. A ligação de Clq com pelo menos duas porções adjacentes Fc das moléculas de Ig resulta na ativação de C lr que, por sua vez, ativa C l s. O com- ponente C l s ativado tem atividade esterase e atuará sobre os componentes C2 e C4, resultando na forma- ção da molécula C142, que tem atividade proteolítica e atividade tipo cinina, sendo capaz de aumentar a permeabilidade vascular e contrair a musculatura lisa. O complexo C142 é também chamado C3 conver- tase, pois ativa o componente C3 do complemento. A ativação de C3 resulta em dois fragmentos ativos: C3a, chamada anafilatoxina, liberada na circulação, dotada de potente atividade de vasodilatação e vaso- permeabilidade; e C3b, com atividade quimiotática e que irá se ligar à membrana da célula-alvo, fonnan- do-se o complexo C 1423 que atuará sobre C5, re- sultando outra anafilatoxina liberada na circulação, o fragmento C5a, e o fragmento C5b, dotado de ativi- dade conglutinante sobre eritrócitos e que, ligando-se 51 52 DERMATOLOGIA à membrana da célula-alvo, constituirá o complexo C567. Este é dotado de propriedades quimiotáticas sobre polimorfonucleares. Uma vez estando C567 li- gado à membrana celular, junta-se a este complexo o componente C8 e surgem 6 pontos de ligação para C9 em C8, resultando um complexo decamolecular que, por mecanismos desconhecidos, produz orifícios na membrana da célula-alvo, alterando a osmolarida- de celular, levando à citólise. Admite-se que o acúmulo de proteínas do com- plemento na superfície celular contribua para citólise, determinando modificações da carga elétrica e alte- rações nos componentes hidrófilos e hidrófobos da membrana celular. Uma vez ativada, a cascata do complemento não continua indefinidamente graças à labilidade natural de alguns componentes ativos e graças à presença de fatores inibidores como o inibidor de Cl e inativado- res de C3b, C6 e das anafilatoxinas. VIA ALTERNATIVA A ativação do complemento pela via alternativa pode se processar por fatores imunológicos, IgA, agre- gados de IgG de todas as subclasses e mesmo IgE, e por fatores não-imunológicos, lipopolissacarídes, zimosan e inulina, muitas vezes relacionados a componentes de endotoxinas bacterianas e da parede de bactérias. Estes estímulos promovem a conversão da properdi- na convertase inativa em properdina convertase ativa. Esta atua sobre a properdina inativa convertendo-a em properdina ativa, que, agindo sobre o fator D inativo (Pro C3 convertase), converte-o em fator D ativo (C3 convertase). O fator D ativo converte o fator B inativo em fator B ativo, que é capaz de ativar C3, resultando os fragmentos C3a e C3b, desencadeando-se a seqüên- cia do complemento até a citólise (Figura 3.6). Portanto, os efeitos biológicos do complemento permitem a destruição de células estranhas, como mi- Aumento da permeabilidade vascular - 1 . ·-1 C1 lgG1 Ca++ Ca++ ( \ Ca++ Ca++ lgG2-C1q - C1r --C1s lgG31 lgM C1s Contração da musculatura lisa - C4+C2 _ _ J _ C1 42 + Clninas _0 C3a anafilatoxina C3 ""-. Resposta inflamatória C3b quimiotaxia ---------------- ] imunoaÍerência c'im conglftlnação ~ CS ~C5a anafilatoxina ------- ,__Au-~-=-n-to-• C5b conglutinação ---- fagocitose l .._ _ __. C6 + C7 -- C567 quimiotaxla-------~ 1 C8 -- C5678 ! lesão celular MORTE E LISE 1 parcial /~-----/ _ CELULAR cg __ c567ii9 1 furos ~!i~r~':1brana F1G. 3.s. Ativação do complemento. Via clássica. crorganismos e células tumorais, permitem a remoção de imunocomplexos, promovem aumento da respos- ta imune e intensificam fenômenos inflamatórios. A ativação do complemenro permite a opsonização de antígenos, faci li tando sua fagocitose, ativa leucócitos, aumenta a permeabilidade vascular através das anafi- latoxinas e favorece o recrutamento dos componentes da inAamaçã.o nas áreas de agressão ao organismo. A opsonização significa a cobertura, por partículas do complemento, das células alvo, que serão, desta forma, mais facilmente fagocitadas, graças à presen ça, na superfície dos fagócitos, de receptores para elemen- I MUNOPATOLOGIA CUTÂNEA tos do complemento. A adesão das células fagocitárias às células alvo fica favorecida e mais intensa, facilitan- do a endocitose e a destruição das células alvo. A ativação do complemento também permite que seus componentes fixem-se a recep tores específicos existemes nas superfícies celulares de granulócicos, macrófagos e linfócitos B. Estas ligações ativam estas células e intensificam sua quimiotaxia. Finalmente, quando se ativa a cascata do complemento, o fenô- meno final será a inserção de um cilindro hidrofóbico - na membrana da célula alvo, que determina sua lise osmótica. -( t PROPERDINA CONVERTASE INATIVA - PROPERDINA CONVERTASE ATIVA •• • - • ... ~· .- - - . .. • p_ .. .- -- --. I~ ........ -_-;, . --rm.m • li. .. T ·-. f- - F1G. 3.6. Ativação do complemento. Via alternativa. j FATOR B INATIVOj FATOR B - ATIVO l /C3a C3 - '\. e 3b • l • e 5 e 6 e 1 e 8 - e 5678 e 9-+ e 56789 1 CITÓLISE 53 54 DERMATOLOGIA IMUNIDADE HUMORAL Foi estudada, inicialmente, em aves, nas quais o órgão central do desenvolvimento do sistema humoral de anticorpos é a Bolsa (Bursa) de Fabricius, cujos equivalentes homólogos em outras espécies são: apên- dice, amígdalas, tecido linfóide intestinal (placas de Peyer) e medula óssea. Células derivadas destes ór- gãos, especialmente medula óssea, originam os linfóci- tos grandes ou médios, isto é, linfócitos B, que podem se diferenciar em plasmócitos, cujos produtos de se- creção, as imunoglobulinas ou anticorpos, constituem a imunidade humoral. As imunoglobulinas, ao unirem-se a ancígenos específicos, por exemplo microrganismos e toxinas, podem determinar neutralização ou opsonização, que favorecerá a fagocitose. Podem ainda ativar o complemento, provocando lise de estruturas antigê- nicas ou sua ingestão por macrófagos para transfor- · marem-se em plasmócitos produtores de imunoglo- bulinas, os linfócitos B necessitam do estímulo dos linfócitos TH, fenômeno que, em geral, ocorre nos linfonodos. São, ainda, necessários para a ativação dos linfócitos B, moléculas co-estimulatórias e ação das citocinas. Os linfócitos B distribuem-se nas áreas corricai e medular dos linfonodos e áreas foliculares do baço. Há pelo menos dois tipos de linfócitos, morfologi- camente indistinguíveis, que participam na formação das imunoglobulinas. O primeiro tipo é chamado lin- fócito antígeno-reativo, que interage com o antígeno e, de alguma forma, estimula o segundo tipo de lin- fócito, chamado linfócito formador de anticorpo, para síntese e liberação de imunoglobulinas. Os linfócitos B contêm, ainda, em sua superfície, receptores consti- tuídos por IgG que reagem com antígenos específicos. Em doentes com leucemia linfóide crônica, cujos lin- fócitos neoplásicos admire-se serem do tipo B, tem- se verificado deficiência imunológica humoral e não celular, acreditando-se que a causa desta deficiência resida em alterações dos receptores de superfície destes linfócitos B neoplásicos. As imunoglobu.linas compõem-se de cadeias polipep- tídicas duplas ligadas entre si por pontes sulfidrílicas. As cadeias menores são chamadas cadeias leves (L), têm peso molecular em torno de 22.500 e contêm 214 aminoácidos. As cadeias maiores, denominadas pesadas (H), contêm cerca de 446 aminoácidos e têm peso mole- cular em torno de 50.000 (Figura 3.7). • ... •>; - ·· •tz'n•c<) '1)(~$1 - S - S- - - - Clivagem pela Papaína -S-S- -S-S- Clivagem pela Pepsina i Cadeias pesadas F1G. 3.7. Estrutura das imunoglobulinas. A digesrão enzimárica das imunoglobulinas resulta em fragmemos, alguns dos quais arivos e cuja aná- lise tem permitido conhecer melhor os mecanismos funcionais das imunoglobulinas. A papaína cliva a molécula de imunoglobulina em crês fragmentos bio- logicamente ativos: 1. Dois fragmentos Fab - assim denominados por conservarem a capacidade de ligação com o antíge- no (Fragment antigen binding) - constituídos por uma cadeia leve e parte de uma cadeia pesada. 2. Um fragmenro composro exdusivamenre porca- deia pesada, que não se liga ao antígeno, é deno- mi.nado Fc pela sua capacidade de se cristalizar. A digestão da molécula de imunoglobulina pela pepsina resulta em fragmento de PM 100.000 que mantém a capacidade de precipitar em presença do antígeno e que é denominado F(ab)2. Este fragmento não apresenta as propriedades biológicas dos anticor- pos, o que leva a se admitir que as propriedades das imunoglobulinas residam principalmente nas porções das cadeias pesadas do fragmento Fc. Cada cadeia pesada possui uma extremidade ami- noterminal (NH3) variável e uma porção carbóxi-ter- minal que é constante. Os antígenos se combinam às imunoglobulinas através das regiões variáveis de uma cadeia leve e de uma cadeia pesada. De acordo com a seqüência de aminoácidos, as cadeias leves podem ser de dois tipos denominados KAPPA (K) e LAMBDA(À.). De acordo com as seqüências de aminoácidos no grupo COOH das cadeias pesadas, teremos 5 classes de cadeias pesadas y, ex, µ, Õ, E . As cadeias pesadas e leves combinam-se duas a duas, constituindo moléculas tetrâmeras que, de acordo com o tipo de cadeia pesada que as compõe, constituirão as 5 diferentes classes de imunoglobuli- nas, que são encontradas no soro em concentrações variáveis, de acordo com a idade. São as chamadas IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. lmunoglobulinas G: as IgG representam a maior classe de imunoglobulinas, compreendendo 75% do total das imunoglobulinas séricas. Subdividem-se em 4 subclasses denominadas gama l , 2, 3 e 4 . A subclas- se gama 1 compreende 60 a 70% do total das IgG; gama 2, 14 a 20%; gama 3, 4 a 8% e gama 4, apenas 2 a 6%. Todas as subclasses atravessam intensamente a barreira placentária graças à estrutura química do frag- mento Fc. A subclasse gama 2 é exceção pois somente atravessa a placenta muito lentamente. As subclasses IM UNOPATOL OGIA CUTÂNEA gama-1 e gama-3 fixam intensamente complemento, a gama-2 fixa pouco complemento e a gama-4 não fixa complemento. Sua concentração sérica normal varia de 0,9 a 1,4 g por 100 ml e tem peso molecular 150.000. Como atravessam a barreira placentária, as imunoglobulinas G são responsáveis pela imunidade transferida passivamente ao recém-nascido. Essa mes- ma propriedade possibilita a ocorrência da doença hemolítica do recém-nascido. As IgG compreendem hemaglutininas, anticorpos antibacterianos, antivirais e toxinas, exercendo funções de neutralização, preci- pitação e fixação do complemento. Fixam-se a macró- fagos, especialmente as subclasses gama-1 e gama-3, tornando-os capazes de ação citotóxica. Imunoglobulinas A: as IgA compreendem o anti- corpo principal das secreções externas, incluindo sa- liva, lágrimas, colostro, secreções broncopulmonares, gastroentéricas e gênito-urinárias, onde representam a segunda linha de defesa contra microrganismos. T êm, no soro, peso molecular 170.000 e, nas secreções, onde se compõem de um agregado molecular maior, ligado por pontes dissulfeto, têm peso molecular maior, de 350.000 - é a chamada IgA secretória. Existem duas subclasses de IgA - IgA1, que cor- responde ao componente sérico predominante e Igf\, que é a principal componente das secreções. A IgA secretória geralmente se compõe de díme- ros unidos por uma cadeia denominada J, à qual se une uma peça secretória, cadeia polipeptídica com PM 70.000, produzida pelas células do epitélio glandular. Esta configuração facilita o transporte da IgA nas secre- ções e promove certa proteção contra a ação proteolíti- ca de enzimas normalmente existentes nestas secreções. O nível sérico de IgA varia de 0,15 a 0,25 g/100 ml. A IgA atua como barreira de defesa das superfícies mucosas e sua presença no colostro protegerá o re- cém-nascido, que somente começa a produzi-la a par- tir do 2º, 3º mês. A IgA não fixa complemento pela via clássica, mas é capaz de fazê-lo pela via alternada. lmunoglobulinas M: as IgM têm peso molecular 500.000, concentração sérica variável de 0,6 a 1,7 g/100 ml. As IgM são produzidas em grande quanti- dade nas fases iniciais da resposta imune, sendo gra- dativamente substituídas pelas IgG. A maior parte das IgM séricas apresen ta-se sob for- ma de pentâmeros, sendo as moléculas ligadas entre si por cadeias polipeptídicas J. Compreendem muitas aglutininas, o faror reumatóide e anticorpos para o antígeno somático da febre tifóide. As IgM fixam complemento e participam de rea- ções bactericidas e citotóxicas. 55 56 D ERMATOLOG IA As IgM são de grande importância na resposta an- ticórpica primária.Q uando um antígeno é introduzi- do no organismo, a síntese de anticorpos da classe das IgM precede a síntese de IgG , en tretanto, após um pico inicial, os anticorpos IgM declinam mais rapi- dam ente que as lgG. Este fato permite, muitas vezes, o diagnóstico de infecção ativa e recente, quando em presença de anticorpos tipo IgM, e de infecção pas- sada, quando detectados apenas anticorpos da classe das IgG. !munoglobulinas D: as IgD foram descobertas como paraproteína de um doente com mieloma m úl- tiplo, em 1965, pouco se conhecendo de suas fun- ções, embora tenham sido descritos anticorpos IgD à insulina, penicilina, tireoglobulina, toxóide diftérico, componentes nucleares e proteínas do leite. Têm peso molecular 200.000 e concentrações séricas de 0 ,003 a 0,04 g/100 mi, existindo evidências de atingir níveis séricos maiores em mulheres sob contracepção oral. A IgD é encontrada na superfície de linfócitos, particularmente de recém-nascidos. Assinala-se a pos- sibilidade de atuar como um receptor de superfície específico, que atua no início da resposta imune. Exis- tem duas subclasses IgD , IgD 1 e lgD 2• !munoglobulinas E: as IgE foram isoladas em 1966 e correspond em ao anticorpo reagínico responsável pelas reações alérgicas de hipersensibilidade imediata, graças a sua fixação aos basófilos e mastócitos onde, reagindo com o antígeno, p romovem a liberação de mediadores. Seu peso m olecular é de 200.000 e as con centrações séricas normais são bastante baixas, de 0,00003 g/l OOml. Deve-se assinalar seu encontro em con centrações muito altas em parasitoses. É produzi- da, principalmente, nos tecidos de revestimento do trato respiratório e intestinal. As imunoglobulinas possuem especificidad e para determinados antígenos, isto é, a propriedade de se combinarem com seu antígeno homólogo. Esta pro- priedade decorre da presença de pontos de ligação com o antígeno que constituem áreas especiais da mo- lécula. Estas áreas são compostas por seqüên cias deter- minadas de aminoácidos, das quais participam tanto as cadeias leves como as cadeias pesadas. As moléculas das im unoglobulinas IgG, IgD e IgE possuem duas áreas de ligação com os antígenos, a IgM possui dez pontos de ligação com o antígeno e a forma dimérica da IgA, quatro áreas de combinação com an tígenos. Q uando um antígeno penetra no organismo, uma das respostas imunes é a secreção de imunoglobulinas pelos plasm ócitos. A resposta anticórpica a um deter- minado antígeno é altamente heterogênea, isto é, di- ferentes linhagens de linfócitos B, os precursores dos plasmócitos, produzem vários anticorpos que reco- nhecem, isto é, reagem com diferentes determinantes do mesmo antígeno. Portanto, quando um organismo é submetido a uma substância imunogênica, produz diversos anticorpos dirigidos a diferentes moléculas antigênicas e diferentes d eterminantes amigênicos das moléculas do imunógeno. Além disso, diferentes an- ticorpos podem reagir com os mesmos determinantes antigênicos do imunógen o. Estes fenômenos ocorrem porque diferentes linhas de linfócitos B produzem di- ferentes an ticorpos, portanto, os anticorpos são pro- duzidos por diferentes linhagens celulares, isto é, são policlonais. Em determinados estados patológicos, uma linhagem celular secretora de imunoglobulinas, entrando em proliferação descontrolada e mantendo sua capacidade de síntese de imunoglobulinas, pro- duzirá uma grande quantidade de um tipo homogê- neo de im unoglobulina. Portanto, a imunoglobulina detectada é monoclonal, isto é, produzida po r uma única linhagem celular. Estes estados patológicos são designados gamopatias monoclonais e compreendem o mieloma múltiplo, a rnacroglobulinemia, a doença da cadeia pesada e certas crioglobulinem ias. As imu- noglobulinas monoclonais produzidas nestas enfermida- des podem ser de qualquer classe: IgG, IgA, IgM, IgD ou IgE e de qualquer tipo: kappa ou lambda. Um dos m ais importan tes avanços na imunologia foi o desenvolvimento d os hibridomas, método que permite a produção in vitro de grandes quantidad es de anticorpos m onoclonais. Os h ibridomas obtêm-se da fusão de linfócitos B obtidos de baço de camun- don go (sensibilizado ao anrígeno para o qual preten- de-se obter o anticorpo) com células de mieloma de camundongo ou mesmo de mielom a humano. Esta fusão é obtida pela u tilização de polietilenoglicol que atua como agente p romotor da fusão entre as células. Da fusão entre as células de m ieloma e os linfócitos B resultam células especiais, que consti- tuirão o hibridoma. A progênie resultante destas cé- lulas produzirá diferentes clon es celulares que terão como propriedade a multiplicação indefinida, isto é, a imortalidade das células tumorais do mieloma e a capacidade de secre tar imunoglobulinas conrra o antígen o ao qual foi sensibilizado o camundongo fornecedor de linfócitos B. Portanto, à fusão celular, segue-se o aparecimento de numerosos clones de células híbridas produtoras de vários anticorpos m onoclonais dirigidos a várias especificidades antigênicas do imunógeno. A separa- ção das várias células ob tidas permitirá a obtenção de vários clones produtores de anticorpos monoclonais. Os clones desejados poderão, então, ser expan<li<los através de técnicas de cultura de tecidos ou através da inoculação intraperitoneal em camundongos. Do líquido supernadante do meio de cultura ou do líqui- do ascítico do camundongo, obter-se-á o anticorpo monoclonal purificado. O primeiro hibridoma foi preparado a partir de linfócitos B de camundongo sensibilizado a hemácias de carneiro, conforme o esquema da Figura 3.8. Os anticorpos monoclonais vêm tendo crescente aplicação para fins diagnósticos e terapêuricos. Para diagnóstico, vêm sendo utilizados na identificação de agentes infecciosos, antígenos tumorais, antígenos de hisrocompatibilidade e na identificação de subpopu- lações celulares, como, por exemplo, as subpopulações de linfócitos CD3, CD4 e CD8. Em cerapêucica, os anticorpos monoclonais vêm sendo tentados no tratamento de leucemias agudas e crônicas, linfomas de células T, linfomas em geral, outros tumores malignos, psoríase e doenças auto- imunes. Estas tentativas compreendem a utilização dos anticorpos monoclonais como veículos de agen- tes citotóxicos especificamente direcionados às células tumorais ou para bloquear mecanismos imunológicos indesejados. i Linfócitos B ..) Esplênicos Produtores de AC • Camundongo com Mieloma Células de Mieloma Células Híbridas (Hibridoma) Múltiplos Clones de Células Híbridas ~ Seleçilo dos Clones de Células Híbridas i Expansão do Clone Selecionado .....-~~~~' ~' ~~~--, ! l Cultura de Células ~ Líquido Ascitico de / Camundongo Anticorpos Monoclonais F1G. 3.8. Hibridomas. Produção de anticorpos monoclonais. IM UNOPATOLOGIA CUTÂNEA Pela complexidade da sua estrutura molecular, os anticorpos podem ser imunogênicos, isto é, podem induzir a produção de anticorpos dirigidos a seus componentes moleculares. Entre os componentes moleculares dos anticorpos contra os quais podem ser produzidos novos anticorpos estão as estruturas de reconhecimento antigênico. Estas estruturas com- preendem seqüências peculiares de aminoácidos e são chamadas de idiotipos. Os anticorpos dirigidos contra estas estruturas são os anticorpos antiidiotípicos. São considerados formas de auto-anticorpos e parecem ser importantes em mecanismos de regulação imune. A seguinte seqüência de fenômenos ocorre (Figura 3.3): • • Um determinado antígeno desperta a produção de um anticorpo AC1 que possui um idiotipo ID 1. O idiotipo ID 1 pode acuar como imunó- geno no mesmo hospedeiro, pois esta seqüên- cia de aminoácidos surgida - idiocipo ID 1 - é nova para o organismo.Surge, como resposta, um novo anticorpo, AC2, que tem especificidade antiidiotipo de AC1• Ao mesmo tempo, o AC2 possuem um idiotipo ID2, que também é novo para o organismo e desperta produção de um novo anticorpo, AC3' que é, portanto, um anti- corpo antiantiidiotipo. Desta forma, o anticor- po AC3 reconhece ID2 e suprime a formação de AC2, eliminando a supressão exercida por AC2 sobre a produção de AC, . Saliente-se que esta chamada supressão idiotípica pode, também, en- volver células T auxiliadoras ou supressoras, pois estas células podem expressar idiotipos idênticos aos existentes nos anticorpos. Anticorpos antiidiocipos têm sido demonstrados no LES murino e humano, admitindo-se que partici- pem na produção destas doenças e talvez seja possí- vel, no futuro, seu uso terapêutico nas enfermidades auto-lffiunes. IMUNIDADE CELULAR A imunidade celular mediada pelas células T é responsável pelos testes cutâneos de resposta tardia, de contato, e outros como tuberculínico, Montene- gro, Frei, Ito-Reenstierna, esporotriquina, levedurina, dinitroclorobenzeno (DNCB) e Mitsuda. Participa também das defesas antineoplásicas, protegendo ain- da o organismo contra bactérias, protowários, vírus e fungos. 57 58 D ERMATOLOGIA Durante a embriogênese, células reticulares pri- mitivas e linfócicos derivados da medula óssea mi- gram para o timo, onde são "programados" para a função de imunidade celular. A progênie de tais linfócitos migra para zonas determinadas das estru- turas linfóides do organismo, especialmente áreas pa- racorricais dos linfonodos e periarteriolares do baço. Estas células, chamadas linfócitos T, continuam sob influência tímica, provavelmente através de várias substâncias hormonais, solúveis, elaboradas pelas células epiteliais do timo, como por exemplo, a timosina. Os macrófagos e seus produtos solúveis também parecem atuar na diferenciação dos linfó- citos no timo. Ao penetrar no timo, os linfócitos adquirem an- tígenos de superfície que são verdadeiros marcadores celulares, hoje detectados através de anticorpos mo- nodonais. As primeiras células linfóides túnicas pos- suem antígenos de superfície CD9 e CD 1 O que ocor- rem em algumas células derivadas da medula óssea, mas não existem nos linfócitos T maduros. Esta fase compreende o Estágio I da maturação dos linfócitos no timo e esta população de linfócitos corresponde a 10% da população linfocitária de origem tímica. No estágio seguinte de maturação (Estágio II), os linfó- citos tímicos perdem o marcador CD9, permanecem com o marcador C DlO e adquirem novos antígenos de superfície: CD4, C D S e CDS. Os linfócitos tí- micos neste estágio constituem 70% da população linfocitária tímica. No Estágio III de maturação, os linfócitos tímicos perdem o antígeno CD6, adqui- rem os antígenos CDl e CD3 e dividem-se em duas subpopulações CD4 e CD S. É nesta fase que os lin- fócitos T tornam-se imunologicamente competentes e correspondem a 20% da população linfocitária do timo. Ao saírem do timo, os linfócitos perdem o mar- cador CDlO de modo que, na periferia, teremos duas subpopulações de linfócitos T: os linfócitos T positi- vos para os marcadores de superfície CD 1, C D 3 e CD4, que correspondem aos linfócitos T auxiliadores ("helper") e os linfócitos T positivos para CDl, CD3 e CDS, que correspondem aos linfócitos T supresso- res ("supressor") . Os marcadores CD4, além de pre- sentes nos linfócitos auxiliadores, definem, também, os linfócitos eferores das reações de h ipersensibilidade tardia. Os anticorpos monoclonais utilizados na identifi- cação das subpopulações de linfócitos têm a denomi- nação CD (cluster of diferentiations), daí a designa- ção C D4 para os linfócitos auxiliadores e CDS para os supressores. Os anticorpos monoclonais CDl e CD3 reagem com praticamente 100% das células T periféricas, mas com apenas 10% dos timócitos maduros. O s anticorpos monoclonais CD4 reagem com 60% das células T periféricas e com 75% dos timócitos e identificam os linfócitos auxiliadores ou indutores. O s anticorpos monoclonais CDS reagem com 20 a 30% dos linfócitos periféricos e com SOO/o dos ti- mócitos e identificam os linfócitos T supressores ou citotóxicos. A relação CD4/CDS reflete algumas si- tuações de alteração imune. Nos indivíduos normais, seu valor é 1,6 a l,S, enquanto, nos portadores da SIDA, seu valor é inferior a 1. O s linfócitos auxiliadores e supressores possuem inúmeras diferenças: • Os antígenos solúveis induzem a proliferação dos linfócitos T auxiliadores e não o fazem para os linfócitos T supressores. • A concanavali na A produz tra nsformação blásri- ca, ramo nos linfócitos T auxiliadores como su- pressores, enquanto a füo-hemaglutinina produz transformação blástica exclusivamente para os linfócitos T auxiliadores. • Os linfócitos T auxiliadores possuem receptores Fc para IgG, enquanco os linfócitos T supressores possuem receptores Fc para IgM. • O s linfócitos T auxiliadores favorecem as intera- ções entre os linfócitos T e macrófagos, entre os linfócitos T e B e entre os linfócitos T • Os linfócitos T supressores exercem efeito inibi- dor na produção de anticorpos e nas reações de imunidade celular. Além disso, possuem ações de cirotoxicidade celular. Os antígenos penetrados ou originados no orga- nismo são inicialmente processados por macrófagos, cuja superfície contém receptores tipo imunoglobu- lina e, através desce processamento, estas células, de- nominadas células apresentadoras de antígeno (APC), transmitem a mensagem amigênica aos linfócitos T, tornando-os capazes de reconhecimento e resposta ao antígeno. O papel das células apresentadoras de antígeno nas respostas imunes é complexo e não está ainda precisa- mente estabelecido, conhecendo-se vários mecanismos possíveis de atuação destas células. Vários anticorpos podem ligar-se à superfície destas células através de sua fração Fc, facilitando a ação de reconhecimen- to, fagocitose e destruição de substâncias antigênicas. Além dos receptores para Fc, as células apresentadores de ancígeno possuem receptores para frações do com- plemento que facilitam suas ações. As células dotadas da capacidade de apresentarem antígenos são os macrófagos, o linfócito B e as células de Langerhans com seus subtipos: as células dendríticas do sangue periférico, as células d endríticas interdigitadas nas áreas paraconicais dos linfonodos, as células dendrí- ticas foliculares dos linfonodos e as células dendríticas ou dendrócitos dérmicos. As primeiras três formas se- riam formas de mamração das células de Langerhans e os dendrócitos dérmicos seriam formas precursoras de células de Langerhans que modi:6cam seu fenótipo antes ou após contatar a epiderme. Na pele, as células de Lan- gerhans são as principais células apresentadoras de antí- geno. Estas células, inicialmente, fagocitam o antígeno, a seguir, o processam, isto é, produzem modificações físico-químicas no antígeno, e o expõem, modificado na superfície celular associadamente aos antígenos de histocompatibilidade classes 1 ou II. Outros possíveis mecanismos de processamento do antígeno seriam através da produção de RNA. Foram descritas duas frações de RNA derivadas das células apresentadoras de antígeno. Uma fração conteria por- ções do antígeno original, constituindo-se um com- plexo RNA-ancígeno, mais eficiente que o antígeno original - chamado superantígeno. A outra fração seria totalmente livre de antígeno e teria o papel de RNA m ensageiro, induzindo a produção seletiva de IgM. É chamada fração RNA informativa. Após o processamento do antígeno, as células apresentadoras de antígeno ligam-se aos linfócitos T. Quando os complexos amigênicos principais de histocompatibilidade ("major" (MHC)) envolvem os antígenosde histocompatibilidade da classe l são acionados os linfócitos T supressores e quando par- ticipam antígenos de histocompatibilidade da classe II são acionados os linfócitos T auxiliadores. Estes, como já se descreveu anteriormente, podem pertencer a duas populações: os linfócitos Thl , que produzem linfocinas pro-inflamatórias, IL-2, linfotoxinas e lNF gama e linfócitos Th2 que ativam a produção de an- ticorpos através da produção das citocinas IL-4, IL-5, IL-6, IL-S, IL-9, IL-10, IL-13. Para que ocorra resposta imune, celular ou humo- ral, as células T necessitam ser ativadas. O primeiro passo para sua ativação é a ligação da célula T a uma célula apresentadora de antígenos (APC) que ocorre de modo reversível e momentâneo. A fase seguinte de ativação dos linfócitos é representada pela apre- sentação, pela célula apresentadora de antígenos, do antígeno processado e expresso na sua superfície con- IMUNOPATOLOGI A CUTÂNEA juntamente aos antígenos de histocompatibilidade 1 e II. O receptor específico da célula T reconhece o antígeno apresentado no contexto dos antígenos de histocompatibilidade MHC I e M H C II. Este fenô- meno representa o chamado primeiro sinal de ativa- ção do linfócito e envolve as moléculas de superfície do linfócito C D3, CD4 e CDS (Figura 3.1). Além da apresentação do antígeno pelas células de Langerhans no contexto dos antígenos de histocom- patibilidade, são necessários sinais co-estimulatórios representados pelo acoplamento de moléculas de su- perfície das células apresentadoras de antígenos com moléculas da superfície dos linfócitos. A interação do antígeno apresentado via M H C I ou MHC II com o receptor antigênico dos linfócitos (o primeiro sinal de ativação dos linfócitos) resulta em estímulos à membrana da célula T e um conjunto de reações que envolvem a ativação da proteinoquinase e e a tiroquinase, entrada de cálcio na célula e rea- ções de fosforilação e defosforilação, que ativam a cal- modulina, que se une à calcineurina. Este complexo adquire atividade enzimática e fosforila o Fator Nu- clear de Ativação dos Linfócitos (NF-AT) localizado no citoplasma. Ao ser defosforilado, o NF-AT penetra no n úcleo do linfócito e ativa fatores de transcrição para genes associados à produção de interleucinas IL- 2, TNFa, TNFy, e CD25b (recepror de IL-2) (Fi- gura 3.9). Após esse primeiro sinal de ativação dos linfócitos, para que ocorra uma resposta ótima, são necessários os sinais co-estimulatórios (segundo sinal), que são o acoplamento de moléculas da superfície da célula apresentadora de an tígenos com moléculas da superfície do linfócito. As moléculas CD80 (B7-1), CDS6 (B7-2) e LFA-1 das células apresentadoras de antígeno acoplam-se, respectivamente, com os recep- tores CD28 e ICAM-1 (CD54) e CD2 das células T (Figura 3.10) . Som ente as células dendríticas capazes de apresen- tar antígenos aos linfócitos T expressam as moléculas CDSO e CD86 e são chamadas células apresentadoras de antígenos profissionais. Se as moléculas CDSO e CD 2S das APC liga- rem-se a um receptor linfocitário CTL-4, geram-se, ao invés de estímulos ativadores, sinais supressores que inibem a ativação dos linfócitos T. Os receptores C D 2S expressam-se em 95% dos linfócitos T CD4+ e em cerca de 5% dos linfócitos T CDS+. O receptor CTLA-4 não se expressa em células em repouso, mas apenas após ativação da célula T e tem 20 vezes mais afinidade pelas moléculas CD80 e CDSG, em relação ao receptor CD2S. 59 "' o antígeno ~ F1G. 3 .9 . Linfócito T. Ativação normal. membrana celular o t Cálcio proteino quinase tiroquinase fosforilação desfosforilação calcineurina \ e I t: calmodulina NF-AT . desfosforilação ~ .. NF-AT CITOQUINAS IL-2 IL-4 IL-13 etc. o rn ;o :s: :i> -l o r o G'l :i> CÉLULA APRESENTADORA DE ANTiGENO F1G. 3. 1 o. Moléculas co-estimulatórias. B7.2 LFA Portanto, a apresentação do antígeno ao receptor dos linfócitos, através das moléculas de histocompati- bilidade MHC I e II, não é suficiente para a ativação dos linfócitos, representando apenas o primeiro sinal para esta ativação. São necessários sinais co-estimula- tórios representados pela interação das moléculas da superfície da célula apresentadora de antígenos com ligantes dos linfócitos, fenômeno que representa, ao lados da ação das citocinas, o segundo sinal para ati- vação dos linfócitos. I MUNOPATOLOGIA CUTÂNEA T CD4 CD. ATIVAÇÃO CD 28 ICAM - 1 CD 2 Sem a participação deste acoplamento entre as moléculas de superfície das células apresentadoras de antígenos com moléculas da superfície do linfócito, que contêm os sinais co-estimulatórios, os linfócitos que recebem apenas o primeiro sinal de ativação, tor- nam-se anérgicos ou evoluem para apoptose. As moléculas co-estimulatórias mais importantes B7-1 (CD80), B7-2 (CD86) têm suas expressões induzidas por lipopolissacárides ou citocinas, como o TNFa. A ligação das moléculas B7 com o ligan- 61 62 D ERMAT OLOGIA te CD28 dos linfócitos leva essas células à produção de genes antiapoptóticos e citocinas como a IL-2. As citocinas como o TNFex também amam como co-es- timulatórias além de aumentar a expressão de outras moléculas com o mesmo tipo de atuação. Existem inúmeras outras moléculas co-estimulatórias da su- perfície das células apresentadoras de anrígenos com seus respectivos ligantes de células T, sendo, porém, as mais importantes as acima referidas. As células apresentadoras de antígeno possuem ainda funções secretoras, produzindo substâncias biologicam ente ativas. Secretam a interleucina l , que estimula a maruração e proliferação das células T auxiliadoras e estimula a produção, por estas célu- las, da in terleucina 2. A interleucina 2 estimula lin- fócitos auxiliadores nas funções de hipersensibilidade rardia e estas células liberam moléculas que, por sua vez, estimulam as células apresentadoras de antígeno. Além disso, a interleucina 2 reage com um receptor específico das células supressoras e, conjuntamente à interleucina 1, as ativa. Os linfócims CD4 positivos, fenótipo Thl , pro- dutores de interferon, são células de memória respon- sáveis pelas reações de hipersensibilidade tardia. Após sua ativação pelas células apresentadoras de antígenos, após a reação aguda, permanece uma população de células de memória em cuja superfície a molécula CD45RA (antígeno leucocitário comum) é substiruí- da pela molécula CD45RO. Essas células, a cada novo concaro com o antígeno, ativam macrófagos para a produção de citotoxinas, produzindo ainda citocinas que contribuirão para inflamação e dano tissular. Quanto aos linfócitos CDS positivos, recebem a apresentação dos antígenos através das células apre- sentadoras em associação com moléculas do sistema MHC classe I, que estão presentes em rodas as células somáticas. Uma vez ativadas, as células CD8 podem reconhecer antígenos de células somáticas, inclusive da pele, podendo provocar lise celular. A lise celular, através das células CD8, pode produzir-se através de vários mecanismos: secreção de perforina e granulo- lisina, proteínas que produzem perfurações na parece celular. Outro mecanismo é a produção de apoptose. Neste caso, as células CD8 possuem, na sua superfície, a molécula ligante de Fas (CD95L) capaz de intera- gir com células alvo que expressem em sua superfície a molécula Fas (Apo I, CD95) . Da interação desras moléculas, resulta a ativação da cadeia enzimática das caspases que provoca a morte celular. Os linfócitos, ativados pelo antígeno, sofrem trans- formações estruturais, com atividade blástica e síncese de DNA e RNA. Estas modificações, transformações blastóides, transmitem-se
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