Parte 12 Dermatoses por imunodeficiência

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DERMATOSES POR 
IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
As imunodeficiências primárias são um grupo 
heterogêneo de distúrbios de caráter hereditário que 
afetam o Sistema Imunológico, causando aumento da 
suscetibilidade a infecções, usualmente por agentes de 
baixa pacogenicidade, doenças auto-imunes e neopla-
sias. Essas doenças usualmente acometem crianças, 
muitas vezes já no primeiro ano de vida. Atualmente 
existem mais de 170 doenças diferences identifica-
das, e com os recentes avanços genético-moleculares 
e imunológicos, novas variantes são constantemente 
caracterizadas, permitindo maior precisão no diagnós-
tico e conseqüentemente na terapêutica, que pode ser 
mais específica e eficaz. 
Este capítulo versará sobre as imunodeficiências 
primárias que apresentam manifestações cutâneas re-
levantes, sejam elas decorrentes de processos infeccio-
sos acometendo a pele e as mucosas ou quadros cutâ-
neos relacionados à própria fisiopatologia da doença 
de base. 
BASES DA RESPOSTA IMUNOLÓGICA 
Todas as células do Sistema Imunológico são de-
rivadas de células mãe pluripotenciais (stem-cells) lin-
fohematopoiéticas. 
Didaticamente podemos dividir os mecanismos de 
defesa em dois grandes ramos: a) inespecífico ou inato 
e b) específico ou adaptativo. Desta forma, os primei-
ros mecanismos a acuar são os inespecíficos, como as 
barreiras cutâneo-mucosas e as substâncias que estas 
secretam. Quando essa barreira é ultrapassada, outros 
fatores inespecíficos, como o sistema de coagulação, 
cininas e complemento, além de células NK e cito-
cinas são envolvidos. Caso essa segunda barreira seja 
também rompida, os mecanismos específicos depen-
dentes de linfócitos T e de anticorpos produzidos pe-
los linfócitos B são ativados. Devido à "especificidade" 
desse último ramo, que apresenta caráter cognitivo, 
ou seja, aprende com a experiência e tem "memória", 
ocorre intensa potencialização e direcionamento da 
resposta imunológica, que pode assim atuar na re-
sistência às diversas pawlogias a que estamos sujeitos 
(Figura 65.1). 
Dessa forma pode-se depreender que defeitos em 
quaisquer dos passos da resposta imunitária levarão a 
distúrbios caracterizados pela incapacidade de comba-
ter os agentes agressores cujo controle seja dependente 
daquele ramo do Sistema Imunitário. Pode-se, tam-
bém, inferir que quanto mais precoce for o distúrbio 
na diferenciação ontogenética das células, maior será 
o desarranjo e conseqüentemente mais graves as ma-
nifestações clínicas apresentadas pelos pacientes. 
A maioria das anormalidades dos leucócitos causa 
aumento da suscetibilidade a infecções. Em algumas 
doenças o componente defeituoso é expresso somente 
nos leucócitos, contudo em outras anormalidades o 
gene é expresso fora da linhagem hematopoiética e as 
características não imunológicas podem prevalecer. 
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DERMATOLOG IA 
PAREDE DE VASO IMUNI DADE INATA IMUNIDADE ADAPTATIVA 
PELE 
* 1 MUCOSA 
* * 
E* 
NEUTRÓFILO 1 VIRUS ( 
.. 
COMPLEMENTO 
- · · íít BACTtRIA 
- 1 ~ · @ EOSINÓFILO ~ ~ PARASITA @) ~ ., 
F1G. ss. 1. Mecanismos básicos da imunidade. 
Deve-se ainda ressaltar que a auto-imunidade é 
um fenômeno complexo envolvendo a desregulação 
ou desequilíbrio nas vias e redes imunológicas. A 
observação de que defeitos em moléculas regulado-
ras dos processos apopt6ticos como o CD 95, ou em 
moléculas do complemento como o Cl q levam prin-
cipalmente a manifestações auto-imunes, demonstra 
que mutações em um único gene podem ter efeitos 
importantes. É importante lembrar que manifesta-
ções auto-imunes são freqüemes em algumas imu-
nodeficiências primárias, como a imunodeficiência 
comum variável e a deficiência de IgA, entre muitas 
outras. 
Algumas imunodeficiências apresentam risco au-
mentado de neoplasias, que podem ser decorrentes 
• 
BASÓFILO 1 
MACRÓFAGO 1 
ranto de defeitos na "vigilância imunológica" exer-
cida pelas células T e NK, mas também podem ser 
secundárias a infecções crônicas por pat6genos com 
potencial oncogênico não erradicados pelo sistema 
imunológico defeituoso. 
É também importante observar que tanto as imu-
nodeficiências primárias quanto secundárias (adqui-
ridas) resultam em um espectro similar de manifes-
tações clínicas - infecções recorrentes ou persistentes. 
Além disso, a relação entre imunidade e infecção é 
interativa. As infecções tanto podem causar, quan-
to resultar de imunodeficiências. Diversos agentes 
infecciosos, incluindo o Vírus da Imunodeficiência 
Humana (HIV) têm efeitos específicos e inespedficos 
sobre a resposta imunitária. 
DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PR I MÁRI AS 
A PELE COMO ÓRGÃO 
DE DEFESA 
A pele é o maior órgão do corpo humano, cobrin-
do uma área de aproximadamente 2 m2 e correspon-
dendo a aproximadamente 16% do peso corpóreo 
total. É um órgão muito vascularizado com espessura 
variando de 0,5 mm na membrana timpânica a 4 mm 
nas palmas das mãos e solas dos pés. A pele cobre 
o corpo, protegendo-o de microrganismos, do calor, 
radiação, perdas de água e químicas. A pele contém 
muitos nervos sensórios e está envolvida na formação 
da vitamina D. Também auxilia a manter e regular 
a temperatura corpórea, com um papel importame 
na homeostasia. A pele e as membranas mucosas re-
presentam os locais mais comuns de entrada para os 
agentes infecciosos de onde podem disseminar-se e 
causar doença em outros órgãos. 
IMUNODEFICIÊNCIAS 
PRIMÁRIAS 
As Imunodeficiências Primdrias são doenças raras 
geneticamente determinadas. O diagnóstico das IDP 
é importante por vários motivos: um alto índice de 
suspeita leva à diagnose precoce, fato que pode re-
sultar em tratamento curativo, prevenção de compli-
cações e melhora significativa da qualidade de vida. 
Ainda, o diagnóstico de uma doença geneticamente 
determinada tem implicações para o aconselhamento 
genético, pré-natal e o diagnóstico de portador. 
A incidência das imunodeficiências primárias é 
estimada em 1 de cada 10.000 indivíduos, com di-
ferenças regionais. A incidência de algumas doenças 
específicas inclui 1: 1.000 para deficiência de IgA 
em nosso país, 1: 100.000 para agamaglobulinemia 
congênita, 1 :66.000 para imunodeficiência comum 
variável, 1 :200.000 para Doença Granulomatosa 
Crônica e 1 :250 na deficiência parcial de C4. Em 
pacientes hospitalizados, a freqüência das imunode-
ficiências é maior. 
Os critérios para diagnose de síndrome de infec-
ção recorrente incluem um ou mais dos seguintes 
dados: três ou mais episódios de infecções fúngi-
cas ou bacterianas graves nos últimos 12 meses e a 
identificação de microrganismos oportunistas, curso 
prolongado das infecções e resposta inadequada aos 
tratamentos antimicrobianos adequados, seqüela ou 
complicações associadas com as infecções, dificulda-
de de ganho de peso e manifestações auto-imunes, 
entre outras. Os estudos têm mostrado um número 
elevado de infecções mucocutâneas nos pacientes 
com imunodeficiências primárias e secundárias e 
há freqüência anormal de infecções de repetição. 
Verifica-se, também, associação entre a presença de 
infecçóes fúngicas mucocutâneas e o estado imu-
nológico, e estas alterações são significativamente 
maiores nos defeitos de fagócitos. Cerca de 80% 
dos pacientes com lesões mucocutâneas apresen-
tam história de doenças dermatológicas prévias tais 
como candidíase, furunculose, celulite p iogênica e 
dermatite atópica. Vários estudos mostram o isola-
mento do S. aureus como principal agente etioló-
gico das infecções bacterianas, mas outras bactérias 
podem ser isoladas, tais como Morganella morganii, 
Klebsiella sp., Proteus sp. e E. coli. 
A maioria das IDP apresenta-se cum alLerações 
cutâneas que são eviden tes para o clínico informado 
e podem ser importantes como marcadoras para a 
diagnose precoce. O fato de uma grande proporção 
de pacientescom IDP apresentarem alterações cutâ-
neas faz com que um exame dermatológico comple-
to seja obrigatório. 
Em pacientes pediátricos com d ificuldade em 
ganhar peso, manifestações sistémicas crônicas re-
fratárias em outros membros da família, infecções 
cu tâneas de repetição não responsivas a terapia ade-
quada, formas atípicas de eczema ou características 
incomuns tais como telangiectasias, ericrodermia 
ou cabelos prateados devem ser feita a suspeita de 
IDP 
DISTÚRBIOS DE FAGÓCITOS 
Pacientes com número reduzido ou defeicos fun-
cionais dos fagócitos têm infecções fatais ou de repe-
tição, assim como cicatrização anormal. Podem ainda 
ocorrer abscessos cutâneos de repetição, periodontite, 
paroníquia, pneumonite, osreomielite e, ocasional-
mente, septicemia. 
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DERMATOLOGIA 
DEFEITOS CONGÊNITOS QUANTITATIVOS E QUALITATIVOS 
DOS NEUTRÓFILOS 
QUADRO 65.1. N E UTROPE NIAS CONGÊNITAS: H E RAN ÇA, GENES IDENTIFICADOS E QUADRO CLÍNICO 
Síndrome Herança Gene Quadro Clínico 
Neutropenia Cíclica AD ELA2 Ciclo de 21 dias alternados de neutrófilos e monócitos 
AD ELA2 (35-84%) Neutropenia estática, síndrome mielodisplásica e leucemia mielóide aguda 
Neutropenia Congênita AD Cfil (rara) Neutropenia estática; progenitores mielóides circulantes e linfopenia 
Grave LX Wasp (rara) Variante neutropênica da síndrome de Wiskott-Aldrich 
AD C-CSFR (rara) Neutropenia refratária a G-CSF e sem síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda 
Síndrome de Kostmann AR Desc Neutropenia estática sem síndrome mielodisplásica ou leucemia mielóide aguda 
Srndrome de Hermansky AR AP381 Neutropenia congênita grave, defeitos do corpo denso das plaquetas e albinismo Pudlak, tipo 2 oculocutâneo 
Síndrome de AR LYST Neutropenia, albinismo oculocutãneo, lisossomas gigantes, infiltração linfohistiocítica e Chediak-Higashi função plaquetária prejudicada 
Síndrome de Barth LX TAZ Neutropenia, freqüentemente cfclica; cardiomiopatia dilatada, acidúria metilglutarônica 
Síndrome de Cohen AR COH! Retardo mental, dismorfismo e neutropenia 
NEUTROPENIA 
A neutropenia é definida como uma diminuição 
no número de neutrófilos circulantes no sangue. O 
termo congênita é definido como uma anormalida-
de presente ao nascimento e é comumente, mas não 
necessariamente, de causa genética. O limite inferior 
da normalidade para a contagem de neutrófilos no 
sangue periférico é dependente da idade e raça. Em 
lactentes (crianças abaixo de 12 meses de idade), o 
limite é de 1.000 células/mL. Após este período, o 
valor usual é de 1.500 células/mL até a idade de 10 
anos de idade e o limite do adulto é de 1.800 célu-
las/mL. Tanto os leucócitos como os neutrófilos estão 
freqüentemente diminuídos em indivíduos de ascen-
dência africana. 
A neutropenia é classificada como leve (abaixo 
do limite inferior, mas acima de 1.000 células /mL), 
moderada (entre 500-1.000 células /mL), grave (en-
rre 200 e 500 células / mL) e muita grave ( <200 cé-
lulas /mL). Os limites inferiores são úteis pelo risco 
de infecções graves que ocorrem com valores abaixo 
de 500 células /mL e aumentam rapidamente abaixo 
de 200 células /mL. 
As crianças apresentam tipicamente nos primei-
ros meses de vida neutropenia e infecções bacteria-
nas recorrentes. A apresentação ao nascimento ou 
nos primeiros meses de vida sugere a possibilidade 
de neutropenia alo imune neonatal, freqüentemente 
referida como homóloga à incompatibilidade Rh. A 
neutropenia auta-imune neonatal é rara (incidência 
< 0,1 %) e ao contrário da neutropenia congênita gra-
ve, as infecções são raramente graves apesar da inten-
sidade da neutropenia. O diagnóstico é confirmado 
pela presença de anticorpos ·específicos do neutrófilo 
no soro materno e do recém-nascido contra antígenos 
herdados do pai. 
A neutropenia auto-imune primária da criança 
é rara, mas provavelmente 1 O vezes mais comum 
que a neurropenia congênita grave (1:100.000 vs 
l: 1.000.000). É relativamente benigna, caracterizada 
por auto-anticorpos específicos aos neutrófilos, neu-
tropenia grave e escassez de infecções. A recuperação 
espontânea ocorre em 95% dos pacientes por volta 
de 17 meses. 
O s defeitos de fagócitas caracterizam-se clinica-
mente por infecções supurativas de repetição. Devido 
à importância da ação destas células no mecanismo de 
defesa da pele e do trato respiratório, destacam-se as 
lesões cutâneas e as infecções pulmonares com forma-
ção de abscessos. O agente infeccioso mais freqüente-
mente isolado é o Staphylococcus aureus. 
fu duas formas principais de neutropenia hereditd-
ria são a neutropenia cíclica, também conhecida como 
hematopoiese cíclica e neutropenia congênita grave, al-
A 
B 
NEU TROPENIA CONGÊN ITA G RAVE ( N CG) 
É geneticamente heterogênea e a maioria dos casos 
é descrita esporadicamente, mas pode ser de transmis-
são hereditária autossômica dominante. Um caso raro 
de herança recessiva ligada ao X foi descrita e cons-
titui uma variante alélica da síndrome de Wiskott-
Aldrich. As crianças apresentam neutropenia grave, 
freqüentemente < 200 células/mL, infecções bacte-
rianas de repetição e uma parada na maturação no 
estágio de pró-mielócito/mielócito na medula óssea. 
Há comumente UJna monocitose "compensatória" e 
uma eosinofilia modesta. A causa de tal citopenia foi 
relacionada a algumas mutações na região intracito-
plasmática do receptor de G-CSF em alguns pacien-
tes. Mutações na elastase do neutrófilo foram associa-
DER MAT OSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PRI MÁRIAS 
gumas vezes referida como síndrome de Kostmann (Fi-
guras 65.2A-C). Outras síndromes podem apresentar 
neutropenia como um componente (Quadro 65.1). 
F1Gs. 65.2A-C. Lesões periodontais e na mucosa 
oral em pacientes com neutropenias graves. 
A) Kostmann. B e C) Cíclica. 
e 
das à maioria dos casos de NCG, entretanto, o exato 
mecanismo patológico não foi elucidado. fu causas 
de NCG autossômica recessiva, dominante e os ca-
sos esporádicos sem mutação na elastase do neutrófilo 
permanecem desconhecidas. A NCG comumente res-
pon<le au G-CSF, mas requer doses maiores que aque-
las usadas para tratar a neutropenia cíclica. A adição 
de corticosteróides pode beneficiar os não responsivos 
ao G-CSF. Com a sobrevida destes pacientes, a sín-
drome mielodisplásica e a leucemia mielóide aguda 
emergem como complicações, ocorrendo em cerca de 
10% dos pacien tes com NCG. Em geral, pacientes 
com neutropenia cíclica não desenvolvem leucemia, 
com algumas exceções. 
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974 
DERMATOLOGIA 
NEUTROPENIA CÍCLICA CONGÊNITA ( NC) 
É um distúrbio hematopoiético caracterizado por 
oscilações periódicas da contagem de neutrófilos, ve-
rificando-se valores normais dos neutrófilos com ci-
clos de neutropenia acentuada, com uma freqüência 
aproximada de 21 dias. O nadir do número de cé-
lulas pode se aproximar de zero e o pico pode estar 
próximo do normal. Os monócitos ciclam mas em 
fase oposta a dos neutrófilos. Uma periodicidade si-
milar pode ocorrer em doenças adquiridas, incluindo 
a leucemia mielogênica crônica (LMC), a linfociwse 
de células de grânulos grandes (LGL) e a síndrome 
hipereosinofílica. Embora esteja presente ao nasci-
mento, a apresentação da neutropenia cíclica tende 
a ser mais tardia que a NCG e as infecções são me-
nos graves. As infecções podem acompanhar o ciclo 
de 3-4 dias de neutropenia, com estomatite aftosa 
freqüente, periodontite, inflamação do ceco e sepsis 
ocasional (Figuras 65.2A-C). Pode haver vulnerabi-
lidade a infecção por bactérias anaeróbias, sugerin-
do que a deficiência nos neutrófilos não é somente 
quantitativa. A maioria dos casos de NC é causada 
por mutações heterozigotas no ELA2 codificando a 
elastase do neutrófilo. Acreditava-se que as mutações 
da NC seriam diferentes das encontradas na NCG, 
mas há uma sobreposição de achados e, ainda, o risco 
deleucemia mielóide aguda nos pacientes com NCG, 
tornam difícil esclarecer o mecanismo patogênico. A 
maioria dos casos responde a fatores estimulantes de 
colônia de granulócitos (G-CSF) administrado na 
dose de 2-3 µg/kg em intervalos de 1-2 dias. O G-
CSF não influencia no ciclo, mas reduz as compli-
cações infecciosas encurtando o período do nadir e 
aumentando a amplitude das ondas. A transmissão 
genética é autossômica dominante e casos esporádi-
cos ocorrem de novas mutações (Quadro 65.2) . 
DEFICIÊNCIA DE 
ADESÃO LEUCOCITÁRIA (LAO) 
É uma doença de herança autossômica recessiva 
causada por defeitos no gene do CD 18 localizado no 
cromossomo 21 e que resulta na biossíntese aberran-
te na subunidade ~2 da integrina da superfície do 
leucócito: CDila/CDI8 (LFA-1), CDllb/CD18 
(Mac-1) e CDi lc/CD18 (p150,95). Estas glicopro-
teínas são expressas na superfície celular dos leucó-
citos e têm como função a adesão, migração tran-
sendotelial e a fagocitose. O fenótipo do paciente é 
variável, mas reflete o nível expresso de ~2 integrinas. 
Pacientes com < 1 % de expressão sofrem de infecções 
com risco de morte. É classificada em LAD-1 , LAD-
2 e LAD-3. Os pacientes com LAD-1 e LAD-3 apre-
sentam, com freqüência, separação tardia do cordão 
umbilical (>30 d ias), onfalite, leucocitose (> 15.000 
células/µL), infecções de trato respiratório, intesti-
nal e abscessos perirretais (Figuras 65.3A-B). Já os 
que sobrevivem à infância, manifestam periodontite 
e gengivice progressivas que podem resultar em per-
das dentárias e reabsorção do osso alveolar. A LAD-
2, descrita em crianças palestinas de 3 a 5 anos de 
idade, apresenta manifestações clínicas semelhantes 
à LAD-1 e ainda observa-se baixa estatura e retardo 
mental. Pacientes portadores de LAD também podem 
apresentar dificuldade de cicatrização de ferimentos e 
infecções cutâneas recorrentes. Normalmente, necessi-
tam de transplante de medula óssea para sobrevida a 
longo prazo. Em pacientes com 1-10% de expressão, 
defeitos na mobilidade leucocitária, aderência e endo-
citose geram periodontice periódica, infecções cutâ-
neas e retardo na cicatrização com cicatriz displásica. 
Os familiares heterozigotos dos pacientes apresentam 
expressão de ~2 integrinas de 40-60% e são clinica-
mente normais. 
Em 2000, descreveu-se uma mutação autossômi-
ca dominante no RAC2. O RAC2 compõe acima de 
96% do Rac dos neutrófilos · e é um membro da fa-
mília Rho das GTPases, importante para a regulação 
da actina do citoesquelero e para a produção de 0 2-. 
O paciente apresenta queda tardia do coto umbili-
cal, dificuldade em cicatrizar feridas com ausência 
de secreção purulenta nas lesões, com leucocitose e 
neutrofilia. Os exames mostram déficit de quimioca-
xia, produção de superóxido, liberação prejudicada de 
grânulos primários e de fagocitose. Estes defeitos re-
fletem a necessidade da interação do Rac com a actina 
do ciroesqueleto e com a NADPH oxidase. 
DERMATOSES POR IM UNODEFICIÊNCIAS P R I MÁR IAS 
QUADRO 65.2. DEFEITOS CONGÊNITOS Q UALITATIVOS DE FAGÓCITOS 
Doença Células Função afetada Características Herança Defeito genético afetadas associadas 
Deficiência de adesão de Aderência Quimiotaxia Separação tardia do cordão 
leucócitos do tipo l N+M L+NK Endocitose Úlceras cutâneas AR INTC2: Proteína de adesão 
citotoxicidade T/NK Periodontite Leucocitose 
Deficiência de adesão de Características da LAD tipo 
leucócitos do tipo 2 N +M Rolagem Quimiotaxia 1 mais tipo sanguíneo hh- AR FUCTl Transportador de GDP-Fucose 
e retardo mental 
Deficiência de adesão de N+M L+NK Aderência LAD tipo l mais tendência AR ? Rap 1-ativação das integrinas leucócitos do tipo 3 de sangramento 
Deficiência de Rac2 N Aderência Quimiotaxia Cura de feridas prejudicada; AD RAC2: Regulação do citoesque\eto de produção de 02· Leucocitose actina 
Deficiência de ~-actina N+M Motilidade Retardo mental AD ACTB: Actina Citoplasmática Baixa estatura 
Periodontite juvenil N Quimiotaxia induzida Periodontite somente AR FPRT: Receptor de Quimiocina localizada por Formilpeptideo 
Síndrome de N+M Quimiotaxia Periodontite Hiperqueratose AR CTSC Catepsina C ativação de serina Papillon-Lefevre palmoplantar proteases 
Deficiência de grânulos N Quimiotaxia N com núcleos bilobulados AR C/EBPE Fator de transcrição mielóide específicos 
Síndrome de Pancitopenia Insuficiência 
Shwachman-Diamond N Quimiotaxia pancreática exócrina AR SBDS Condrodisplasia 
Doenças granulomatosas CyBA: Proteína transportadora de 
crônicas Morte (produção elétrons (gp91 phox) CYBB Proteína 
ligada ao X N+M N+M deficiente de 02·) Subgrupo: Fenótipo McLeod XLAR transportadora de elétrons (p22phox) 
autossômicas recessivas NCFl Proteína adaptadora (p47phox) NCF2 Proteína ativadora (p67phox) 
Deficiência de G-6PD N+M Morte (produção Anemia hemolítica XL C-6PD: Geração de NADPH 
nos neutrófilos deficiente de 02") 
Deficiência de N Morte de Candida Encontrada em pessoas AR MPO: Proteção antioxidativa da 
mieloperoxidase normais Catepsina G e Elastase 
Deficiência de receptor L+NK Secreção de IFN-y Suscetibilidade a AR /L-12R{37: Cadeia 131 do receptor de de IL-12 e IL-23 Mycobaderia e Salmonella IL12 e ll23 
Deficiência de IL-12p40 M Secreção de lFN-y Suscetibilidade a AR Subunidade da IL-12p40 da IL12/IL23: Mycobaderia e Sa/monella produção de IL 12/IL23 
Deficiências de receptor Ligação ou sinalização Suscetibilidade a IFN-yRI: Cadeia de ligação do IFN-'}'R 
de IFN-y M+L do IFN-y Mycobaderio e Solmonella AR, AO:: AR IFN-yR2: Cadeia de sinalização do IFN-yR 
Suscetibilidade a 
Deficiência de STATl Sinalização de Mycobaderia e Salmonella, 
(2 formas) M+L IFN a/J3/y e vírus AR AD: STATl: STATl Sinalização de IFN-y Suscetibilidade a 
Mycobaderia e Salmonella 
AD =A herança da deficiência de IFN-Ryl ou de STATl é devida a mutações dominantes negativas; XL = Herança ligada ao X· AR= Herança 
autossômica recessiva; N = neutrófilos; M = monócitos-macrófagos; L = linfócitos; NK = células natural killer; STATl = Transdutor de sinal e ativador 
da transcrição 1. 
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D ERMAT OLOGIA 
A B 
F1Gs. ss.3A-B. Paciente com deficiência de adesão leucocitária tipo l (LAD-1 ). 
A) Lesão cicatrizada em couro cabeludo. B) Cicatriz cirúrgica de correção de ptose palpebral pós-infecção. 
SÍNDROME DE SHWACHMAN-DIAMOND 
(SSD) 
É uma doença am ossômica recessiva rara caracteri-
zada por disfunção pancreática exócrina, neutropenia 
(freqüentemente intermitente) e anormalidades es-
queléticas.Apresenta-se na infância com pouco ganho 
de peso e infecções bacterianas. Lesões de pele seme-
lhantes a um eczema grave são comuns e m elhoram 
com o tratamento da insuficiência pancreática. Outras 
características clínicas incluem baixa estatura, disosto-
se metafisária, displasia de epífise, anormalidades de 
função hepática, defeitos tubulares renais e possível 
retardo psicomotor. H á uma heterogeneidade de apre-
sentação e de gravidade. Recentemente, um provável 
gene causador da SSD foi identificado (SBDS, síndro-
me de Shwachman-Bodies-Diamond). Este gene é um 
membro da família que contém genes processadores 
de RNA e o defeito pode ser conseqüente a um de-
feito no metabolismo do RNA essencial para o desen-
volvimento do pâncreas ex6crino, da hematopoiese e 
da condrogênese. A reposição de enzimas pancreáticas 
é o principal tratamento. A transformação para LMA 
ocorre em 15% dos pacientes. 
SÍNDROME DE C H EDIAK-H IGASHI (SC H ) 
É uma doença rara com herança autossômica re-
cessiva, caracterizada por disfunção dos fagócitos e 
clinicamente, por albinismo oculocutâneo parcial, 
infecções recidivantes, anormalidades neurológicas 
e uma fase "acelerad a" linfoproliferariva tardia. Em 
1996, identificaram-se mutações em um gene regu-
lador do tráfego lisossomal, LYST ou CHS 1, no cro-
mossomo 1. Uma proteína LYST truncada é o defeito 
mais comumenteencontrado nos pacientes com SCH. 
O albinismo pode ser evidenciado em pele, olhos, pe-
los e cabelos que assumem uma coloração prateada 
(Figuras 65.4A-B). O s melanóciros oculares e da 
pele mostram melanossomos gigantes ou aberrantes 
com alterações na sua maturação. Uma fusão inade-
quada dos lisossomos com pré-melanossomos resulta 
em uma destruição prematura e diluição pigmentar. 
Sob microscopia de luz, os fios de cabelos mostram 
pequenos agregados d e pigmentação patognomônicos 
(Figuras 65.SA-B). 
As infecções piogênicas são características tais como 
a periodoncite. O envolvimento neurológico acom e-
te tanto o sistema nervoso central como o periférico. 
Uma neuropatia progressiva pode se desenvolver. A 
fase acelerada representa uma das principais causas de 
óbito, caracterizando-se por febre, hepatoesplenome-
galia, linfadenopatia, citopenias, hipertrigliceridemia, 
A 
DERMATOSES POR [MUNODEFlClÊNCIAS PRIMÁRIAS 
hipofibrinogenemia, hemofagocirose e infiltração lin-
fohistiocítica tissular. 
Grânulos primários gigantes resultantes da fusão 
de grânulos primários múltiplos são encontrados em 
neutrófilos, eosinófilos e basófüos no esfregaço san-
guíneo de pacientes com SCH. Neutropenia, defeitos 
funcionais como redução da quimiotaxia e da destrui-
ção intracelular, além de ausência de citotoxicidade 
induzida pelas células NK podem ser observados. 
O tratamento das infecções e a reabilitação para 
a neuropatia são importantes. Vários regimes tera-
pêuticos têm sido utilizados para o controle da fase 
acelerada, mas o transplante de medula óssea deve ser 
indicado. 
B 
F1Gs. 65.4A-B. Paciente com síndrome de Chediak-Higashi (A) e grânulos intracitoplasmáticos nos pacientes com esta síndrome (B). 
A 
Síndrome de P' 
Chediak-Higashi 
Síndrome de 
Griscelli 
B 
F1Gs. ss.sA-B. A) Microscopia óptica de fios de cabelo. B) Microscopia com luz polarizada de fios de cabelo. 
Cabelo branco 
Síndrome de 
Chediak-Higashi 
Síndrome de 
Griscelli 
977 
978 
DERMATOLOGIA 
SÍNDROM E DE GRISCELLl-PRUNIERAS 
( SGP) 
É uma doença aurossômica recessiva rara com 
albinismo parcial e imunodeficiência que lembra a 
SCH , sem neurropenia ou grânulos gigantes intraci-
toplasmáticos. Está associada com mutações na mio-
sina-Va (MY05A) no cromossomo l 5q21. Diferentes 
variantes alélicas foram descritas: a SGP de tipo 1 ou 
síndrome de Elejalde (como deve ser preferivelmente 
denominada) e SGP de tipo 2 ou síndrome de Imuno-
deficiência com albinismo parcial (PAID). A SGP do 
tipo 2 foi associada a mutações na proteína ligadora 
de GTP RAB27 A, localizada também no cromossomo 
15, próximo à MY05A. Estes dados sugerem que esses 
dois genes são responsáveis por essas doenças clinica-
mente similares do ponto de vista cutâneo. Contudo 
A 
a síndrome de Elejalde apresenta manifestações neu-
rológicas graves sem defeitos da imunidade, enquanto 
a síndrome de Griscelli-Prunieras caracteriza-se pelos 
defeitos da imunidade. Recenremente, descreveram-se 
mutações na melanofilina humana (MLPH , 2q37.3) 
resultando em um defeito na interação com RAB27 A 
e em hipopigmentação somente. Na SGP, a micros-
copia dos cabelos mostra grandes agrupamentos de 
melanina, diferentemente da SCH (Figuras 65.6A-
B). As infecções bacterianas e virais são freqüentes e 
podem desencadear a fase acelerada. Manifestações 
neurológicas tardias incluem convulsões, dismerria, 
ataxia, hemiparesia, nistagmo e retardo do desenvol-
vimento. O defeito imunológico relarado é a ausência 
de hipersensibilidade cutânea tardia e atividade N K 
prejudicada. O transplante de medula óssea também 
deve ser indicado à semelhança da SCH. 
B 
F1Gs. 65.6A· B . Paciente com síndrome de Griscelli-Prunieras (A) 
e coloração cinza prateada dos cabelos típica da doença (B). 
DOENÇA GRANULOMATOSA CRÔNICA 
(DGC) 
É um distúrbio raro de fagócitos que afeta aproxi-
madamente um em cada 200.000 indivíduos. Ocorre 
por um defeito do complexo fosfato dinudeocídeo ni-
cocinamida oxidase (NADPH) e os fagóciros estão de-
feituosos em gerar os reativos oxidativos microbicidas 
como o ânion superóxido e seus metabólicos, peróxi-
do de hidrogênio, ânion hidroxil e ácido hipoaloso. É 
uma doença geneticamente heterogênea causada por 
mutações em um dos quatro componentes estruturais 
da NADPH oxidase, as glicoproteínas de membrana 
gp9 lphox (fagócito oxidase) e a p22 phox que compõem 
o citocromo b e os componentes ciwplasmáticos p47 
phox e p67 phox. 
Clinicamente, o diagnóstico de DGC deve ser 
sugerido em pacientes portadores de infecções su-
purativas crônicas ou de repetição por patógenos 
produrores de catalase cais como o Staphylococcus 
aureus, e algumas bactérias gram-negativas. Outros 
patógenos que afligem pacientes com DGC incluem 
fungos como Aspergillus, espécies de Salmonella, No-
cardia, micobactérias tuberculosas e não tuberculosas. 
As infecções por Pseudomonas, embora seja um mi-
crorganismo catalase positivo, raramente ocorrem em 
pacientes com DGC. 
Qualquer órgão pode ser afetado, contudo as su-
perfícies mucosas e cutâneas normalmente são mais 
suscetíveis à colonização por fungos e bactérias por 
constituírem barreiras naturais do organismo. Por-
tanto, dermatite, enterite e abscessos peri-retais são 
formas comuns de infecção. As manifestações cutâ-
neas incluem principalmente dermatite eczematói-
de ou piogênica, furunculose e abscessos (Figuras 
65.7A-C). Além dos processos infecciosos, pacientes 
com DGC freqüentemente formam granulomas per-
sistentes e exuberantes. As manifestações clínicas da 
inflamação crônica são variadas e incluem ulceração 
da pele, inflamação excessiva em feridas cirúrgicas 
com drenagem e deiscência, doenças auto-imunes 
lembrando lúpus eritemacoso sistêmico, lúpus dis-
cóide, pneumonite e doença inflamatória intestinal 
lembrando doença de Crohn. O envolvimento gra-
nulomatoso de vísceras ocas leva a obstrução gastrin-
testinal e genit0urinária. 
D ERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PRI MÁRIAS 
Os fenótipos mais comuns de portadores de DGC 
ligada ao X são as lesões cutâneas lembrando lúpus dis-
cóide clinicamente e histologicamente, e estomatite afto-
sa de repetição. Tais lesões cutâneas foram observadas em 
pacientes com DGC ligada ao X e autossômica recessi-
va. Apesar da maioria dos portadores com aproximada-
mente 10% dos fagócitos normais apresentarem defesa 
normal, em situações raras uma grande proporção dos 
granulócitos circulantes apresenta defeitos funcionais e 
os portadores podem desenvolver manifestações clínicas 
sugestivas de DGC com infecções de repetição. 
O diagnóstico é estabelecido por uma história clí-
nica compatível e demonstração de um defeito no 
"burst" respiratório. Vários métodos detectam a pro-
dução de oxidantes reativos. O método do "nitroblue 
tetrazolium" (NBT) baseia-se na redução intracelular 
do NBT pelo ânion superóxido para um precipitado 
azul de formazan que pode ser visto microscopicamen-
te. Este teste avalia um número limitado de células e, 
em alguns casos de DGC aucossômica recessiva, cito-
cromo positiva ou ligada ao X nas quais baixos níveis 
de oxidantes são produzidos, o teste do NBT pode 
acumular positividade com o tempo. Assim, pacientes 
com uma história clínica compatível de DGC e um 
NBT normal deveriam ser avaliados por uma medida 
quantitativa da função oxidase do fagócico. M étodos 
mais sensíveis avaliam a reação de oxidante por provas 
de quimioluminescência e fluorescência (conversão de 
dihidroxirodamina 1,2,3 em rodamina 1,2,3 que de-
tecta peróxido de hidrogênio) (Figuras 65.SA-B). 
Vários estudos retrospectivos mostraram que a 
profilaxia com sulfametoxazol-trimetoprim reduziu o 
índice de infecções graves nos pacientes com DGC. 
Em um estudo prospectivo europeu, demonstrou-se 
que a profilaxia com itraconazol reduziuas infecções 
por Aspergillus e a droga foi bem colerada. O inrerfe-
ron gama é um fator ativador de macrófago e aumen-
ta a geração de H 20 2 em monócitos circulantes. Um 
estudo multicêntrico realizado em 1991 mostrou uma 
redução em cerca de 70% na ocorrência de infecções 
em pacientes com DGC recebendo interferon gama. 
O transplante de medula óssea pode ser indicado em 
casos com infecções graves apesar da antibioticotera-
pia e da profilaxia com imerferon. Recentemente, a 
terapia gênica foi realizada em cinco pacientes com 
deficiência de p4 7rhox com boa resposta. 
979 
980 
D ERMATOLOGIA 
A 
F 1Gs. 65.7A-c. Paciente com Doença Granulomatosa Crônica. 
A) Lesões em pernas. B) Lesão no nariz. C) Lesões no pé. 
B 
e 
A. T ESTE DO N BT 
... 
'• (. 
IR ~1*i •;· • 
Normal 
B. TES TE DO OH R 
o 
256 
192 
Vl 
u... 128 
64 
o 
256 
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128 
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o 64 128 
ss 
192 256 
DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS P RIMÁR IAS 
DGC 
1147 
860 
~ 
e: 573 :::J 
o 
u 
286 
o 
10º 
1288 
966 
VI 
e: 644 :::J 
o 
u 
322 
o 
10º 
-528 
396 
.ia 
e: 264 :::J 
o 
u 
132 
o 
10º 
R2 
10' 
10' 
10' 
10' 
DHR Fll 
102 
DHR Fll 
~ ~; 
Portadora 
10' 
-------------·-
10' 
DHR Fll 
10' 104 
FtGs. ss.aA-B. A) Diagnóstico laboratorial de Doerça Granulomatosa Crônica pelo NBT (A) e pela Dihidrorodamina (B). 
981 
982 
DERMATOLOGIA 
DEFICIÊNCIA DE GLICOSE-6-FOSFAT O 
D ES IDROGENASE (G6PD) 
É uma doença com herança ligada ao X e resulra 
em uma anemia hemolítica não esferodtica crônica 
que pode estar associada a infecções supurativas de 
repetição que lembram os pacientes com doença gra-
nulomatosa crônica quando a manifestação é grave. A 
maioria das crianças apresenta manifestações da do-
ença precocemente na infância e estas incluem úlcera 
oral, estomatite, faringite, linfadenite ou infecções 
mais graves. O sinal dermatológico presente é de le-
sões cutâneas supurativas (Figuras 65.9A-C). A ativi-
dade da G6PD em neutrófilos está abaixo de 5% do 
normal e o teste do NBT é anormal. O diagnóstico 
diferencial deve ser feito com a DGC e a deficiên-
cia de glutation redutase ou sintetase. O tratamento 
profilático com sulfametoxazol/trimetoprim pode ser 
indicado. 
A 
F 1Gs. 65.9A·C. Paciente com deficiência de glicose 6-fosfato 
desidrogenase (G6PD). A) Lesão no braço. B) Lesão na mão. 
C) Lesões no pé. 
D EFIC I ÊNCIA HEREDITÁR IA DA 
MIELOPE ROXIDAS E ( MPO) 
É relativamente comum, ocorrendo com uma fre-
qüência de um em 2000-4000 da população e sua 
herança é autossômica recessiva. A mieloperoxidase 
(MPO) é uma hemoproteína lisossomal localizada nos 
grânulos azurófilos dos leucócitos polimorfonucleares 
(PMN) e monócitos. O sistema MPO-H 20 2-haleto 
constitui um componente extremamente eficiente 
no sistema de defesa dos PMN humanos, expressan-
do atividade microbicida contra vários patógenos. O 
gene para MPO foi localizado no braço longo do 
cromossomo 17 em q22-23. A maioria dos pacientes 
com esta deficiência não apresenta risco aumentado 
de infecções, entretanto, nos pacientes com diabetes 
mellicus esta associação é freqüente e predispõe aos 
processos infecciosos. 
B 
c 
SÍNDROME DE HI PER IGE 
É uma imunodeficiência primária caracterizada por 
abscessos esta.filocócicos de repetição e concentrações 
de IgE séricas acentuadamente elevadas. A dermatite 
pruriginosa que ocorre não é o eczema atópico típico 
e nem sempre persiste. Esta síndrome não foi mo-
lecularmente definida e é encontrada igualmente em 
A 
B 
F 1Gs. 65. 1 oA- B. Eczema observado em paciente com 
síndrome de Hiper lgE. 
DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PR IMÁRIAS 
indivíduos do sexo masculino e feminino. Nesta sín-
drome, a manifestação cutânea é grave e comumente 
ocorre uma dermatite atópica nas primeiras semanas 
de vida. A síndrome de Hiper IgE deve ser distin-
guida do eczema severo e atopia. Ainda, os pacientes 
apresentam abscessos pulmonares, osteopenia, fratu-
ras freqüentes, hipermobilidade articular e retardo na 
troca de dentição. Também podem ser encontradas 
anormalidades faciais e esqueléticas. A aparência típi-
ca se faz presente aos 16 anos, e consiste em uma tes-
ta proeminente e base alargada do nariz entre outras 
características (Figuras 65.lOA-B). 
SÍNDROME DE N E T H ERT ON 
É uma doença complexa caracterizada por tri-
chorrhexis invaginata (cabelos em bambu), eri tro-
dermia ictiosiforme congênita e diátese atópica. Os 
primeiros pacientes eram quase todos do sexo femi-
nino e associavam distúrbios da imunidade como hi-
pogamaglobulinemia. As crianças com síndrome de 
Netherton tipicamente apresentam eritrodermia ge-
neralizada, coberta por escamas finas e translúcidas, 
que podem ser difíceis de diferenciar clinicamente 
dos pacientes com psoríase eritrodérmica, eritroder-
mia ictiosiforme não bolhosa congênita ou outras 
eritrodermias infantis (Figuras 65.llA-D). Alguns 
pacientes desenvolvem desidratação hipernatrêmica, 
déficit de crescimento e enteropatia. Essas compli-
cações podem ser fatais. T ipicamente o diagnóstico 
é recardado até o aparecimento da lesão patogno-
mônica dos fios de cabelo, a trichorrexis invaginata. 
A avaliação histopatológica da pele desses pacientes 
demonstra a substituição quase completa da camada 
córnea por células paraqueratóticas, associada a secre-
ção prematura do conteúdo do corpo lamelar. Além 
disso, as lan1elas extracelulares derivadas do corpo 
lamelar eram separadas extensivamente por focos de 
material elétron-denso. Finalmente, a transformação 
das lamelas derivadas do corpo lamelar em estruturas 
de membrana lamelar matura é distorcida na síndro-
me de Netherton. Essas alterações ultra-estruturais 
permitem o diagnóstico precoce da síndrome de Ne-
therton antes do aparecimento das anormalidades ca-
pilares. Essas anormalidades podem explicar a quebra 
da barreira e as alterações da permeabilidade, levando 
à hipernatremia e desidratação nas crianças com s. de 
Netherron. Já se descreveu criança que faleceu por 
desidratação hipernatrêmica aos 11 dias de idade. 
Essa paciente apresentava uma mutação homozigota 
no exon 3 do gene SPINK5. O gene SPINK5, que 
983 
984 
D ERMAT OLOGIA 
reside em 5q3 l -q32, codifica um inibidor de pro-
teases denominado LEKTI, expresso nas superfícies 
epiteliais e mucosas, e no timo. LEKTI foi o primei-
ro in ibidor de proteases relacionado com doenças da 
pele e cabelo. Associada à identificação de mutações 
na catepsina C na síndrome de Papillon-Lefevre, esse 
estudo demonstrou a importância da regulação da 
proceólise na formação de epitélios e diferenciação 
terminal de queracinócitos. Na síndrome de Nether-
A 
e 
ton observa-se diminuição ou perda das camadas 
granular e córnea, levando à característica quebra de 
barreira cutânea. A queratinização defeituosa favorece 
infecções recorrentes, contudo a p resença de LEKT I 
no timo sugere um papel específico nesse órgão. A 
maturação anormal de linfócitos T na síndrome de 
Netherton altera a regulação das células T helper-2 a 
alérgenos, levando a resposrns de hipersensibilidade e 
altos níveis de IgE (ver Capítulo 68) . 
B 
D 
F 1Gs. 6 5. 1 1 A- D . Eczema observado em paciente com 
síndrome de Netherton. Observe os cabelos quebradiços. 
DERMATOS ES POR I M UNO D E F IClÊNCIA S P RI M ÁRIAS 
DEFICIÊNCIAS DE COMPLEM ENTO 
O sistema complemento é composto de mais de 30 
proteínas plasmáticas e receptores celulares que têm um 
importante papel na defesa do hospedeiro, inflamação, 
clareamento dos complexos imunes, indução de respos-
ta imune humoral eno clareamento de células apoptó-
ticas. Este sistema é ativado por três vias: a via clássica 
(Cl, C4 e C2), via das lectinas (MBL, C4 e C2) e a via 
alternativa (fatores B e D); todas convergindo para o 
componente C3 e a via terminal do complemento (C 5, 
Q UADRO 65.3. DEF IC I ÊNCIAS D E C OM P L E MENTO 
Doença Função afetada 
Deficiência de Cl q Atividade hemolítica de C ausente Dissolução de imunocomplexos defeituosa 
Deficiência de Cl r ~ 
Deficiência de C4 
Atividade hemolítica de C ausente Deficiência de C2 1 Dissolução de imunocomplexos defeituosa 
Deficiência de C3 Atividade hemolítica de C ausente Atividade bactericida defeituosa 
Deficiência de CS Atividade hemolítica de C ausente Atividade bactericida defeituosa 
Deficiência de C6 
Deficiência de C7 
Deficiência de C8a i 
Deficiência de C8~ 
Deficiência de C9 Atividade hemolítica de C ausente Atividade bactericida defeituosa 
C6, C7, C8 e C9) . Várias proteínas (inibidor de C l 
esterase, proteína ligadora de C4, fatores H e I, pro-
perdina, MASP) e moléculas expressas em membrana 
(fator acelerador de decaimento CD55, CD 59) atuam 
na regulação deste sistema. 
Considerando-se as imunodeficiências primárias, as 
deficiências do complemento são as menos comuns, com 
uma freqüência variável de 1 a 7% dos casos. A primeira 
deficiência de complemento foi descrita em 1960, e des-
de então, deficiências de quase todos os componentes 
do sistema complemento foram relatadas. 
Características Herança Defeito associadas genético 
Síndrome LES símile, doença AR C/q 
reumatóide, infecções 
AR Clr* 
AR C4 
Síndrome LES símile, 
vasculite, polimiosite, AR C2f 
infecções piogênicas 
Infecções piogênicas AR C3 
recorrentes 
Infecções por Neisseria, LES AR cs 
AR C6 
AR C7 
AR CBaj: 
AR C8{3 
1 nfecções por Neisseria AR C9 
Deficiência do inibidor de Cl Ativação espontânea da via de complemento com Angioedema hereditário AD CI 
consumo de C4/C2 
Deficiência de Fator 1 Ativação espontânea da via de complemento com Infecções piogênicas AR Fator I 
consumo de C3 da via alternativa recorrentes 
Deficiência de Fator H AR Fator H 
Deficiência de Fator D Atividade hemolítica da via alternativa de C ausente Infecções por Neisseria AR Fator D 
Deficiência de Properdina XL Properdína 
Deficiência de MBL Reconhecimento de manose defeituoso Infecções piogênicas com AR MBP§ Atividade hemolítica da via das lectinas de C defeituosa penetrància reduzida 
Deficiência de MASP2 Atividade hemolítica da via das lectinas de C ausente Síndrome LES símile, AR MASP2 Infecções piogênicas 
LES = lúpus eritematoso sistêmico; AR = Herança autossõmica recessiva; AD = Herança autossômica dominante; XL = Herança ligada ao X; 
MBP = proteína ligadora de manose; MASP-2 = serina protease 2 associada à MBP. 
A deficiência de Clr na maioria dos casos é associada a deficiência de Cls. O gene de Cls também está no cromossomo 12 pter. 
1 A deficiência de C8a é sempre associada com a de CSy O gene codificador de C8y situa-se no cromossomo 9 e é normal mas C8y liga-se de 
forma covalente a C8cx. 
985 
986 
DERMATOLOGIA 
A ativação da via clássica prom ove a opsonofago-
citose, a atividade bactericida e a remoção de imu-
necomplexos. As deficiências dos componentes da via 
clássica foram relatadas em associação com doenças 
imunológicas como Lúpus Eritematoso Sistêmico, 
glomerulonefrire e púrpura anafilactoide. As síndro-
mes de LES tendem a ser atípicas e as manifestações 
cutâneas são as características mais consistentes, ob-
servando-se lesões urticariformes, vasculite cutânea, 
fenômeno de Raynaud, úlcera vasculítica e dermato-
miosite (Figuras 65.12A-C) . 
B 
F 1Gs. ss. 12A-c. Paciente com deficiência de 
C1 q e lúpus eritematoso disseminado. Observe a 
evolução das lesões no decorrer do tempo. 
A 
e 
As deficiências de componentes da via alternativa 
(fator D) e da proteína reguladora, properdina, es-
tão associadas a infecções de repetição por Neisseria 
meningitidis. Embora os processos infecciosos estejam 
mais relacionados às deficiências do componente C3, 
da via alternativa e da via terminal do complemento, 
infecções por bactérias encapsuladas podem ocorrer 
nas deficiências acometendo outras proteínas do com-
plemento (Figuras 65.13A-C). 
A lectina ligadora de manose (MBL) é uma molécu-
la multimérica e ativa a via das lectinas. O carboidrato 
manose é um constituinte natural das membranas de 
muitos microrganismos (vírus, bactérias, fungos, mi-
cobactéria e protozoários), mas não é encontrado nas 
glicoproteínas extra celu~ares de mamíferos. A MBL é 
ativada pelas serinoproteases MASPl e MASP2, for-
mando um complexo que ligado ao alvo (manose) ati-
va o complemento e aumenta a fagocitose via receptor 
de C lq. Maior suscetibilidade a processos infeccio-
sos, infecções graves em adultos, sobrevida variável 
na fibrose cística, doenças auto-imunes foram rela-
cionados ao polimorfismo de MBL. Ainda, o efeito 
deste polimorfismo tem sido estudado na Hanseníase, 
Micobacteriose, Leishmaniose, H IV entre outros pro-
cessos infecciosos. Mais recentemente, descreveu-se a 
deficiência de MASP2 em paciente com suscetibilidade 
aumentada a infecções pneumocócicas. 
B 
F1Gs. ss. 13A-c. Paciente com 
deficiência de C6 e meningococcemia. 
DERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁR IAS 
O C3 é o mais abundante dos componentes do 
complemento no plasma, codificado pelo gene 19 e 
produzido como um único polipeptídeo que é pro-
cessado para formar duas cadeias ligadas por pontes 
dissulfídicas e participa de numerosos mecanismos 
efetores responsáveis pela inflamação e defesa do hos-
pedeiro. Conseqüentemente, não é surpreendente que 
a deficiência de C3 resulte em distúrbios múltiplos e 
graves incluindo doença por imunecomplexo, resposta 
imune prejudicada, quimiotaxia prejudicada, opsono-
fagocitose reduzida e atividade bactericida sérica anor-
mal. Assim como nas deficiências de componentes da 
via clássica, estes indivíduos apresentam risco aumen-
tado de doença reumatológica, 79% apresentando um 
quadro de lúpus ou vasculite sistêmica. Déficit das 
proteínas reguladoras do C3, fatores 1 e H, manifes-
tam-se de forma semelhante à deficiência de C3. 
A 
e 
987 
988 
DERMATOLOG IA 
ANG IOEDEMA HEREDITÁRIO 
f decorrente da deficiência do Inibidor de Cl Es-
terase. O C l INH é uma glicoproteína codificada no 
cromossomo 11 e inativa in vitro uma série de pro-
teases incluindo C lr e C l s, serino protease associada 
a proteína ligadora de manose (MASP), calicref na, 
fatores de coagulação XIIa e Xia, plasmina e ativador 
de plasminogênio tecidual. Entretanto, sua função 
principal é a regulação do sistema complemento (Clr 
e C ls) e do sistema de formação de cininas (fator XII 
e calicreína). Pode ter uma função reguladora sobre 
a coagulação e fibrinólise, mas é menos importante 
nestes sistemas. 
Há duas formas principais de deficiência de Cl 
INH e ambas são de herança autossômica dominante 
(Quadro 65.3). Pacientes com Angioedema Here-
ditário (AH) apresentam 30% dos níveis circulantes 
normais de C 1 INH ao invés dos 50% esperados. O 
catabolismo também está aumentado e, em alguns 
pacientes, a síntese está diminuída. Os níveis séricos 
reduzidos de C 1 INH são aparentemente insuficientes 
para inibir a ativação da cascata de coagulação por 
traumas menores. A ativação do fator Hageman e da 
calicreína gera substância vasoativas que produzem 
angioedema. Aumentos dos níveis séricos a 40-50% 
do normal são comumente suficientes para impedir 
episódios de angioedema. 
A 
O angioedema hereditário é caracterizado pelos epi-
sódios agudos de repetição de edema localizado na pele 
e mucosa, afetando principalmente as extremidades, 
face, laringe e trato gastrintestinal. O edema cutâneo 
não é pruriginoso e não é doloroso (Figuras 65.14A-B). Placas eritematosas podem estar presentes, lembran-
do o eritema margjnatum. O envolvimento do trato 
gastrintestinal está associado com dor abdominal agu-
da, náuseas, vômitos e, menos freqüentemente, diarréia. 
Estas alterações intestinais podem ser confundidas com 
abdome agudo e, levar a um procedimento cirúrgico 
desnecessário. O edema de laringe é a manifestação 
mais grave e antes da terapia, 25-30% dos pacientes 
morriam em decorrência deste quadro. Os ataques são 
desencadeados por trauma, doença ou estresse, mas 
também podem ocorrer na ausência de qualquer fator 
desencadeante. O edema dura cerca de 24 a 72 horas. 
Os sintomas instalam-se mais comumeme na infância e 
agravam-se na adolescência, tendendo a melhorar da S3 
a 6ª décadas de vida. Há uma tendência a piorar durante 
os ciclos menstruais e melhorar do segundo ao terceiro 
trimestres da gestação. Esta observação é interessante, 
em vista do fato que os níveis de C l INH em mulheres 
sem AH reduzem-se durante a gestação e com o uso de 
contraceptivos orais. O LES foi descrito em pacientes 
com AH sugerindo que deficiências secundárias de C2 
e C4, devido ao consumo, podem predispor a doenças 
por imune complexos em alguns pacientes. 
B 
F tGs. 65. t 4A- B. Pacientes com angioedema hereditário desencadeado por trauma. 
A freqüência e gravidade dos ataques individuais 
não são sempre previsíveis e, por esta razão, a profi-
laxia em longo prazo com esteróides atenuados é re-
comendada. Andrógenos como stanazolol e <lanazol 
são efetivos e acuam aumentando a transcrição de Cl 
IN H . Outra classe de medicamentos utilizada para 
profilaxia é de agentes antifibrinolíticos. O ácido tra-
nexâmico e epsilon aminocapróico atuam na geração 
de bloqueadores da plasmina. Apesar de sua ação ser 
menos potente, seus efeitos colaterais também são 
menores, por isto são utilizados na infância. O ácido 
tranexâmico pode ser utilizado durante os ataques, 
entretanto, seu uso é restrito a situações com risco 
de vida. A epinefrina, ami-histamínicos e conicoste-
róides não atuam nestes pacientes. Quando a profila-
xia a curto prazo for necessária para procedimentos 
cirúrgicos ou dentários, os andrógenos atenuados, 
antifibrinolíticos, plasma fresco e o concentrado de 
inibidor de Cl esterase têm sido utilizados com bons 
resultados. 
A 
e 
D ERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
DEFEITOS NA IMUNIDADE INATA 
DI SPLAS I A E C T ODÉRMICA AN IDRÓTICA 
COM 1 M U NODEFICI Ê NC IA 
É resultante de um defeito na sinalização nuclear 
NFKB. É uma síndrome rara com ausência total ou par-
cial das glândulas sudoríparas, crescimento esparso dos 
cabelos e dentição anormal (Figuras 65.15A-D). Alguns 
pacientes apresentam herança ligada ao X, infecções de 
repetição, baixos níveis de IgG, níveis de IgM elevados e 
resposta anticórpica defeituosa. Mutações no gene IKK 
gama (NEMO), componente regulador do complexo 
quinase que fosforila e degrada !KB, molécula inibitória 
que medeia a retenção citoplasmática de NFKB, são en-
contradas. Mutações graves do gene NEMO são letais 
no sexo masculino e causam incontinência pigmentar 
no sexo feminino. Outros pacientes apresentam heran-
ça autossômica dominante, relacionada a mutações no 
gene de I KBa, que se caracteriza por imunodeficiência 
predominantemente celular (ver Capítulo 70). 
B 
D 
F1Gs. ss. 1 sA-0. Paciente portador de displasia ectodérmica anidrótica com imunodeficiência (NEMO). A) Hipoplasia de cabelos. 
B e C) Xerose cutânea e eczema. D) Taurodontia (dentes de tubarão). 
989 
990 
DERMATOLOGIA 
DEFICIÊNCIA DA QUINASE 4 ASSOC IADA 
AO RECEPTOR DA IL-1 ( IRAK4) 
É uma doença aurossômica recessiva caracterizada 
por infecções de repetição desde o período neonatal. 
O patógeno mais comum é o S. pneumoniae, cau-
sando doença invasiva como meningite, septicemia 
e artrite. O segundo patógeno mais comum é o S. 
aureus, freqüentemente causando celulite ou fw-un-
culose. O IRA.K4 é uma quinase que tem um pa-
pel essencial nos receptores de IL-1 e no "toll-like" e 
no fator 6 associado ao recepror de TNF (TRA.F-6). 
Pacientes com deficiência de IRAK4 não produzem 
TNFa, IL-6 e IFNy em resposta ao IL-1~ e IL-18, 
respectivamente. Estes pacientes parecem compensar 
o defeito da resposta inata com as respostas especí-
ficas de células B e T. Há uma resposta inflamatória 
fraca com febre baixa e/ ou baixos níveis de proteína 
e reativa. As infecções podem se tOrnar menos fre-
qüentes com a idade. 
VERRUGAS (WARTS), 
HI POGAMAGLOBUL!NEMIA, 
IN FECÇÃO E MIE LOCATESE (WH I M) 
É uma síndrome rara com herança autossômica 
dominante. Na mielocatese, há uma falha dos leucó-
citos em deixar a medula, resultando em hiperplasia e 
degeneração das células mielóides maduras. Há uma 
neutropenia crônica, mas leucocitose pode se desen-
volver nas infecções sistêmicas. Infecções do trato res-
piratório causadas por patógenos comuns (H infiuen-
zae, S aureus e Proteus mirabilís) ocorrem. As verrugas 
podem se desenvolver na adolescência, acometem 
mais as mãos e, podem acometer as áreas genitais e 
mucosa oral. A neutropenia é acentuada (100-500 
céls/mm3); a linfopenia comumente está presente e a 
função granulocítica é normal. A hipogamaglobuline-
mia é moderada e há uma redução discreta no núme-
ro de células B. As verrugas podem persistir e uma 
transformação maligna das verrugas genitais predispõe 
ao câncer cervical. 
EPIDERMODISPLASIA VERRUCI FORME ( EV) 
É uma genodermatose rara com herança predomi-
nantemente autossômica recessiva. Mutações patogêni-
cas em dois genes adjacentes, EVERl e EVER2, foram 
recentemente identificadas. Essa doença se caracteriza 
por uma suscetibilidade enorme a infecções por papi-
lomavírus (Figuras 65.16A-E) (ver Capítulo 37). 
IM UNODEFICI ÊNCIAS 
COMBINADAS E CELULARES 
I MUNODEFICI ÊNCIAS COMBINADAS 
GRAVES ( IDCGs) 
Este grupo de distúrbios do sistema imunológico ca-
racteriza-se por uma extrema suscetibilidade a infecções 
por uma enorme gama de agentes patogênicos, imra 
ou extracelulares. Desta forma, não existem órgãos ou 
sistemas mais acometidos, sendo a pele freqüentemen-
te afetada por infecções virais como os papilomavfrus, 
bacterianas como as micobacterioses, fúngicas como as 
candidíases e dermatofitoses, entre muitas oucras. O 
quadro clínico das IDCGs compreende diarréia, candi-
díase e infecções disseminadas por agentes patogênicos 
diversos, usualmente iniciando-se po.r volta do segundo 
mês de vida (Figuras 65.17A-D). A despeito desses 
processos infecciosos não se evidenciam tecidos linfói-
des secundários como amígdalas e linfonodos, ou timo 
e adenóides à avaliação radiológica. Esses pacientes po-
dem apresentar manifestações não infecciosas como as 
reações do tipo enxerto contra hospedeiro, induzidas 
por transfusão de hemoderivados não irradiados, ou 
mesmo por via placentária. As vacinas de patógenos 
atenuados podem levar a infecções generalizadas fatais. 
É importante ressaltar que esses distúrbios são emer-
gências médicas e os pacientes devem ser rapidamente 
diagnosticados e tratados, devido ao risco de vida que 
esses pacientes estão expostos. Atualmente existem por 
volta de 15 tipos diferentes de IDCGs caracterizados 
quanto ao defeito genético-molecular. Os diversos tipos 
de IDCG são encontrados no Quadro 65.4. 
A 
e 
F1Gs. 65. t 6A-E. Pacientes com epidermodisplasia 
verruciforme. Lesões verrucosas nas mãos (A e B) e 
nos pés (C e D). Transformação neoplásica (carcinoma 
epidermóide) perianal (E). 
D ERMAT OSES POR I MUNODEFICI ÊNCIAS P RIMÁRIAS 
B 
D 
E 
991 
992 
DERMATOLOGIA 
QUADRO 65.4. DEFEITOS NA IMUNIDADE INATA 
Doença Células afetadas Função afetada Características associadas Herança Defeito genético 
Displasia ectodérmica anidrótica + 
Displasia ectodérmica Via de sinalização do deficiênciaespecífica de anticorpos 
anidrótica com Linfócitos+monócitos (falta de resposta anticórpica a XR NEMO 
imunodeficiência (XL-EDA-ID) NFKB polissacárides) + várias infecções 
(Mycobaderia e piogênicas) 
Displasia ectodérmica Via de sinalização do Displasia ectodérmica anidrótica 
anidrótica com Linfócitos+monócitos + defeitos de células T + várias AD IKBA 
imunodeficiência (AD-EDA-ID) NFKB infecções 
Deficiência da quinase 4 Via de sinalização do 
associada ao receptor da 1 L-1 Linfócitos+monócitos Infecções bacterianas (piogênicas) AR IRAK4 
(IRAK4) TIR-IRAK 
Resposta aumentada 
Síndrome WHIM (warts, do receptor de Hypogamaglobulinemia, linfopenia B, 
hypogammaglobulinemia Granulócitos+? linfócitos quimiocina CXCR4 a neutropenia grave, verrugas/ infecção AD CXCR4 
infections, myelokathexi s) seu ligante CXCL 12 pelo HPV 
(SDF-1) 
Epidermodisplasia Queratinócitos ? Infecções pelo HPV (grupo Bl) e AR EVERl, 
verruciforme câncer cutâneo EVER2 
Reconhecimento de 
Deficiência da proteína manose; Ativação Infecções bacterianas (piogênicas) + 
ligadora de manose (M BL)* Monócitos do Complemento / penetrância bastante reduzida AR MBP 
opsonização 
Liga-se à MBP; Deficiência da MASP 2 
(protease de serina 2 Monócitos Aumenta a ativação Síndrome LES AR MASP2 
associada à MBL)* do Complemento e 
opsonização pela MBP 
NFK/3 = Fator nuclear icB; TIR = toll e IL-1 R; HPV = papiloma vírus humano; MBL =proteína ligadora de manose; LES = lúpus eritematoso sistêmico. 
*A deficiência de MBL e de MASP2 foram descritas com as deficiências de complemento 
Dentre esses distúrbios alguns apresentam lesões 
cutâneas particularmente típicas, como a síndrome de 
Omenn, decorrente de mutações com perda parcial 
da função das recombinases. A síndrome de Omenn 
se caracteriza por presença de linfócitos T expressando 
marcadores de ativação, altos níveis de IgE, eosinofi-
lia, erirrodermia esfoliativa bastante evidente (Figuras 
65.17A-D) e hepatoesplenomegalia. As manifestações 
clínicas assemelham-se às de crianças portadoras de 
reação enxerto versus hospedeiro neonatal. 
DEF ICIÊNCIA DE TAP-t OU TAP-2 
As moléculas do CHP de classe I são compostas 
de uma cadeia pesada polimórfica codificada pelos ge-
nes HLA-A, B e C, associados à ~2-microglobulina 
(~2m). Durante sua montagem no lúmen do retículo 
endoplasmático, as cadeias interagem com moléculas 
transportadoras como a calnexina e a calreticulina, 
após o que os complexos são carregados com peptí-
deos derivados da degradação de proteínas intracelula-
res. Esses peptídeos são transportados do citosol para 
o lúmen do retículo endoplasmático por um transpor-
tador de peptídeos (TAP, ou Transportador Associa-
do com Processamento de antígenos), uma proteína 
composta de duas subunidades, TAPl e TAP2. Na de-
ficiência dessas proteínas a maioria das moléculas de 
HLA classe I permanece sem pepddeos antigênicos e 
instável a 37°C, conseqüentemente com baixa expres-
são na membrana. A principal manifestação clínica é 
o desenvolvimento de doença inflamatória pulmonar 
crônica e polipose nasal ao final da infância. Outra 
manifestação freqüente é um tipo de vasculite cutânea 
necrotizante crônica. 
DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS P RIMÁRIAS 
QUADRO 65.5. DOENÇAS AUTO-INFLAMATÓRIAS 
Doença Células afetadas Função afetada Características Herança Defeito associadas genético 
Produção reduzida de pirina Febre recorrente, serosite 
Febre familiar do Granulócitos maduros, permite processamento de IL-1 e e inflamação responsiva 
Mediterrâneo monócitos ativados por inflamação induzida por ASC após a colchicina. Predispõe AR MEFV 
cítocinas dano subclínico à serosa; apoptose a vasculite e a doença 
de macrófagos reduzida. inflamatória intestinal. 
Síndrome periódica Mutações da cadeia de 55-kD do Febre recorrente, serosite, 
associada ao receptor PMNs, monócitos receptor de TNF levando a menosr exantema, inflamação ocular AD TNFRSFIA 
de TN F (fRAPS) disponibilidade de receptor solúvel ou articular para ligar ao TNF 
Síndrome de Deficiência de mevalonato quinase Febre periódica e leucocitose 
Hiper-lgD (MVK) afetando a síntese de com altos níveis de lgD AR MVK 
colesterol; patogênese desconhecida 
Defeito na criopirina, envolvida na CfASl (também Síndrome de Leucócitos do sangue denominada 
Muckle-Wells" ~eriférico apoptose de leucócitos, sinalização Urticária, SNHL, amiloidose AD PYPAFl ou do NFKB e processamento da IL-1 NALP3) 
Síndrome Urticária não pruriginosa, 
auto-inflamatória PM Ns, monócitos A mesma acima artrite, calafrios, febre e AD CfASl 
familiar ao frio' leucocitose após exposição 
ao frio 
Doença inflamatória 
multisistêmica de Meningite crônica neonatal, início neonatal 
(NOMID) ou artropatia com febre e 
síndrome infantil PM Ns, condrócitos A mesma acima inflamação responsiva AD CIASl 
crônica neurológica, ao antagonista do IL-lR 
cutânea e articular (anakinra) 
(CINCA)' 
Síndrome de artrite Tecidos Reorganização da actina PSTP!Pl, piogênica estéril, hematopoiéticos, desordenada levando a sinalização Artrite destrutiva, exantema AD também pioderma gangrenoso fisiológica alterada durante a inflamatório, miosite denominada 
e acne (PAPA) células T ativadas resposta inflamatória CD2BPI 
Mutações no sítio de ligação Uveite, sinovite 
de nucleotídeos de CARD15, granulomatosa, NOD2 (também 
Síndrome de Blau Monócitos possivelmente rompendo as camptodactilia, exantema e AD denominada 
interações com a sinalização de neuropatias cranianas, 30% CARD15) desenvolvem doença de LPSs e NFKB Crohn 
ASC = Proteína puntiforme associada à apoptose com um domínio de recrutamento de caspase; AR= Herança autossômica recessiva; 
AD= Herança autossômica dominante; NFKB =fator nuclear KB; CIASl =Síndrome auto-inflamatória ao frio l; PSTP!Pl = proteína l interativa 
com prolina/serina/treonina fosfatase; CARO= domínio de recrutamento de caspase; CD2BP7 =proteína ligadora l de CD2. 
·rodas as 3 síndromes são associadas a mutações similares de CIASl; o fenótipo da doença em cada indivíduo parece depender de efeitos 
modificadores de outros genes fatores ambientais. 
993 
D ERMATOLOGIA 
QUADRO 65.6. I MUNODEFICIÊNC IAS COM BI NADAS DE CÉ LULAS T E 8 
Doença Células T Células B lg sérica Características associadas Herança Defeito genético circulantes circulantes 
1. T-B• SCID 
a. Deficiência Normal ou L' d X Mutacôes na cadeia y do Muito diminuídas Diminuída NK muito diminuídas 1ga a ao · de "fC aumentadas (XL) receptor de IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 
b. Deficiência Muito diminuídas Normal ou Diminuída NK muito diminuídas AR Mutação em JakJ de Jak3 aumentadas 
e. Deficiência Muito diminuídas Normal ou Diminuída NK normal AR Mutação no gene de IL7RA de IL7Ra aumentadas 
d. Deficiência Muito diminuídas Normal Diminuída Células T y/8 normal AR Mutação no gene de CD45 de CD45 
e. Deficiência Diminuídas Normal Diminuída AR Mutação no gene de CD3D de CD3õ 
2. T-B- SCID 
a. Deficiência Muito diminuídas Muito diminuídas Diminuída Recombinação de VDJ defeituosa AR Mutação nos genes de RAG 1 de RAG l/2 ou RAC2 
b. Deficiência Diminuída Diminuída Diminuída Recombinação de VDJ defeituosa AR Mutação no gene de Artemis de Artemis Sensibilidade à radiação 
e. Deficiência Diminuiçao Diminui~o Diminuída AR Mutação no gene de ADA de ADA progressiva progressiva 
d. Disgenesia Muito diminuídas Muito diminuídas Diminuída Granulocitopenia; Trombocitopenia; AR Maturação defectiva das reticular Surdez linhagens linfóide e mielóide 
3. Síndrome Presentes; Normal ou Diminuída; lgE Eritrodermia; eosinofilia; Mutação "missense" nos 
de Omenn Heterogeneidade diminuída elevada hepatosplenomegalia AR genes de RAG 1 ou RAG2 
restrita 
4. Deficiência de Diminufda Diminuída Diminuída Microcefalia, distrofia facial, AR DNA ligase IV DNA ligase IV sensibilidade a radiação 
s. Síndrome de Células lgM+ e lgM normal ou Neutropenia;trombocitopen ia; Mutações no gene 
aumentada; anemia hemolítica; do ligante de CD40, hiper-lgM ligada Normal lgD+ presentes, 
outros isótipos envolvimento gastrintestinal e XL sinalização defeituosa de 
ao X outras ausentes diminuídos hepático; infecções oportunistas células B /Dendríticas 
Células lgM+ e lgM normal ou Neutropenia; envolvimento Mutações no gene 6. Deficiência aumentada; de CD40, sinalização 
de CD40 Normal lgD+ presentes, outros isótipos gastrintestinal e hepático; AR defeituosa de células B 
outras ausentes diminuídos infecções oportunistas /Dendríticas 
7. Deficiência Diminuição Normal Normal ou Anemia hemolítica auto-imune AR Mutação no gene de PNP de PNP progressiva diminuída sintomas neurológicos 
Normal, Mutação em fatores 8. Deficiência Diminuição do Normal ou transcripcionais (genes de MHC 
número de células Normal diminuída AR Cl/TA ou RFX5, RFXAP, 
classe li CD4 e RFXANK) para as 
moléculas MHC class li 
9. Deficiência CD3C e CD3E: Transcrição 
de CD3y e Normal Normal Normal AR defeituosa da cadeia CD3y 
CD3ê ou CD3ê 
10. Deficiência CDS ausente, CD4 Normal Normal AR Mutações do gene CDBA de CD8 normal 
11. Deficiência CDS diminuído, Normal Normal AR Mutações do gene da de ZAP-70 CD4 normal quinase ZAP-70 
12. Deficiência CDS diminuído, Mutações do gene da 
de TAP-1 CD4 normal Normal Normal Vasculite AR TAPl: Deficiência de MHC 
classe 1 
13. Deficiência CDS diminuído, Mutações do gene da Normal Normal Vasculite AR TAP2: Deficiência de MHC de TAP-2 CD4 normal 
classe 1 
14. Deficiência Muito diminuído Normal Diminuído Alopecia; epitélio tímico anormal AR Mutações do gene WHN deWHN 
SCID = Imunodeficiência combinada grave; NK = Células natural killer; XL = Herança ligada ao X; AR = Herança autossõmica recessiva; 
RAC = Gene ativador da recombinase; ADA = adenosina deaminase; PNP = purina nucleosídeo fosforilase; ZAP = proteína associada à cadeia zeta; 
TAP = proteína associada ao transportador; WHN = "winged helix nude" 
994 
DERMATOSES POR I MUNOD EFI C I ÊNC IAS P R I MÁR IAS 
B 
e D 
F 1Gs. ss. t 7 A-o. Pacientes com imunodeficiênáa combinada grave (SCID). A) Candidíase cutânea e exantema por reação enxerto X hospedeiro. 
B) Síndrome de Omenn. C) Candidíase oral. D) Cicatriz de BCGíte. 
995 
996 
DERMATOLOGIA 
A 
B 
F1Gs. ss. 1 aA-D. Pacientes com deficiência primária de células CD4. 
A) Verrugas vulgares disseminadas. B) Fístula oro-nasal por Histoplasma 
spp. C) Herpes zóster. D) Fratura patológica de dedos da mão. 
e 
1 M U NODEFICI ÊNCIAS 
PREDOMINANTEMENTE 
CELULARES 
Além das imunodeficiências referidas nas seções 
anteriores deste capítulo, existem outros distúrbios 
primários do sistema imune cuja patogenia e genética 
são ainda desconhecidas. Dentre estas, a deficiência 
primária de células CD4, também denominada linfo-
penia CD4 idiopática, é mais comum e compreende 
importante diagnóstico diferencial com a imunodefi-
ciência secundária à infecção persistente pelo HIV 
DEFICIÊNCIA PRIMÁRIA DE CÉLULAS 
CD4 OU LINFOPENIA C04 
IDIOPÁTICA (ICL) 
k causas de déficit de linfócitos T adquiridas são 
múltiplas, ocupando seguramente um primeiro plano 
as infecções pelo HIV 1 e HIV 2, tanto que uma 
linfopenia T associada a quadro clínico de imunode-
ficiência deve sempre fazer pensar em primeiro lugar, 
na ausência de outra causa evidente, na infecção pelo 
HIV levando a uma pesquisa sorológica para esse 
agente. Recentemente evidenciaram-se casos de dé-
ficit linfocitário T não relacionados à infecção pelo 
HIV Dentre esses encontramos a linfopenia CD4+ 
idiopática (ICL). Evidenciou-se associação da ICL 
com Pneumocystis jiroveci, infecções por mico bactérias 
e criptococos, candidíase mucosa, verrugas, doenças 
inflamatórias crônicas de pele, toxoplasmose, retini-
ce por citomegalovirus, leucoencefalopatia m ultifocal 
progressiva além de uma miríade de infecções fúngi-
cas (Figuras 65.lSA-D). 
D 
Não se conhecem os mecanismos fisiopatogênicos 
nem o(s) distúrbio(s) genérico(s) envolvidos. A avalia-
ção laboratorial demonstra diminuição do número de 
linfócitos CD4+, com níveis normais ou discretamen-
te reduzidos de imunoglobulinas. Nosso grupo obser-
vou diminuição da resposta mitogênica a mitógenos 
e antígenos, associada a queda da síntese de IL-2 e 
aumento específico de apoptose sobre os linfócitos T 
CD4+, parcialmente reversíveis pela adição de IL-2 
recombinante. Os tratamentos acuais dirigem-se so-
mente à prevenção ou eliminação dos processos in-
fecciosos. Existe um relato sugerindo o tratamento da 
ICL com PEG-IL-2. 
CANDIDÍASE MUCOCUTÂNEA CRÔN ICA 
A candidíase mucocutânea crônica (CMC) é um 
distúrbio complexo no qual os pacientes apresentam 
infecções persistentes ou recorrentes da pele, unhas e 
membranas mucosas por fungos do gênero Candida 
(Figuras 65.19A-C). Em quase todos os casos, as in-
fecções são devidas a Candida albicans. Os diversos re-
latos existentes na literatura sugerem modos diversos 
de herança, sendo a maioria dos casos autossômicos 
recessivos. Esses casos são decorrentes de mutações no 
gene AIRE-1, expresso no epitélio tímico e responsável 
por regulação da auto-reatividade (Figuras 65.20A-
C). Entretanto, alguns casos apresentam transmissão 
autossômica dominante com ou sem endocrinopatias 
associadas. Não são conhecidos os genes envolvidos 
A B 
D ERMATOSES POR IM UNODEFICIÊNCIAS PRI MÁR IAS 
nessas outras formas de CMC. Estudos realizados por 
nosso grupo demonstraram alterações da síntese de 
citocinas do tipo 1 (IL-2 e IFN-gama) e da regula-
ção da apoptose induzida por antígenos específicos de 
Candida (ver Capítulo 43). 
SUSCETIBILIDADE MENDELIANA A 
DOENÇAS POR MICOBACTÉRIAS 
(DISTÚRBIOS DO EIXO INTERLEU C !NA 
IL-12/ IL-23 - INTERFERON-y (IFNy)) 
Postula-se há muito tempo um componente gené-
tico para a suscetibilidade a doenças micobacterianas 
na espécie humana, porém somente nos últimos seis 
anos foram reconhecidas mutações nas duas cadeias 
do receptor de IFNy, na cadeia j) l do receptor de 
IL-12 e IL-23, na cadeia p40 da IL-12 / IL-23 e em 
STAT-1. Esses genes codificam proteínas que estão 
envolvidas na imunidade mediada por IL-12 / IL-23 
- IFNy. Essas mutações são associadas a suscetibili-
dade a doenças causadas por espécies de micobacté-
rias ambientais que usualmente não são patogênicas 
ou doença sistêmica após vacinação com BCG, ge-
ralmente sem outras infecções associadas, exceto a 
salmonelose em metade dos casos, alguns fungos e 
vírus (Figuras 65.21A-C). A heterogeneidade gené-
tica nesses loci gera cerca de 12 distúrbios genéticos 
distintos, diagnosticado em mais de 300 pacientes 
nos últimos 1 O anos, principalmente em áreas não 
endêmicas. 
e 
F1Gs. 65. 19A-c. Paciente com candidíase mucocutânea crônica: A) Lesões na boca (língua e queilite angular) e no esôfago. B) Onicomicose por 
Candida nas mãos e pés (observe o acometimento até a matriz das unhas). C) Icterícia (hepatite imunológica a droga) e alopecia cicatricial. 
997 
998 
DERMATOLOG IA 
A 
F1Gs. Gs.20A-c. Paciente com candidíase 
mucocutânea crônica (APECED - Poliendocrinopatia 
auto-imune + candidíase + displasia ectodérmica). 
A) Alopecia universal. B) Onicomicose por 
Candida nas mãos e pés (observe o acometimento 
interdigital com maceração cutânea). C) Lesões na 
boca (língua e queilite angular). 
B 
e 
A 
e 
DERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PR I MÁRIAS 
B 
F1Gs. 65.21 A-e. Pacientes com defeito do 
eixo IL 12/23-IFNy. A) IFN-y Rl e Mico bacteriose. 
B) 1Ll2 Rbl e BCGite. C) IL12 p40e 
Paracoccidioidomicose. 
999 
1000 
DERMATOLOGIA 
DEFICIÊNCIAS PREDOM I NANTEMENTE DE ANT ICORPOS 
QUADRO 65.8. DEFICI ÊNCI A S PRE D OM INAN T EMENTE D E ANTICOR POS 
Doença 
1. Agamaglobulinemia ligada 
ao X 
2. Agamaglobulinemia 
autossômica recessiva3. Deleções de genes de 
cadeia pesada das lg 
4. Deficiência de cadeia K 
5. Deficiência de AID 
6. Deficiência de UNG 
7. Deficiência de ICOS 
8. Imunodeficiência comum 
variável 
9. Deficiência seletiva de lg 
a. Deficiência de subclasses 
delgG 
b. Deficiência de lgA 
10. Deficiência específica de 
anticorpos 
Células B 
circulantes 
Muito 
diminuídas 
Muito 
diminuídas 
Normal ou 
diminuída 
Células 
expressando 
K normais ou 
diminuídas 
Normal 
Normal 
Diminuída 
Normal ou 
diminuída 
Normal ou 
imaturas 
Células slgA+ 
normais ou 
diminuídas 
Normal 
lg sérica Características associadas 
Diminuição de Infecções 
todos os isótipos bacterianas graves 
Diminuição de Infecções 
todos os isótipos bacterianas graves 
lgGl ou lgG2, 
lgG4 ausentes e Nem sempre 
em alguns casos 
sintomáticas lgE e lgAl ou 
lgA2 ausentes 
lg(K) diminuída: 
resposta 
anticórpica 
normal ou 
diminuída 
lgG e lgA Linfonodos com 
centros germinativos diminuídas 
aumentados 
lgG e lgA Linfonodos com 
centros germinativos diminuídas 
aumentados 
Diminuição de Infecções 
todos os isótipos bacterianas 
recorrentes 
Diminuição de Doenças 
lgG e usualmente auto-imunes em 
lgA ± lgM 
Diminuição de um 
ou mais isótipos 
de lgG 
Diminuição em 
lgAl e lgA2 
Normal 
alguns pacientes 
Nem sempre 
sintomáticas 
Doenças auto-imunes 
ou alérgicas; alguns 
apresentam infecções 
Incapacidade de 
produzir anticorpos 
a antígenos 
específicos 
Herança Defeito genético 
XL . Mutação em BTK 
AR Mutações nos genes de µ, lga , ÀS, BLNK 
ou LRRCB 
AR Deleção de cromossomo em 14q32 
Mutações pontuais no cromossomo 2p 11 AR 
em alguns pacientes 
AR Mutação no gene de A/D 
AR Mutação no gene de UNC 
AR Mutação no gene de /CDS 
Mutação nos genes de TACI, BAFF-R ou Variável CD19, ou indeterminada 
Desconhecida Defeitos da diferenciação de isótipos 
Distúrbio na diferenciação terminal em células Variável B lgA-positivas 
Desconhecida Desconhecida 
11. Hipogamaglobulinemia Normal lgG e lgA 0 h .d Defeito de diferenciação: maturation tardia transitória da infancia diminuídas escon eo ª da função "helper" 
XL = Herança ligada ao X; AR = Herança autossõmica recessiva; A/D = citidina deaminase induzida pela ativa~o; UNC = uracil-DNA glicosilase; ICOS 
= coestimulador indutível; lg(K) = imunoglobulina com cadeia leve K; BTK = Tirosina quinase de Bruton. 
· As deficiências da citidina deaminase induzida pela ativação (AIO) ou uracil-DNA glicosilase (UNG) apresentam-se como formas de síndrome de 
hiper-lgM mas diferem das deficiências de CD40L e CD40 pelo fato dos pacientes terem linfonodos com centros germinativos grandes e não serem 
suscetíveis a infecções oportunistas. 
t Imunodeficiência comum variável: existem vários fenótipos dínicos diferentes, representando doenças diferentes. Mutações em TACI, BAFF-R, ICOS 
e CD19 são alguns exemplos. 
AGAMAGLOBU LI NEM IA LIGADA AO 
SEXO E AUTOSSÔM ICAS RECESSIVAS 
A agamaglobulinemia ligada ao X (AlX) (MIM 
300300) é causada por uma parada de diferenciação 
dos linfócitos B, tendo sido a primeira imunodefici-
ência primária precisamente descrita em 1952 por 
Ogden Carr Bruton, que também propôs e executou 
terapia eficaz. Coincidentemente foi também a pri-
meira doença a ter seu mecanismo molecular elucida-
do. A base molecular da AlX decorre de defeitos em 
uma tirosina-quinase (BTK) expressa seletivamente 
nos linfócitos B. Os números de linfócitos B e plas-
mócitos são muito reduzidos em rodos os órgãos, le-
vando a uma diminuição do tamanho de linfonodos 
e amígdalas. A principal diferença entre a AlX e as 
outras formas de hipogamaglobulinemia consiste na 
extrema suscetibilidade a infecções crônicas por en-
terovírus. Coxsackie A e B, além de ECHO e po-
liovírus (inclusive da vacina Sabin) foram implicados 
em quadros neurológicos, que podem levar a quadros 
paralíticos além de uma síndrome composta de der-
matomiosite e fasciite. Por volta de 30% das infecções 
graves nesses pacientes se acompanham de neutrope-
nia sintomática (Figura 65.22). 
DERMATOSES POR IMUNODEFICIÊNCIAS PRIMÁRIAS 
IMUNODEFICI ÊNC IA COMUM 
VARIÁVEL (ICV) 
A denominação imunodeficiência comum variável 
(ICV) (MIM 240500) é utilizada para descrever uma 
síndrome mal definida caracterizada por infecções bac-
terianas de repetição, hipogamaglobulinemia e déficit na 
produção de anticorpos iniciando-se em qualquer época 
da vida, mais freqüentemente na segunda ou terceira dé-
cadas e acometendo igualmente ambos os sexos, sendo o 
diagnóstico dependente da exclusão de outros distúrbios 
da imunidade humoral. A incidência da ICV é das mais 
elevadas dentre as imunodeficiências primárias, possivel-
mente pelo fato de compreender vários distúrbios dife-
rentes, situando-se entre 1:10000 e 1:50000 nas dife-
rentes séries publicadas. Existem formas de apresentação 
esporádica, autossômica recessiva e dominante, assim 
como formas adquiridas após exposição a certas drogas 
(hidantoinatos, sulfasalazina, D-penicilamina, etc.) ou 
infecções neonatais (CMV, rubéola) como ocorre tam-
bém na deficiência de lgA, distúrbio com a qual com-
partilha semelhanças imunológicas e hereditárias. Por 
volta de 30% dos portadores de ICV têm distúrbios da 
imunidade celular, tornando-os suscetíveis a infecções 
por patógenos intracelulares (Figuras 65.23A-B). 
F1G. 65.22. Paciente portador de 
agamaglobulinemia ligada ao sexo (ALX) 
com neutropenia grave e síndrome da pele 
escaldada por infecção estafilocócica. 
1001 
1002 
DERMATOLOG JA 
A B 
F1Gs. ss.23A-s. Paciente portadora de imunodeficiência comum variável (ICV) com lesões cutâneas secundárias a varicela grave. 
SÍNDROM E DE WISKOTT-ALDRICH 
A síndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) (MIM 
301000) é um distúrbio recessivo ligado ao sexo caracte-
rizado por plaquetopenia com plaquetas pequenas, ecze-
ma de tipo atópico e infecções de repetição, usualmente 
por bactérias capsuladas, em decorrência de resposta 
inadequada a antígenos polissacarídicos. O gene muta-
do é denominado WASP (Wiskott-Aldrich Syndrome 
Protein), e a proteína é importante na ligação entre 
CDC42, um membro da família das GTPases, e o cico-
esquelew. Alguns pacientes apresentam formas parciais 
como a trombocitopenia ou a neutropenia ligadas ao 
sexo, que pode apresentar mutação hipermórfica (com 
aumento da função da proteína WASP), tendo como 
manifestação associada mielodisplasia ligada ao X. 
DERMATOSES POR I MUNODEFICIÊNCIAS P R I MÁRIAS 
OUTRAS SÍNDROMES BEM DEFINIDAS DE IMUNODEFICIÊNCIA 
QUADRO 65.8. OUTRAS SÍNDROMES BEM DEFINIDAS DE IMUNODEFICIÊNCIA 
Doença Células T Células B lg sérica Características Herança Defeito genético circulantes circulantes associadas 
lgM reduzida: anticorpos Trombocitopenia; plaquetas Mutações no gene WASP; 
1. Síndrome de Diminuição a polisacárides pequenas e disfuncionais; defeito no citoesqueleto Normal particularmente XL Wiskott-Aldrich progressiva 
reduzidos; lgA e lgE eczema; linfomas; doenças afetando células de 
geralmente elevados auto-imunes linhagem hematopoiética 
2. Defeitos de reparo 
do DNA 
lgA, lgE e subclasses Mutação em ATM; de lgG geralmente Ataxia; telangiectasia; a distúrbio da via de 
a. /\taxia- Diminuída Normal diminuídas; aumento fetoproteína aumentada; AR checagem do ciclo celular telangiectasia de monômeros de lgM; neoplasias; ser.sibilidade a levando a instabilidade 
anticorpos variavelmente raios x elevada 
cromossômica diminuídos 
lgA, lgE e subclasses 
de lgG geralmente Ataxia moderada; b. Síndrome Diminuída Normal diminuídas; aumento sensibilidade a raios x muito AR Mutação em Mre 71 Ataxia-símile de monômeros de lgM; 
elevada 
anticorpos variavelmente 
diminuídos 
lgA, lgE e subclasses Mutação em NBSI 
e. Síndrome