Aula 4 Estereoquímica

Prévia do material em texto

Estereoquímica
Área da química que estuda a influência do 
arranjo espacial dos átomos em uma molécula.
Classificação dos estereoisômeros
Estereoisômeros
(Isômeros que apresentam a mesma sequência de ligações covalentes 
e diferem na disposição relativa de seus átomos no espaço)
Enantiômeros
(estereoisômeros que são imagem 
especular não-sobreponível um do outro)
Diastereoisômeros
(estereoisômeros que não guardam relação 
imagem especular um do outro)
(+)-Ácido láctico (-)-Ácido láctico
Enantiômero
Imagem refletida, não 
superponível!!!
* *
Centro estereogênico: um átomo tetraédrico de carbono, e.g. designado
com um asterisco (*), em que um intercâmbio de quaisquer dois grupos
produzirá um estereoisômero (enantiômero).
não superponívelmão 
esquerda
mão direita
espelho
Centro Estereogênico
Molécula Quiral e Teste de quiralidade: planos de simetria
Se a molécula 
apresentar pelo 
menos um plano 
ou centro de 
simetria será 
aquiral (imagem 
especular 
superponível). 
Uma molécula 
quiral não 
apresenta plano 
de simetria, é não 
sobreponível a sua 
imagem e pode 
existir como um 
par de 
enantiômeros.
Teste com plano imaginário 
CH3CHClCH3 CH3CHClCH2CH3
Uma molécula com um único carbono tetraédrico ligada a quatro grupos
diferentes. Uma molécula com mais de um carbono tetraédrico ligado a
quatro grupos diferentes pode não ser quiral (se apresentar plano de
simetria).
Moléculas 
“quirais”
Moléculas “aquirais”
O corpo humano, de forma geral, é 
estruturalmente “quiral”. Plantas e animais
exibem certa quiralidade estrutural, 
adicionalmente, alguns movem-se sempre
em uma direção. 
A importância da estereoisomeria para a vida
Lonicera sempervirens
(enrosca-se para a 
esquerda )
O caramujo Lignuus
virgineus apresenta casca 
helicoidal enrolada para 
direita
I. Quiralidade é um fenômeno que preserva o universo
----
E
ix
o
 b
ila
te
ra
l
Usualmente, existe em umas das formas enantioméricas para uma dada 
espécie. Os aminoácidos naturais que constituem as proteínas são quirais e 
em geral, apresentam configuração L. Os açúcares naturais, em geral, 
apresentam configuração D, incluindo os do DNA e RNA. 
II. A maioria das moléculas que compõem seres vivos é quiral
8 centros quirais 
256 estereoisômeros 
apenas 1 é produzido 
naturalmente. 
*
*
**
*
*
*
*
*
Cadeia 
principal
Cadeia 
lateral
Fragmento de 
polipeptídeo
colesterol
A interação específica do sítio quiral de um receptor com uma molécula 
quiral é, usualmente, o único caminho favorável para uma resposta 
biológica específica (p.e. o caso do cheiro dos diferentes enantiômeros).
III. As propriedades biológicas estão relacionadas à quiralidade 
Mentha spicataCarum carvi
odor do cominho odor do hortelã
Limoneno
Monoterpeno
encontrado em frutas 
cítricas (cascas de 
limões e laranjas).
(S)-Limoneno (R)-Limoneno
As reações bioquímicas, normalmente, envolvem apenas um dos
estereoisômeros. Para exercer sua ação biológica, um estereoisômero em
particular precisa encaixar-se no sítio ativo de um receptor quiral de forma
complementar apropriada.
Em função do 
arranjo
tetraédrico dos 
aminoácidos, três
pontos de interação
podem ocorrer, com 
alinhamento para um 
único
estereoisômero.
IV. A estereoisomeria é a responsável pela especificidade 
das reações bioquímicas
Easson e Stedman
(1933) propuseram que o 
reconhecimento 
molecular de um 
ligante com um centro 
assimétrico pelo 
bioreceptor, deveria 
envolver participação de 
pelo menos três pontos. 
Modelo de três pontos de Easson-Stedman
Epinefrina ou 
adrenalina é um 
neurotransmissor e
hormônio 
simpaticomimético 
(prepara o corpo para 
o estresse). Somente a 
(-)-epinefrina exerce 
esse papel no nosso 
organismo.
A atividade 
antihistamínica
(anti-alérgico) do 
(E)-triprolidina é 
1000 vezes maior do 
que (Z)-triprolidina
isômero.
Alterações no arranjo 
espacial dos grupos 
envolvidos nas interações 
ligante-receptor implicam 
em perda de 
complementaridade e, 
consequentemente, perda 
de afinidade e atividade 
intrínseca.
mais ativo
Quando lançada, a talidomida (sedativo hipnótico) era considerada segura
para tratamento de náuseas no período inicial da gravidez,
administrada na forma racêmica.
Em 1960, ocorreu a tragédia decorrente do uso indiscriminado do
sedativo por gestantes, resultando no nascimento de aproximadamente
12.000 crianças deformadas.
A tragédia causada pela talidomida
Anomalias de formação causadas pelo enantiômero S da talidomida
O estudo do metabolismo da talidomida permitiu evidenciar que o
enantiômero (S) era seletivamente oxidado (CyP450), levando à
formação de espécies eletrofílicas reativas do tipo areno-óxido que
reagem com nucleófilos bioorgânicos, induzindo teratogenicidade.
Esse lamentável episódio despertou a atenção da comunidade 
científica e das autoridades farmacêuticas sobre a importância do 
centro assimétrico na atividade farmacológica.
“Eutômero”
Nomenclatura (R-S): Sistema Cahn-Ingold-Prelog
1. Colocar os 4 grupos (ou átomos) ligados ao átomo quiral em ordem de 
prioridade de Cahn-Ingold-Prelog.
2. Projetar a molécula com o grupo de menor prioridade para trás.
3. Selecionar o grupo de maior prioridade e desenhar uma seta curva em 
direção aos grupos de menor prioridade.
4. Se a seta está na direção horária é R, se estiver na direção anti-horária, 
a configuração é S.
Horário (R)
Rectus = direita
Anti-horário (S)
Sinistrus = esquerda
Regras de prioridade de Cahn-Ingold-Prelog
1. Para átomos diferentes: Quanto maior o número atômico, maior a
prioridade: F<Cl<Br<I.
CH3CH3CH2CH3CH2CH2 > >
CH3CH2>HOCH2
HO
C
CH3
H
CH2
CH3
1 4
2 or 3
2 or 3
HO
C
C
H
C
C
1 4
H H
HH
H
HH
H
3 (H, H, H)
2 (C, H, H)
2. Se dois isótopos do mesmo elemento estão
presentes, o isótopo de maior massa recebe a
maior prioridade: H < D
3. Se dois átomos são idênticos, os números atômicos dos próximos átomos
são usados para o assinalamento de prioridade:
4. Átomos ligados por ligações duplas e triplas são contados como duas
e três ligações simples equivalentes.
≈ ≈
Configuração R
Limoneno
Enantiômeros da frutose
Lewis Carroll (C. L. Dodgson), 
autor de “Alice’s Adventures
in Wonderland”, foi 
contemporâneo de 
Emil Fischer.
Estereoisômeros 
e atividade ótica
(±) Mistura racêmica, 1:1 → [α]D = 0
Propriedades dos enantiômeros
Forma Ponto de Ebulição (ºC) pKa
(+) 53 3,8
(-) 53 3,8
(±) 16,8 3,8
Enantiômeros apresentam quase todas as propriedades físicas iguais
(ponto de fusão, ponto de ebulição, densidade), exceto a interação com 
a luz plano-polarizada.
S-Ácido láctico R-Ácido láctico
Luz ordiária Luz plano-polarizada
Campo 
elétrico
Campo 
magnético Componente 
magnético
Componente 
elétrico
Direção do 
feixe de luz
A oscilação de uma
luz ordinária em
um campo elétrico
ocorre em todas as 
possíveis
orientações no 
plano
perpendiculares à 
direção de 
propagação
(difusa). 
Quando a luz é 
passada através de 
um polarizador
apenas um plano
emerge.
Polarímetro e rotação específica
Se a luz plano
polarizada sofre
desvio no tubo do 
polarímetro, o 
analizador necessita
ser girado para 
permitir a passagem
da luz. 
Rotação no sentido
horário (+): 
molécula
dextrorotatória. 
Rotação no sentido
anti-horário (-): 
levorotatória.
Medindo a rotação específica:
Compostos Quirais são opticamente ativos, ou seja, 
desviam o plano da luz linearmente polarizada.
Compostos Aquirais não desviam o plano da luz linearmente 
polarizada. Eles são opticamenteinativos.
Se α < 0 (anti-horário) é o enantiômero levógiro (l) ou (-)
Se α > 0 (horário) é o enantiômero dextrógiro (d) ou (+)
Esta designação não tem correlação com a atribuição R e S.
Rotação 
(não presente) 
Na ausência do (S)-2-butanol não 
ocorre cancelamento da rotação
Rotação 
Enantiômeros puros » desviam a luz plano polarizada em valor igual e
direção oposta.
Mistura racêmica (±) » apresenta composição 1:1 de cada um dos
enantiômeros: mistura oticamente inativa, [α]D = 0
HO
C
CH3
H
CH2
CH3
H
C
CH3
OH
CH2
CH3 25Dα
(R)-(–)-2-Butanol (S)-(+)-2-Butanol
= +13.52°= –13.52°
 25Dα
(R)-2-butanol
 TDα
(S)-2-butanol 
A rotação específica 
[α]D pode ser 
calculada por:
cl x 
][ TD

 
T = Temperatura em °C
D = Comprimento de onda (lâmpada Na Raia D 5896 Å)
α = Medida da rotação em graus
l = Comprimento do tubo de amostra em decímetros
c = Concentração da amostra em g/mL
 TDα
= Rotação específica
Composto [a]D (°) Composto [a]D (°)
Cânfora +44.26 Penicilina V +223
Morfina –132 Glutamato monosódico +25,5
Sacarose +66,47 Benzeno 0
Colesterol –31,5 Ácido acético 0
Rotações específicas de algumas substâncias conhecidas:
Enantiômeros e Diasterioisômeros
Isômeros cis-trans
são 
diasterioisômeros
Enatiômeros (imagens especulares) Enatiômeros (imagens especulares)
Diastereoisômeros (não são imagens especulares)
Ácido maleico
(cis)
Ácido fumárico
(trans)
Enantiômeros Enantiômeros
Diasterioisômeros
Moléculas com mais de um centro
estereogênico possuem no 
máximo 2n estereoisômeros, 
onde n é igual ao número de 
centros estereogênicos. 22 = 4
2,3-Dibromopentano
Colesterol apresenta 8 centros quirais, 256 é o número 
de estereoisômeros, no entanto, apenas 1 é produzido 
naturalmente. 
Esteróides série 5b
Esteróides série 5
211 = 2048
R = CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2
Outro esteroide com 11 átomos de carbono quiral
Isômeros da treonina
Estereoisômero Enantiomérico com Diastereoisomérico com
2R,3R 2S,3S 2R,3S e 2S,3R
2S,3S 2R,3R 2R,3S e 2S,3R
2R,3S 2S,3R 2R,3R e 2S,3S
2S,3R 2R,3S 2R,3R e 2S,3S
Relações 
estereoisoméricas
Diasterioisômeros
Enantiômeros Enantiômeros
Efedrina componente do remédio chinês tradicional 'Ma Huang', extraído de
espécies de Ephedra, usado também em sprays nasais (descongestionante).
Pseudoefedrina é o componente do descongestionante Sudafed.
Efedrina e Pseudoefedrina
Plano de simetria - Composto Meso - compostos aquirais,
mas que contém centros quirais. 
Enantiômeros ???
Opticamente 
inativo
Quando esta estrutura 
sofre um giro de 180°
no plano da página 
pode ser superposta a 
estrutura C.
2,3-Dibromobutano
N = 2, no 
entanto, apenas 
3 isômeros são 
possíveis
Enantiômeros ???
Opticamente 
inativa (plano de 
simetria) “meso”
Isômeros do ácido tartárico
Qual relação do meso com os demais isômeros??
Estereoisomeria em sistemas rígidos
Composto Ponto de fusão
(ºC)
Ponto ebulição 
(ºC)
Momento de dipolo 
(D)
cis-1,2-dicloroeteno -80 60 190
trans-1,2-dicloroeteno -50 48 0
cis-1,2-
dicloroeteno
trans-1,2-
dicloroeteno
CH3 > H
 (Z)-2-Buteno
(cis-2-buteno)
 (E)-2-Buteno
(trans-2-buteno)
C C
H
CH3
H
H3C
C C
CH3
H
H
H3C
Nomenclatura E-Z: Sistema Cahn-Ingold-Prelog
Z = Zusammen (mesmo lado)
E = Entgegen (lados opostos)
Isômeros cis-trans em processos biológicos: a química da visão
Fotorecepção ocorre nos 
bastonetes e cones
(nervo óptico)
Isômeros cis-trans em processos biológicos: a química da visão
Fotorecepção
(células visuais)
Impulso elétrico gerado no nervo 
óptico e transmitido ao cérebro para 
processamento como evento visual
1) O interesse da indústria farmacêutica (FDA-USA) na produção e
comercialização de “fármacos quirais“ tem crescido acentuadamente.
2) Em alguns casos, fármacos na forma racêmica têm sido comercializados por
anos, mesmo que apenas um enantiômero seja ativo.
Curiosidade: Fármacos Quirais
O
CH3
OH
Ibuprofeno (Advil, Motrin, Nuprin)
Anti-inflamatório.
Metildopa (Aldomet)
antihipertensivo
H2N
CO2H
HO
HO
CH3
HS
H2N
CO2H
H
Apenas o isômero S é ativo. 
O isômero R é tóxico.
(S)-Penicilamina
Antiartritite
Comercializado na forma racêmica »
Apenas o enantiômero (S) do
ibuprofeno é ativo. (R) é convertido
lentamente para o enantiômero (S)
no organismo (metabolismo).
(S)-Metildopa é o isômero ativo
Discodermolideo
Paclitaxel
(Taxol® Bristol-Myers Squibb) 
A preparação de fármacos enantiomericamente puros faz da resolução de misturas 
racêmicas e da síntese enantioseletiva áreas de pesquisa em destaque.
Biotina
Atorvastatina (Liptor® Pfizer)
mercado de US$13 bilhões
Noretindrona
Primeiro contraceptivo 
oral
(S)-Naproxeno
Aleve, Naprosyn
Resolução química do Naproxeno (análogo do Ibuprofeno) 
Quando produtos quirais são formados a partir de reagentes aquirais
obtêm-se mistura racêmica de produtos na ausência de influência quiral
(reagentes, catalisador ou solvente).
Síntese de moléculas quirais: Sínteses Assimétricas
CH3CH2 +
*
CH3CH2 CHCH2
Br H
HBr
A formação de produto(s) opticamente ativo(s) requer reagentes
e/ou solventes quirais:
Diastereoisômeros
Sínteses Enantiosseletivas: Enzimáticas
 Um dos enantiômeros é produzido predominantemente sobre seu
enantiômero (imagem especular).
 Um reagente quiral, catalisador ou solvente deve guiar ou
influenciar no curso da reação.
As enzimas são catalisadores 
biológicos de extraordinária 
eficiência (velocidade 
e seletividade).
Resolução quiral enzimática (ou cinética)
CaLB = Lipase de 
Candida antarctica B
(S) (R)
Prêmio Nobel 2001: Reconhecimento da Catálise assimétrica
P
Rh
P
Ph
Ph
H3CO
OCH 3
BF4
P
Ph
H3CO
H3C
(R)-CAMP ((R,R)-DIPAMP)Rh(cod)BF4
W. S. Knowles
Aminoácido efetivo no 
tratamento do mal de 
Parkinson
CO2H
NHAc
H3CO
AcO
CO2H
NHAc
H3CO
AcO
CO2H
NH2
HO
HO
H3O
+
RhLn*
H2
L-DOPA100%; 95% ee
Processo Monsanto para L-DOPA
R. Noyori NEt2
NEt2 OH
b-pineno
100
o
C
(-)-mentol
>98% ee
100%
Processo Takasago para o (-)-mentol
(S)-BINAP/ Rh(I) cat
PPh2
PPh2
Rh
ClO4
(S)-BINAP/ Rh(I) cat
Prêmio Nobel 2001: Reconhecimento da Catálise assimétrica
mol % 
cat.
HO OH
HO CO2Et
CO2EtHO
HO
Ti(OiPr)4 ; (+)-DET
t-Bu00H
(R)-Glicidol
>95% ee
 (+)-DET
Prêmio Nobel 2001: Reconhecimento da Catálise assimétrica
B. Sharpless
Estabilizador para óleos naturais e 
polímeros e desmulsificante
Exercício 4. Os compostos abaixo mostrados são quirais? Desenhe 
as estruturas em perspectivas para justificar sua resposta.
Exercício 4. Discuta a estereoquímica destes compostos. (Dica:
discutir nesse caso, significa dizer quantos diastereoisômeros são
possíveis, desenhar as estruturas em perspectivas de cada um,
dizendo se são ou não quirais).
Exercício 5. Atribua configurações R ou S a cada um dos centros 
estereogênicos das seguintes moléculas:
R R
R
Exercício 6. Determine nas estruturas de (a) a (d), quais são idênticas e 
quais são imagens especulares do seguinte estereoisômero do ácido láctico:
 Solomons, T. W. G. Organic Chemistry, Vol. 1 10a ed.; John Wiley & Sons, Inc., 2009.
 Carey, F. A. Química Orgânica - volumes 1 e 2 7a Ed, Bookman, 2012.
 Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S. & Wothers, P. Organic Chemistry, 2a Ed, Oxford
University Press Oxford, 2012.
 Nelson, D.L. & Cox, M. M. Princípios de Bioquímica de Lehninger, 6a Ed. Artmed,
Porto Alegre, 2014. Barreiro, E. J.; Fraga, C. A. M. Química Medicinal – As Bases Moleculares da Ação dos
Fármacos; ArtMed; 2ª ed., 2008
 Fraga, C. A. M. Razões da atividade biológica – Interações micro- e
biomacromoléculas. Cadernos Temáticos QNESC 2001, 3, 33.
 Coelho, F. A. S. Fármacos e quiralidade. Cadernos Temáticos QNESC 2001, 3, 23.
 Pilli, R.A. Catálise assimétrica e o Prêmio Nobel de Química de 2001. Novos
paradigmas e aplicações práticas. QNESQ 2001, 14, 16.
Textos complementares: