Imunologia Parte 1

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Imunologia
Aula I
É o estudo da imunidade, que defende, promove a resistência e a proteção contra corpos estranhos, muitos deles microrganismos, mantendo a homeostase.
Historicamente, a causa das doenças e as curas eram explicadas através do misticismo, de divindades. O início da Imunologia Moderna foi no fim do século XVIII, na Inglaterra. Nessa época, acreditava-se na teoria dos Humores, onde o corpo seria composto por 4 líquidos em equilíbrio e, quando se adoecia, era devido ao desequilíbrio dos mesmos. Dessa forma, desenvolveu-se a técnica da sangria, onde se provocava um sangramento na pessoa a fim de equilibrar novamente os volumes desses líquidos, o que era, certamente ineficaz. 
A varíola foi uma doença que matou muitas pessoas durante essa época. Ela cria bolhas com uma espécie de pus na pele das pessoas, principalmente na região do rosto. Ela era causada por infecção viral e aqueles nos quais ela não matou, deixou muitas cicatrizes.
Edward Jenner foi um médico do interior, integrante da Sociedade Real da Ciência, que inventou o termo vacina. Sabia que se só se pegava varíola uma vez e acreditava-se na existência de uma espécie de varíola bovina que poderia infectar pessoas, no entanto, uma vez infectado com a bovina, a pessoa se tornava imune à varíola humana. Ele, então uniu as evidências de que aqueles que eram contaminados pela varíola bovina, que também causava bolhas e leves efeitos colaterais, não pegavam a varíola humana. Dessa forma, ele inoculou em um menino, o material da pústula da varíola bovina de uma mulher e, posteriormente, o material da pústula da varíola humana para provar isso, o que, de fato, foi verdade. Tempos depois, ele publicou o procedimento de imunização para que outras pessoas pudessem fazê-lo. No Oriente, era famosa a técnica de variolização, onde se infectava crianças com uma espécie clinicamente mais branda da varíola humana. Lady M. que comunicou essa técnica à corte inglesa. Jenner abriu as portas para o interesse sobre o funcionamento das vacinas e o desenvolvimento da Imunologia, embora não tenha sido reconhecido em vida. 
O sistema imune/imunológico/imunitário é capaz de reconhecer os corpos estranhos e aqueles que os pertence, os não próprios e os próprios. Ter “tolerância ao próprio” significa que o SI não combate àqueles que pertencem ao corpo. Ele só atua caso reconheça aquele elemento como não próprio. Além disso, o SI vai atacar a todo corpo estranho, todo não próprio, independente dele ser benéfico ou não. Um exemplo disso é quando há rejeição de um órgão pós transplante. No caso das doenças autoimunes, não há a tolerância ao próprio. 
Conforme foi-se estudando o SI, surgiram duas vertentes: uma de Pasteur e outra de Koch. Mechnikov trabalhava junto com Pasteur na França e era zoólogo. Ele tinha conhecimento da existência de células fagocíticas e achou que talvez elas estivessem envolvidas no processo imunitário, então nomeou a Imunidade Celular, onde, segundo ele, apenas as células eram responsáveis pela função imunológica. Sua conclusão surgiu a partir de um experimento, onde ele introduziu um espinho em uma larva e, posteriormente, observou no microscópio, células atacando o espinho. 
A vertente de Koch, especificamente Behring e Kitasato descobriram algo que era responsável pela imunidade. Eles inocularam uma toxina em dois camundongos, uma pequena dose e uma grande. A segunda era letal. Quando o primeiro, que já tinha entrado em contato com a toxina, foi inoculado novamente com a dose sabida por ser letal, ele sobreviveu. O soro desse mesmo camundongo, ou seja, somente a porção líquida com pequenas moléculas, foi retirado e inoculado em um novo camundongo, que ao entrar em contato com a dose letal posteriormente, sobreviveu. Com isso, eles descobriram algo que futuramente se chamaria de anticorpos, pois no soro não haviam células, portanto, não seriam somente elas as responsáveis pela imunidade. Desenvolveu-se com esse experimento, a soroterapia baseada da Imunidade Humoral (dos líquidos).
Para dar um fim na discussão se são células ou anticorpos os responsáveis pela imunidade, Sir Almroth Wright, fez um experimento e concluiu que as células fagocíticas trabalhavam mais rapidamente em conjunto com o soro, com os anticorpos, utilizando da técnica que nomeou de opsonização, que vem de “tornar mais apetitoso”, pois supostamente os anticorpos tornavam as células patogênicas mais apetitosas para as fagocíticas. Seu experimento foi juntar em um tubo de ensaio, células fagocíticas, bactérias e o soro de um animal imune a essas bactérias. 
Os termos Imunidade Humoral e Celular ainda são usados para justificar qual tipo de fator está mais evidente em certos casos (celular ou molecular), se há mais células ou mais anticorpos, contudo, o SI em geral é o responsável pela imunidade.
A Imunidade é classificada em duas: Inata e Adquirida. A Inata ou Natural é aquela que vem desde o nascimento. Ela é rápida (sempre pronta para agir), exemplo: atuação dos macrófagos, inespecífica (age contra qualquer corpo estranho; o termo é de certa forma errado, pois se fosse inespecífica, de fato, ela não reconheceria as coisas próprias), exemplo: os macrófagos atuam contra diversos corpos estranhos, e não possui memória imune.
A Imunidade Adquirida ou Adaptativa é aquela que provém do primeiro contato com um agente não próprio e seu reconhecimento. É lenta, específica, possui capacidade de adaptação, ou seja, pode reconhecer de 10^9 até 10^12 coisas diferentes, e também possui memória imune, ou seja, gera respostas rápidas em futuros contatos. Exemplo da catapora: de primeira, você adoece, pois ainda está gerando lentamente as respostas específicas para essa doença após o reconhecimento. Depois, ela gera resposta e você melhora. Por possuir memória imune, caso entre em contato com o patógeno de novo, você já terá uma resposta rápida. A Imunidade Adquirida já atua no primeiro contato porque a doença é controlada em algum momento, apesar de ser um pouco demorado. 
A Imunidade Inata é a primeira a agir e, em seguida, caso não seja resolvido o problema, a Imunidade Adquirida vai atuar em conjunto com a Inata, potencializando o efeito da primeira.
ANTÍGENO: É qualquer substância que pode ser reconhecida pelo SI, independentemente de ser própria ou não própria.
Imunologia
Aula II
Componentes e Estruturas do Sistema Imune
O sistema imune é formado por órgãos, tecidos, células e moléculas. Sua principal função é trabalhar com a imunidade, que como já é sabido, pode classificar-se de duas formas: inata ou adaptativa. A inata é aquela que já nascemos com ela, portanto, independe do contato com o antígeno, enquanto a adaptativa depende do contato com o antígeno para serem formados anticorpos específicos para tal antígeno. Por se tratarem de classificações diferentes, possuem componentes diferentes.
Hematopoese é o nome atribuído ao processo de geração das células sanguíneas. Ele começa nas células tronco pluripotentes que recebem esse nome justamente por terem uma alta capacidade de diferenciação, gerando diversos outros tipos de células mais especializadas. Essas células tronco pluripotentes se diferenciam no progenitor mieloide comum e no progenitor linfoide comum. O progenitor mieloide comum vai gerar os eritrócitos (hemácias), as plaquetas, os basófilos, os eosinófilos, os neutrófilos, os mastócitos e os monócitos (que irão se diferenciar em macrófagos e em células dendríticas). Enquanto isso, o progenitor linfoide comum vai gerar os linfócitos T, B e as células NK. Essas células vão percorrer o corpo nos fluidos do sangue, da linfa e os órgãos linfoides, aumentando o alcance e a rapidez do reconhecimento e da resposta de antígenos.
Células Mieloides 
Fagócitos: macrófagos e neutrófilos – possuem função primária (imunidade inata) e sua formação inicial é na medula óssea 
Os neutrófilos são células grandes com núcleos únicos e segmentados em 3 lóbulos, portanto recebem o nome de polimorfos nucleados. Sua formação e maturação é na medula óssea. Possuemdois tipos de grânulos citoplasmáticos que não se coram nem basicamente nem acidamente (daí vem o nome neutrófilo). Os específicos, que contem enzimas e os azurofílicos, que são lisossomos. Eles constituem a maior população de leucócitos no sangue, possuem tempo de vida curto e sua função é fagocitar. Quando muito jovens, são nomeados de mielócitos e metamielócitos e quando são células jovens recebem o nome de bastões.
Os macrófagos são células que não existem no sangue, apenas seu precursor, os monócitos. Eles são produzidos na medula óssea e perambulam pelo sangue até chegar aos tecidos, onde terminaram seu processo de diferenciação e dependendo do tecido em que ele está inserido, pode adquirir diferentes nomenclaturas, como por exemplo, macrófago alveolar (pulmão) e osteoclasto (ossos). No tecido também é onde ocorre sua ativação após o reconhecimento de um corpo estranho, partindo assim para a fagocitose desse antígeno e sua posterior destruição. Os macrófagos não só destroem antígenos e corpos estranhos patogênicos, mas como também tem a função de limpar o organismo das células velhas e mortas, além de estar envolvido com o remodelamento tecido após lesão (pois ele possui fatores de crescimento) e também com a produção de mediadores químicos (sinais, citosinas) que serão secretados e poderão ser enviados para as células da Imunidade Adquirida.
Os monócitos estão incompletamente maturados quando estão no sangue, possuindo lisossomos e poucos vacúolos fagociticos. Seu núcleo possui um formato que lembra feijão. 
Acredita-se que os mediadores das respostas imunes mais antigos tinham função semelhante à dos macrófagos (like-fagócitos) que eram chamados de hemócitos. 
OBS: Eosina – corante ácido / Hematoxilina – corante básico 
Granulócitos: basófilos, eosinófilos e mastócitos – são células que possuem grânulos em seus citoplasmas, estão relacionadas com as respostas alérgicas e participam tanto da imunidade inata quanto adaptativa.
Os mastócitos são células presentes na pele e nos epitélios das mucosas, que são geradas na medula óssea, mas só completam seu processo de maturação nos tecidos. São células com núcleo arredondado, muito pouco encontradas no sangue e possuem grânulos com enzimas e citosinas. São encontradas geralmente nas periferias dos vasos sanguíneos, um fato que pode ser considerado evolutivo pois essa característica atribui uma facilidade na hora de liberar mediadores de reações alérgicas na corrente sanguínea para resposta mais efetiva. A degranulação, ou seja, a liberação do conteúdo dos grânulos só ocorre após o reconhecimento dos antígenos. 
Os basófilos representam menos de 1% dos leucócitos no sangue e também podem ser encontrados nos tecidos. Possuem MUITOS grânulos com conteúdo ácido pois se coram com hematoxilina (corante básico), sua função e estrutura é muito similar com a dos mastócitos. Sua origem e maturação é na medula.
Os eosinófilos são células que possuem grânulos com conteúdo básico (enzimas, proteínas toxicas às bactérias) pois se coram com eosina, seu núcleo é bilobado e elas são encontradas no sangue e nos tecidos revestindo as mucosas. Sua função está envolvida na resposta imune de parasitas e reações alérgicas. 
Células dendríticas
As células dendríticas são originadas na medula óssea e seu precursor é o mesmo dos monócitos. Elas estão presentes nos tecidos linfoides, no parênquima dos órgãos e no epitélio das mucosas. Elas possuem diversas projeções membranosas que conferem a essas células uma grande capacidade fagocitica, elas possuem muitos receptores para o reconhecimento antigênico. Embora essas células pertençam à imunidade inata, elas são consideradas como o elo entre a imunidade inata e a adaptativa, pois elas são capazes de reconhecer o antígeno e o apresentar para os linfócitos (células da imunidade adaptativa), o que as atribui o nome de APC (células apresentadoras de antígenos em inglês). É importante frisar que as células dendríticas não matam o antígeno, apenas reconhece e apresenta.
Células Linfoides (os linfócitos e NK)
Linfócitos
Os linfócitos são células exclusivas da imunidade adaptativa, possuindo uma serie de receptores específicos para uma única especificidade. São encontradas em grandes quantidades no sangue e possuem núcleo abundante e pouco citoplasma. Quando se falar sobre clones, significam linfócitos T e B. 
Os linfócitos se subdividem em duas subpopulações, os T e B por possuírem diferente fenótipo celular (quando são analisadas moléculas de membrana), diferentes funções e diferentes produtos.
a.1) Linfócitos B
Receberam esse nome porque foram descobertos primeiramente na Bursa de Fabricius de aves, no entanto, não existe estrutura semelhante a essa nos mamíferos, sendo, então, essas células originadas e desenvolvidas na medula óssea (bone marrow).
Os linfócitos B são subdivididos em linfócitos B foliculares (localizados nos folículos dos órgãos linfoides), linfócitos B de zona marginal e linfócitos B-1, sendo que os dois últimos se localizam no baço e na cavidade peritoneal. Trataremos apenas nos linfócitos B foliculares, que são aqueles responsáveis pela produção de anticorpos.
a.2) Linfócitos T
Os linfócitos T são originados na medula, mas só terminam sua maturação e sua diferenciação no timo. Eles também se subdividem em 2 classes: TCD4 (linfócito T helper) e TCD8 (linfócito T citotóxico). O TCD4 produz CD4 e expressa na superfície da célula. CD é um grupamento de diferenciação, que permite que os linfócitos sejam diferenciados. CD4 é uma glicoproteína que auxilia no reconhecimento antigênico. Já o TCD8 produz CD8 que também auxilia no reconhecimento antigênico, sendo uma glicoproteína na superfície da célula. A diferença entre CD4 e CD8 é que o primeiro é um monômero e o segundo um heterodímero. 
O linfócito T helper também está envolvido com processos inflamatórios, ativação de macrófagos e a liberação de sinais para a ativação e diferenciação dos linfócitos T e B. O linfócito T citotóxico está relacionado com a morte de células infectadas.
a.3) Classificação quanto a exposição ou não ao antígeno
Os naive (virgens) são aqueles que nunca entraram em contato com o antígeno, estão em repouso, G0 ou G1. Um exemplo disso é quando os linfócitos T e B acabam de cair na corrente sanguínea. Eles estão em homeostase e dentre o período de 1-3 meses estão em quantidades constantes pois estão recebendo sinais para viver, após isso, apoptose.
Os efetores são aqueles que encontraram seus antígenos e foram ativados, portanto estão produzindo proteínas e anticorpos para combate-lo. Já que estão tentando combater o antígeno, estão na fase M, produzindo células específicas.
Os linfócitos de memória são aqueles que já estiveram em contato com antígeno e já o eliminaram.
Os linfócitos quiescentes são aqueles que não proliferam, estão em G0 ou G1, mas assim que encontram o antígeno voltam a proliferar.
OBS: Essa classificação é majoritariamente possível através da análise do fenótipo da membrana, fora isso, é possível diferenciar apenas os linfócitos naive dos efetores porque os naive, como estão em repouso, estão com pouco citoplasma e núcleo quase que ocupando a célula toda. Já os efetores, por estarem com alta produção de proteínas e anticorpos estão com um núcleo grande, mas também o citoplasma devido ao aumento do reticulo endoplasmático rugoso, do golgi e dos ribossomos. 
Células NK
As células NK (natural killer) são originadas e maturadas na medula óssea. Elas se encontram no sangue e nos órgãos (principalmente no fígado e no útero gravídico) e possuem alguns grânulos com substancias toxicas que matam células infectadas, função semelhante à dos linfócitos T citotóxicos. Função semelhante porque liberam esses produtos tóxicos após reconhecer o antígeno, que, tratando-se de células NK são principalmente vírus e bactérias. São células da imunidade inata porque não possuem receptores específicos. 
Hematopoese
Esse processo possui diferentes características no seu sitio durante a vida. Nos dois primeiros mesesdo feto, a hematopoese ocorre no saco vitelino, depois passa para o fígado e para o baço e somente entre os 5 e 9 meses do bebê é que esse processo passa a ocorrer na medula óssea. Em crianças, a hematopoese ocorre na medula óssea de praticamente todos os ossos e conforme o tempo vai passando, ela se restringe apenas a alguns.
A hematopoese ocorre na medula reticulosa com sinusóides, ou seja, na medula com aspecto esponjoso infiltrada por pequenos capilares. As células tronco hematopoeticas ficam em volta desses sinusoides para poder se nutrirem e receberem sinais de maturação. As células estromais (ex. adipócitos e fibroblastos) estimulam esse processo, direcionando as células tronco hematopoeticas para um determinado progenitor (mieloide ou linfoide) através de mediadores químicos e fatores de crescimento. Ex: os fibroblastos estimulam a produção de linfócitos B e T.
Órgãos Linfóides
Eles podem ser centrais/primários ou periféricos/secundários.
Órgãos linfoides centrais ou primários 
São aqueles onde ocorre o desenvolvimento dos linfócitos B e/ou T: o timo, a medula óssea. Os linfócitos se expressam ali e produzem seus receptores específicos, no entanto, saem de lá sendo linfócitos naive.
Órgãos linfoides periféricos ou secundários 
São aqueles órgãos onde ocorre o encontro desses linfócitos B e/ou T, já maduros com seus respectivos antígenos. É nesses órgãos onde ocorre o início da resposta imune adquirida. Ex: baço, apêndice, linfonodos e tonsilas (antigas amígdalas). NESSES ÓRGÃOS OCORRE A ATIVAÇÃO DOS LINFÓCITOS.
OLC: Timo (local de maturação dos linfócitos T)
Sua localização é no mediastino interior. É um órgão bilobado (dois lobos), estes que se dividem em lóbulos, que são, por fim, divididos em septos fibrosos (TConjuntivo). 
Cada lóbulo é formado por uma medula e um córtex e os septos separam os lóbulos. Existe uma capsula fibrosa que envolve o lóbulo e dentro, primeiro vem o córtex onde ficam as células estromais e os timocitos, os precursores dos linfócitos T (o córtex tem uma região mais escura). Depois, vem a medula mais abaixo, onde ficam os linfócitos maduros e naives. Na medula também existem células dendriticas que vão fazer a seleção: irão apresentar os antígenos para esses linfócitos T e ver quais reconhecem apenas o não próprio, pois serão os bons.
Existe um processo que ocorre com os humanos que se chama de involução tímica, quando o córtex vai sendo invadido pelo tecido conjuntivo com o passar dos anos, aumentando a presença de corpúsculos de Hassal – onde ocorre a destruição celular, que não altera significantemente na produção de linfócitos T. Não se altera porque não chega a ocupar tudo, sempre haverá uma quantidade significante de córtex que não afetara a produção em geral. 
OLP: Sistema Linfático
É constituído de vasos linfáticos (canais que drenam o fluido dos tecidos). Os vasos linfáticos vão diminuindo o calibre até serem capilares linfáticos, que coletam esse liquido filtrado do sangue, a linfa, que pode conter antígenos. A linfa é bombardeada para os linfonodos através do vaso linfoide aferente que leva o antígeno juntamente com a célula dendritica para o linfonodo.
OLP: Linfonodo
Os lindonodos são órgãos encapsulados e vascularizados que coletam antígenos dos tecidos. Eles são compostos por uma capsula fibrosa, possuindo uma região cortical (mais externa) e uma região medular. Essa região cortical possui septos fibrosos e folículos onde ficam os linfócitos B (foliculares). Numa região mais interna (antes da medula), a região para-cortical, existe a zona T (zona de células T). Os vasos aferentes levam a linfa com os antígenos ligados nas células dendriticas que passam pela região cortical, em seguida pela zona T, sendo drenada na região medular e saindo pelos vasos eferentes. Existem moléculas sinalizadoras que guiam essas células da linfa e os linfócitos.
OLP: Baço
Localizado no hipocôndrio esquerdo. É o principal sítio de resposta imune aos antígenos provenientes do sangue pois ele não possui vascularização linfática. 
Possui duas regiões chamadas de Polpa Vermelha e Polpa Branca (mais interna). Na Vermelha é onde ocorre a destruição de hemácias velhas, portanto, existem macrófagos para isso. Na Branca, ocorre a ramificação das artérias, que passam pelo meio da branca, onde, mais próximo dos capilares fica a zona T, com os linfócitos T e na zona um pouco mais externa, ficam os linfócitos B em folículos. Essa ramificação ocorre até que as células epiteliais se soltem da membrana basal deixando um espaço entre elas, por onde irão passar as células dendriticas carregando os antígenos. 
OLP: Tecido linfoide associado à mucosa (MALT)
É o tecido que reveste aos “tubos com luz”: tonsilas, Placas de Peyer (duodeno e jejuno no intestino delgado), apêndice, etc.
Nesses locais existe uma mucosa com células que apresentam microvilosidades (bordas em escova). Dentre essas células, existem as chamadas células M, que são responsáveis por coletar os antígenos das superfícies epiteliais do organismo e fazem a transcitose, que é o transporte de desses antígenos para a lamina própria. Na lamina própria, ocorrera o encontro entre os antígenos e os linfócitos B (em folículos) e T provenientes das veias e das artérias. Essas células M são células epiteliais especializadas pois são multifenestradas.
Quem atua aonde:
Linfonodos (antígenos de tecidos periféricos) 
Baço (antígenos do sangue circulante) 
Placas de Peyer (antígenos da luz intestinal) 
Tonsilas (antígenos da cavidade oral)
Imunologia 
Aula III 
A imunidade inata não atua somente depois que o antígeno infecta o corpo. Antes disso, atuam as chamadas barreiras, podendo ser químicas, físicas ou biológicas. As barreiras físicas são aquelas revestem o corpo e evitam o contato do ambiente externo com o hospedeiro mamífero, desde que estejam íntegras. Sua integridade é importante para garantir que os microrganismos não atravessem esse limite. Os mosquitos, como não são microrganismos, possuem capacidade de invadir a pele, por exemplo. A pele e as mucosas são bons exemplos de barreiras que não são exclusivas do sistema imune.
A pele é um tecido epitelial pavimentoso estratificado e queratinizado que possui células justapostas em várias camadas propiciando justamente essa barreira contra os microrganismos. A presença de queratina também vai influenciar na proteção. A mucosa é um tecido epitelial pavimentoso pseudoestratificado que possui muco, o que vai auxiliar nessa proteção, impedindo a entrada de microrganismos e também auxiliando na remoção deles devido as células ciliadas presentes nesse tecido juntamente com a ação peristáltica. A mucosa reveste o trato gastrointestinal, o trato geniturinário e o trato respiratório que são considerados meio externo ao organismo porque há contato direto desses com o meio externo propriamente dito. A grande diferença entre a mucosa e a pele é o fato de que a mucosa não possui várias camadas de célula. A temperatura também é um exemplo de barreira contra microrganismos porque embora a temperatura superficial varie muito, a temperatura interna fica em torno de 37°C, não sendo a temperatura propicia para a proliferação de certos microrganismos, auxiliando, mesmo que pouco na proteção. O espirro, a tosse e os pelos (principalmente das narinas) são outros exemplos de barreiras físicas.
As barreiras também podem ser químicas. Dentre essa, estão o pH, a lisozima, a lactoferrina e as defensinas. O pH ácido do estomago (em torno de 2) e da vagina (em torno de 4) auxiliam na proteção contra microrganismos. A grande importância do pH tão ácido do estomago é o fato de que ele está em contato direto com os microrganismos provenientes da alimentação, por meio da via oral. A pele também possui um pH bem variado. A lisozima é uma enzima presente no suor e nas lágrimas que possui capacidade de catalisar a degradação de açucares encontrados na parede dos microrganismos. Uma vez degradados esses açucares, os microrganismos sofrem lise osmótica e morrem. A lactoferrina é uma substanciaque também mata os microrganismos, só que através da captação de íons Ferro que são importantes micronutrientes para esses seres sobreviverem. A lactoferrina possui função quelante (captação de Ferro). As defensinas são peptídeos (possuem no máximo 50 aminoácidos) produzidos em células epiteliais e do trato gastrointestinal capazes de matar os microrganismos.
Dentre as barreiras biológicas estão os microrganismos da nossa própria microbiota que competem pelo espaço e nutrientes com os microrganismos exógenos em sítios tais como o trato gastrointestinal, o trato respiratório e o trato geniturinário. No entanto, uma vez que a mucosa, a barreira física deixa de ser íntegra esses próprios microrganismos da microbiota podem nos infectar.
Quando as barreias são ultrapassadas, os componentes celulares junto com os humorais e a temperatura irão atuar. Os componentes humorais são o PCR (Proteína C Reativa) e o Sistema Complemento, enquanto que os componentes celulares são os mastócitos, macrófagos, neutrófilos, as células NK, as células dendríticas, os eosinófilos, os basófilos e os monócitos. Os monócitos, macrófagos, neutrófilos e os mastócitos são células que SEMPRE irão agir na Imunidade Inata. Os macrófagos e os mastócitos são estão presentes no sangue e os basófilos são muito raramente encontrados. 
Dos componentes humorais (PCR e sistema complemento), por enquanto, é preciso saber que eles se encontram majoritariamente no plasma sanguíneo e atuam como opsoninas, promovendo a opsonização a partir do momento que se ligam a parede dos antígenos, facilitando a fagocitose dos mesmos. Além de opsonização, o sistema complemento também propiciará lise osmótica. 
As quatro características da inflamação são: rubor (vermelhidão), edema (inchaço), dor e calor na região. Levando em conta um corte, iniciaremos um estudo sobre como ocorrem os eventos celulares e moleculares que levam a inflamação.
Os macrófagos são as primeiras células que irão atuar nesse antígeno porque não células que já estão presentes no tecido. Uma vez tendo reconhecido o antígeno não próprio (os microrganismos que são encapsulados dificultam esse reconhecimento da Imunidade Inata), o macrófago vai lançar seus pseudópodes, englobar esse antígeno e formar o fagossomo. No entanto, isso não indica destruição do antígeno. Para isso, é preciso que, incialmente um lisossomo repleto de hidrolases ácidas se associe a esse fagossomo, formando um fagolisossomo, para que essas enzimas atuem sobre o microrganismo, levando-o a morte. Às vezes isso não é suficiente, então é preciso utilizar radicais livres para destruir esses microrganismos. Radicais livres são espécies ativas do oxigênio (como o peróxido de hidrogênio, H2O2, e o íon superóxido O2-) que são bastante tóxicas e reativas, alterando o funcionamento da célula. Além disso, esses radicais livres possuem muitos elétrons, então geralmente são bem utilizados em reações de oxirredução. Uma vez que o fagossomo é formado, complexos proteicos, como a oxidase irão produzir radicais livres que serão jogados no fagolisossomo para destruir o antígeno num processo chamado de burst oxidativo (explosão oxidativa), que recebe esse nome porque há muito gasto de oxigênio. Além dos macrófagos, quem atuará também no tecido serão os mastócitos. É errôneo pensar que os neutrófilos agirão a princípio devido ao sangramento do corte porque grande parte do sangue é extravasado e o restante é coagulado, impedindo a passagem dessas células para o tecido. A coagulação é um fator muito importante no impedimento desse microrganismo atingir a circulação sanguínea e se alastrar pelo corpo.
Muitas das vezes, só o macrófago ou o mastócito não é capaz de eliminar sozinho o antígeno. Dessa forma, além de fagocitar, o macrófago também comanda a liberação de mediadores químicos solúveis que irão recrutar outras células ou componentes humorais da imunidade para auxiliar na eliminação desse antígeno. Esses mediadores vão atuar na microcirculação (arteríolas, vênulas e capilares) fazendo com que a parede dos vasos se altere e esses componentes passem.
Dentre os mediadores químicos solúveis, destacam-se dois: os derivados do ácido aracnoide e as citocinas. Os derivados do ácido aracnoide também são chamados de eicosaminas e são MQS lipídicos que possuem subfamílias como as prostaglandinas e os leucotrienos. Esses MQS irão promover o relaxamento do músculo que compõe a parede das arteríolas, fazendo com que o diâmetro dessas aumente, aumentando, assim, a passagem de sangue por esses vasos, ao que se chama de vasodilatação. A olho nu, isso provoca o rubor e também aumenta o calor na região inflamada porque a temperatura interna é, em geral, mais quente que a externa. 
Nas vênulas, esses MQS vão promover a contração das células endoteliais, promovendo assim, a passagem de um líquido rico em proteínas inclusive de PCRs e do sistema complementar (não de células). Esse aumento dos componentes humorais saindo do sangue para o tecido inflamado é conhecido como aumento da permeabilidade vascular e vai propiciar, a olho nu, o edema, um inchaço na região. 
O nosso sangue possui fluxo laminar, ou seja, as células do sangue, ao serem transportadas pelos vasos, não encostam no endotélio. Apenas o plasma encosta na parede dos vasos sanguíneos. No entanto, para que ocorra a passagem dessas células para o tecido, processo denominado de diapese, é preciso que esse fluxo laminar seja modificado, promovendo o contato dessas células sanguíneas com o endotélio.
A vasodilatação diminui a velocidade das células do sangue e então as células mais lentas começam a se chocar com as mais rápidas, promovendo uma série de choques até que elas atinjam a parede dos vasos. No entanto, não é preciso apenas o choque para que essas células se adiram ao endotélio, isso significa que existem moléculas de adesão que vão promover essa aderência. As moléculas de adesão podem ser fracas, as selectinas, ou fortes, as integrinas. Essas moléculas possuem uma certa especificidade para agir porque, embora os leucócitos expressem essas células em suas membranas, é preciso que haja uma correspondente no endotélio. Os MQS irão promover essa ativação do endotélio que vai ocasionar na expressas das moléculas de adesão correspondentes em grande quantidade. Num primeiro momento, essa aderência da célula com o endotélio é fraca (selectinas), e do modo que o fluxo sanguíneo vai passando, as células vão se desprendendo do endotélio e graças ao seu formado redondo, elas começam a rolar pelo endotélio. Essa processo de chama de rolagem.
Alguns mediadores químicos solúveis quimiotáxicos, tais como as quimiocinas, promovem a quimiotaxia (atração química) e a adesão forte. Essa adesão forte propiciada pelas integrinas vai fazer com que a célula pare de rolar e, além disso, graças a quimiotaxia desses MQS, as células vão sendo atraídas para o tecido porque é lá onde elas se encontram em maior quantidade num processo chamado de transmigração. A transmigração não é uma etapa passiva. A célula se espreme para poder passar entre uma célula e outra e às vezes até produz enzimas que degradem essa parede. Depois que a célula já entrou no tecido, ela se liga aos macrófagos e começa a desenvolver sua função e quem regula esse processo de diapese são as moléculas de adesão e as quimiotáxicas. 
Através desse processo é que os neutrófilos passam do sangue para o local da lesão. Os neutrófilos são as primeiras células a chegar no tecido enquanto os macrófagos são as primeiras células a atuar de fato, porque já estão presentes no tecido. A atuação dos neutrófilos está relacionada com a produção de substancias que os macrófagos não produzem, embora essa célula também possua capacidade de fagocitar. Dentre essas substancias produzidas pelos neutrófilos estão as defensinas que irão destruir os microrganismos invasores. Da mesma forma que os neutrófilos fazem coisas que os macrófagos não fazem, os macrófagos são células que além de fagocitar e liberar MQS, também ficam responsáveis pela sinalização doreparo tecidual e pela limpeza do tecido. Os neutrófilos não possuem essa função porque são células de tempo de vida curto. 
Ou seja, uma vez que o problema vai sendo resolvido, o número de neutrófilos diminui e o número de monócitos aumenta, para que, no tecido, eles se diferenciem em macrófagos e possam realizar essa função de sinalização do reparo e também a limpeza tecidual, fagocitando restos de células, etc.
Os mastócitos irão atuar em conjunto com os macrófagos por já estarem presentes nos tecidos, produzindo e liberando MQS através da sua degranulação, como por exemplo, os derivados do ácido aracdonico e a histamina. Essa última não é produzida pelos macrófagos e está relacionada com o aumento da permeabilidade vascular, com a vasodilatação e também com o recrutamento de componentes da imunidade inata.
A dor, que foi a única característica ainda não explicada é também propiciada por MQS, estes que estimulam os nociceptores. 
Esse é o processamento básico da inflamação aguda, no entando, dependendo do antígeno que tenha adentrado no corpo, outras células serão recrutadas através da liberação de diferentes mediadores químicos solúveis e quimiotáxicos. As células NK geralmente estão relacionadas com a invasão de vírus e os eosinófilos com vermes, helmintos. 
Inflamação aguda é o nome dado ao processo inflamatório que envolve aquelas quatro características citadas previamente. Ela é benéfica porque promove uma resposta aos antígenos, no entanto, quando muito longa, duradoura, pode ser prejudicial para o indivíduo. Esses antígenos não são somente microrganismos que adentram o corpo do meio externo. Eles também podem ser componentes citoplasmáticos como proteínas ou outras substancias de células que são rompidas em uma lesão (por exemplo, quando a pessoa se fura com uma agulha estéril). Os macrófagos reconhecem essas substancias porque elas estão fora do seu devido lugar e então desencadeiam uma resposta inflamatória.
Os efeitos da inflamação podem ser sistêmicos ou locais dependendo da intensidade da inflamação. Esse processo inflamatório promove a liberação de citocinas como a IL1, ILG e TNF por conta da liberação prévia de mediadores químicos solúveis. Essas citocinas vão para a corrente sanguínea e estimulam a produção de leucócitos na medula óssea vermelha, o aumento da produção de algumas proteínas no fígado e, no Sistema Nervoso Central, estimula o hipotálamo, que vai aumentar a temperatura a fim de aumentar o metabolismo e evitar a proliferação os microrganismos invasores.
Imunologia 
Aula IV
Os órgãos linfoides, baço e linfonodos, e os tecidos linfoides associados à mucosa (MALT), tonsilas, Placas de Peyer e apêndice, possuem um funcionamento semelhante entre si, além de sua histologia, porque possuem três principais células em comum: os linfócitos T, B, as células dendrídicas. Os linfócitos T ficam na zona T e os linfócitos B ficam na zona B, no folículo linfoide. 
Esses órgãos possuem função importante porque é neles que ocorre o encontro entre o antígeno e os linfócitos B e T após a captação desse mesmo antígeno. Em outras palavras, nesses órgãos existe um ambiente propício para a ativação dos linfócitos (principalmente os naive), bem como servem de armazenamento dinâmico dessas mesmas células. Nos linfonodos, essa captação será proveniente da circulação linfática drenada dos tecidos e órgãos. No baço, os antígenos serão captados da circulação sanguínea porque esse órgão possui alto volume de sangue circulando em seus vasos sinusóides com grandes espaços entre as células endoteliais. A transcitose vai ocorrer na superfície das luzes das cavidades mais próximas, levando o antígeno para o MALT ali presente. Em suma, a grande diferença entre esses órgãos é a origem do antígeno: nos linfonodos, a origem são os órgãos e tecidos interstícios através da circulação linfática; no baço, a origem é da circulação sanguínea e no MALT, a origem é da superfície do lúmen da região.
Os linfócitos B são produzidos e maturados nos ossos achatados de um adulto, na medula óssea. De lá, eles saem linfócitos B maduros e naive (virgens) prontos para reconhecer o antígeno nesses órgão e tecidos linfoides secundários. Esse reconhecimento é intermediado por um receptor proteico localizado nas membranas dessas células. Esse receptor proteico é uma glicoproteína e, especificamente no linfócito B, ele é chamado de BCR (receptor de antígeno do linfócito B). O reconhecimento é chamado de Reconhecimento Molecular porque ele acontece a partir de uma ligação estável, reversível, não-covalente, e dependente de afinidade entre o receptor e partes, regiões, de moléculas desse antígeno. Essa região é uma parte de uma molécula do antígeno que possui afinidade com o receptor e é chamada de epítopo. Como depende de afinidade, essa ligação entre o epítopo e o receptor BCR é muito específica, ou seja, existe apenas um receptor para cada epítopo. Os linfócitos B naive, quando saem da medula óssea, já possuem esses receptores BCR expressos em sua membrana. Existem vários BCRs na membrana dos linfócitos, no entanto, todos eles são os mesmos, ou seja, um linfócito em si possui especificidade apenas para um epítopo, cada linfócito é único. Esse fato do linfócito ser único proporciona a capacidade de adaptação, que é aquela característica da imunidade adquirida de reconhecer cerca de 10^9 antígenos diferentes.
Embora a produção de linfócitos seja extremamente regulada, a produção desses receptores BCR é dada de forma aleatória na produção de proteínas na medula óssea vermelha. 
Um mesmo antígeno, um mesmo corpo estranho possui vários epítopos, podendo ser reconhecido por diferentes linfócitos em diferentes partes de moléculas constituintes dessa célula. Um linfócito reconhece vários antígenos, mas um mesmo epítopo. Um mesmo antígeno possui diversos epítopos.
Na Imunologia cada linfócito B é um clone, no entanto, embora o nome sugira que sejam iguais (porque são clones), cada um possui uma especificidade diferente. Os linfócitos B naives saem da medula óssea vermelha e circulam através do sangue para os tecidos e órgãos linfoides secundários através de diapedese utilizando especificas quimiocinas e moléculas de adesão do que foi estudado previamente no processo inflamatório. Esse transporte para os tecidos e órgãos linfoides ocorre de forma aleatória e independentemente de haver inflamação ou infecção, dessa forma, isso pode fazer com que os linfócitos sigam para sítios onde não haja necessidade deles. Para isso, o organismo faz a chamada recirculação linfocitária. Essa recirculação é embasada em um dinamismo no armazenamento dessas células nos órgãos e tecidos linfoides secundários. Isso significa que um linfócito que foi armazenado inicialmente no baço pode seguir através da circulação linfática para um linfonodo ou para o MALT graças à diapedese. Da mesma forma, o contrário pode ocorrer, dependendo do local onde houve a infecção. Em casos onde não há reconhecimento de antígeno, esse linfócito vai fazer essa recirculação linfocitária durante alguns meses até morrer por apoptose. 
A primeira coisa que ocorre para ativação do linfócito B naive é o reconhecimento do antígeno pelo receptor BCR. Esse reconhecimento, como já foi dito não é do microrganismo inteiro, e sim de partes de moléculas desse microrganismo denominadas de epítopos. Diferentes epítopos serão reconhecidos por diferentes BCRs de diferentes linfócitos. Uma vez que há o reconhecimento, esse antígeno serve como um sinalizador que vai desencadear uma transdução de sinal na célula, causando alterações na mesma e estimulando a divisão dessa. Esses linfócitos, então, após o reconhecimento do antígeno irão se proliferar. Essa proliferação é importante para que haja um grande número de linfócitos com vários receptores específicos para um mesmo epítopo que pode ser encontrado em vários antígenos. Esse processo de proliferação dura dois dias, o que explica a demora da Imunidade Adquirida em combater o antígeno num primeiro contato. Além da proliferação, o que aumentaesse tempo também é o trajeto e a atuação dos anticorpos desses linfócitos B pelo corpo.
Além disso, existe também uma etapa de diferenciação que vai culminar na geração de linfócitos B efetores, também chamados de plasmócitos, que irão produzir os anticorpos. Esses anticorpos são bem maiores que os linfócitos B naive e possuem especificidade para cada epítopo devido ao seu precursor que detém receptores específicos (os linfócitos B naive que saíram da medula óssea vermelha). Os plasmócitos são células que possuem um tempo de vida relativamente pequeno, morrendo logo após a eliminação do antígeno. Em contrapartida, os linfócitos B de memória, que também serão produzidos nessa diferenciação dos linfócitos B naive, serão capazes de reconhecer o mesmo antígeno durante anos porque essa célula possui um tempo de vida alto. Esses linfócitos B de memória ficam recirculando, eles abrangem o corpo todo e são capazes de atingir um sítio inflamatório. São essas as células que vão auxiliar no reconhecimento do antígeno em um segundo contato. 
Os linfócitos B de memória, uma vez que entrem em um segundo contato com antígeno, irão começar a se proliferar e diferenciar em linfócitos B efetores que linfócitos B de memória, assim como os linfócitos B naive haviam feito. Dessa forma, havendo mais linfócitos B de memória com receptores que propiciem a ele reconhecer os mesmos epítopos recirculando pelo corpo, mais rápido essas células serão capazes de reconhecer os antígenos em futuras invasões.
O reconhecimento do epítopo depende de afinidade. Certas vezes, epítopos semelhantes podem ser reconhecidos por um mesmo receptor BCR, o que explica a Imunização Cruzada. Essa imunização consiste no reconhecimento de epítopos semelhantes em antígenos que provocam diferentes efeitos colaterais, combatidos pelos mesmos anticorpos.
Os linfócitos T virgens também possuem um mecanismo semelhante que promove reconhecimento de antígenos. Eles também expressam moléculas de origem proteica em suas membranas, mas que não são iguais aos BCRs, dessa forma, eles recebem o no de TCRs. Eles funcionam da mesma forma: reconhecem um epítopo específico se ligando de forma estável e não covalente dependendo da afinidade. Em um mesmo linfócito T naive saído do timo, são expressos TCRs para um mesmo epítopo, tornando cada linfócito T naive único. Os linfócitos T naives também são clones uns dos outros que possuem diferentes especificidades. 
Esses linfócitos se dividem em linfócitos TCD4 e linfócitos TCD8. Eles são morfologicamente iguais e se diferem funcionalmente e nas moléculas que expressam e produzem. Os linfócitos TCD4 naive saem do timo para o sangue ou para a circulação linfática e, de lá, partem aleatoriamente para os órgãos e tecidos linfoides secundários. Eles migram do sangue e da circulação linfática para os órgãos através da diapedese a partir das mesmas quimiocinas e moléculas de adesão dos linfócitos B naives. Da mesma forma, se não reconhecem o antígeno, fazem a recirculação linfocitária durante alguns meses até morrerem por apoptose.
Os linfócitos TCD4 naive precisam de 3 coisinhas para reconhecer o antígeno: o antígeno, obviamente, o linfócito e uma célula apresentadora de antígeno (APC). Essa célula APC é uma função que pode ser desempenhada por células dendrídicas ou macrófagos, por exemplo. Somente o linfócito não é capaz de reconhecer o antígeno.
OBS: LINFÓCITOS VIRGENS NÃO MIGRAM PARA O SÍTIO DE INFLAMAÇÃO AGUDA.
Os linfócitos TCD4, uma vez auxiliados pelas células APC, reconhecem o antígeno, são ativados, se proliferam e diferenciam em linfócitos TCD4 efetores e de memória, sendo os primeiros produzidos em maior quantidade. O linfócito TCD4 efetor não é muito diferente do linfócito TCD4 naive e é um grande regulador da resposta imune, podendo potencializar outras células, sendo denominado de linfócito T helper. Essa célula pode estimular o linfócito B a produzir anticorpos, assim como pode potencializar um macrófago a tornar-se uma célula mais eficaz. Além disso, elas também são capazes de secretar uns mediadores químicos solúveis chamados de citocinas que auxiliam outros componentes da Imunidade.
Assim como os linfócitos B efetores, os linfócitos TCD4 efetores (ou helper) irão morrer logo após a eliminação do antígeno. Os linfócitos TCD4 de memória, em contrapartida, irão viver mais tempo, recirculando pelo corpo para promover uma resposta mais eficaz em um possível segundo contato ou posteriores. Esses linfócitos TCD4 de memória irão se diferenciar em linfócitos TCD4 de memória e linfócitos TCD4 helper no segundo contato, gerando mais células de memória que ficarão de reserva para um possível terceiro contato e assim sucessivamente. 
Os linfócitos TCD8 são muito semelhantes com os linfócitos TCD4. A diferença é que o linfócito TCD8 efetor possui grânulos contendo substâncias citotóxicas que irão matar outras células infectadas e até tumorais, eventualmente. Essas células são células próprias alteradas. Por essa razão, os linfócitos TCD8 efetores também são chamados de linfócitos T citotóxicos (ou CTL, do inglês). Os linfócitos TCD8 de memória seguem o mesmo padrão de seus semelhantes, com maior tempo de vida e diferenciação num segundo contato.
A grande diferença entre as células NK e os linfócitos TCD8 citotóxicos é a especificidade e a memória que os segundos possuem.
A demora de proliferação e diferenciação dos linfócitos TCD4 e TCD8 é mais ou menos o mesmo dos linfócitos B, às vezes, é até mais.
Imunologia
Aula V
Anticorpos são proteínas circulantes produzidos por vertebrados em resposta ao reconhecimento de antígenos produzidos pelos linfócitos B. Eles foram evidenciados primeiramente por Von Behring e Kitasato em um experimento no qual era feita a inoculação de toxinas em camundongos. Foi inoculada uma dose de toxina em um camundongo, que morreu, descobrindo-se a dose leta. Em seguida, inoculou-se uma dose menor, mantendo o animal vivo. Após isso, isolou-se o soro sanguíneo do animal (sem células e sem proteínas) e o inoculou em um novo camundongo que foi envenenado com a dose letal, mas não morreu, indicando, assim, a existência de algum composto nos humores (líquidos) responsável pela imunização. Eles chamaram esse componente de antitoxina, mas depois virem que não agiam apenas contra toxinas, passaram a chamar de anticorpos. Sabe-se hoje em dia que os anticorpos são responsáveis pela Imunidade Humoral.
A descoberta da estrutura básica dos anticorpos foi em 1939 separando proteínas do soro por solubilidade em eletroforese, atribuindo o nome de albuminas e globulinas. Na separação, o terceiro grupo mais rápido de migração em campo elétrico de globulinas, sendo denominados de gamaglobulinas. Posteriormente passaram a ser chamados de imunoglobulinas (ou anticorpos).
As imunoglobulinas são compostas de quatro cadeias poli peptídicas formando uma estrutura simétrica. Essas cadeias se dividem em 2 leves e idênticas e 2 pesadas e idênticas devido às suas características observadas em um experimento que determinou seus pesos. Elas possuem voltas com cerca de 100 a 200 aminoácidos que se enovelam, formando um motivo globular, os domínios, e pontes dissulfeto nas cadeias e entre elas (tanto entre as leves e pesadas quanto entre cadeias pesadas. 
Os primeiros 110 aminoácidos da cadeia leve juntamente com a cadeia pesada formam a região variável porque seus aminoácidos variam muito e são organizados em folhas beta pregueadas. É nessas regiões (porções amino terminais da proteína) que ocorre o reconhecimento dos antígenos – sítio de ligação dos antígenos – e essa variabilidade é importante para promover a capacidade de adaptação, que é o reconhecimento de 10^9 (aproximadamente) de antígenos diferentes, além da especificidade de cada um deles. Existem dois sítios de ligação dos antígenos com a mesma especificidade, portanto reconhecem dois epítopos idênticos. 
A outra parte abaixo à região variável é a região, um domínio constante (não varia). Esses domínios constantes são responsáveis pela atividade biológicada molécula, ou seja, a interação com as células e outras moléculas do sistema imune. As cadeias leves possuem um domínio constante e um domínio variável, enquanto as cadeias pesadas podem variar o número de domínios constantes dependendo da classe de imunoglobulinas. Dois exemplos de classes de imunoglobulinas são IGg e IGM. As IGgs (imunoglobulinas G) possuem 3 domínios constantes em cada cadeia pesada e não possuem uma cauda carboxiterminal hidrofóbica, portanto não interage com a membrana dos linfócitos B, portanto, ela é secretada por um linfócito B efetor após a ativação e diferenciação. Já a IGM possui 4 domínios constantes em cada cadeia pesada, uma cauda carboxi terminal (oposta à cauda amino terminal onde ocorre a ligação do antígeno) hidrofóbica, interagindo com a membrana plasmática do linfócito, funcionando como um receptor BCR, responsável APENAS pelo reconhecimento do antígeno, estimular a produção de outras Igs com a mesma porção FAB e ativação das células B. Quando essas imunoglobinas são secretadas, ocorre a perda dessa cauda hidrofóbica. Essa secreção não influencia no que vai ser reconhecido, a mudança só ocorre na região constante das cadeias pesadas.
No meio do anticorpo, entre os domínios da região constante da cadeia pesada mais especificamente, há a região de dobradiça que promove a flexibilidade da molécula no reconhecimento de antígenos. Nessa região, existem aminoácidos que não se enovelam, promovendo, justamente essa flexibilidade que permite que o anticorpo oriente seu sitio de reconhecimento do epítopo para reconhecer epítopos idênticos próximos ou não tão próximos simultaneamente, mas isso ocorre em alguns casos.
Após a clivagem da molécula acima dessa região da dobradiça com papaína, estipulou-se uma nova nomenclatura que divide a molécula em FAB (fragmento de ligação variável), que é onde o antígeno se liga, um domínio comum representado pela região constante da cadeia leve e FC (fragmento cristalizado), que é representado pela região constante da cadeia pesada unicamente cuja função é a atividade efetora da Ig, mas essa função só começará a funcionar quando o antígeno estiver ligado/reconhecido ao anticorpo. Posteriormente foi feita a clivagem com pepsina abaixo da dobradiça, observou-se a existência de uma única região F(ab’). Eldeman tratou quimicamente essas moléculas clivando as pontes dissulfeto para definir a estrutura dessas moléculas e também pesou os fragmentos (cadeias leves e pesadas).
A superfamília das imunoglobulinas é composta de outras proteínas do sistema imune ou de qualquer outro lugar do corpo que possuem domínios de imunoglobulinas enovelados em sua estrutura provavelmente porque o gene que as codifica deve ter algum ancestral comum. Ex.: TCR, CD4, MHCs, etc.
As regiões variáveis dos anticorpos possuem uma característica relacionada à sua variabilidade. Esse processo de definição das sequencias de Aas nessas regiões é aleatório, porém se dá em um determinado mecanismo que ocorre nos órgãos linfoides primários no processo de maturação dos linfócitos B (na medula óssea) e T (no timo), conferindo uma enorme diversidade e especificidade de reconhecimento antigênico. 
Nas cadeias pesadas foram observadas 5 sequencias diferentes de aminoácidos nos domínios constantes, permitindo, assim a classificação dessas imunoglobulinas em IgG (cadeias pesadas gama), IgA (cadeias pesadas alfa), IgD, IgE e IgM (cadeias pesadas mi). Através de pequenas diferenças entre essas cadeias é possível identificar qual o isotipo da imunoglobulina, e sua função biológica/atividade efetora, uma vez que imunoglobulinas da mesma classe possuem a mesma região constante da cadeia pesada.
Já as cadeias leves possuem dois padrões em seus domínios constantes, kappa ou lambda, de forma que a Ig seja sempre formada por duas kappa ou duas lambdas porque as cadeias leves são idênticas. Essas regiões constantes da cadeia leve não possuem função biológica. 
Igs são proteínas produzidas nos ribossomos aderidos ao RER. São produzidas ali todas as cadeias enoveladas já justapostas e depois partem para o complexo de Golgi para a glicosilação (imunoglobulinas possuem carboidratos), em seguida, saem em vesículas para a membrana plasmática, onde serão secretadas ou ficarão como receptores (BCR). Se for um linfócito naive, ficará na membrana e se for um plasmócito, será secretado, por exemplo. Em ambos os casos haverá o reconhecimento antigênico.
As células B são produzidas e maturadas na medula óssea. Elas já saem de lá prontas para reconhecer determinado antígeno devido aos seus receptores de membrana. Elas saem com o BCR/Igs de membrana pronto para reconhecer, mas a célula, a princípio, é naive. No linfócito B naive, ocorre a coexpressão de diferentes isotipos de imunoglobulinas com sítios de reconhecimento antigênicos iguais e região constante da cadeia pesada diferente (há diferente sequência de Aas nessas partes). Esse é um mecanismo que ocorre na medula óssea que dá origem a essas duas possibilidades de expressão. Quando um plasmócito é diferenciado, depois de sua ativação, apenas será secretado um isotipo de Ig. Esse plasmócito quase não tem Ig de membrana, a secreção de Igs é que vai prevalecer na célula, o que explica o aumento do RER, do Golgi, etc. Além disso ocorre a troca de isotipo – variação da região constante da cadeia pesada em um mesmo linfócito em diferentes momentos.
Função dos Anticorpos
Neutralização: evita a interação e entrada do antígeno em sua célula alvo com os anticorpos se ligando aos epítopos de bactérias ou de vírus. Ocorre graças à porção FAB, à porção variável das cadeias leve e pesadas.
Opsonização: os anticorpos agindo como opsoninas, se ligando ao antígeno devido aos epítopos ao redor de uma bactéria, por exemplo, facilitando a fagocitose desses antígenos. Essa facilitação ocorre através de receptores (FCgamaR) – receptor da porção Fc da imunoglobulina – em células do sistema imune que reconhecem as porções Fcs das imunoglobulinas, disparando uma sinalização para que ocorra a endocitose desse antígeno de células do sistema imune inato. Essa fagocitose inclui os anticorpos, que também serão degradados.
Anticorpos ativando proteínas do sistema complemento: Igs reconhecem epítopos dessa partícula infecciosa, ativando proteínas do Sistema Complemento.
Nesses três casos acima ocorre a degradação dos antígenos pelos macrófagos. Várias células invasoras possuem várias porções Fc das imunoglobulinas recobrindo-as. Essas porções Fc são reconhecidas por receptores da porção Fc da imunoglobulina, facilitando a fagocitose. 
Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC): células NK ou eosinóliflos irão degranular suas vesículas com substancias citotóxicas. Quando a célula está infectada, ela expressa antígenos que facilitem o reconhecimento delas que estão infectadas. A porção FAB reconhece os epítopos dos antígenos e se liga à eles, deixando exposta suas porções Fc que serão reconhecidas pelos receptores de membrana das células NK (célula da imunidade inata), nesse caso. Uma vez ligado, a NK vai degranular e liberar suas citotoxinas. 
Esses quatro são exemplos que demonstram a interação da imunidade inata (macrófagos) com a adquirida (imunoglobulinas).
Os receptores de porções Fc das imunoglobulinas ficam ancorados na membrana de células fagocíticas, tais como os mastócitos, macrófagos, basófilos, eosinófilos, etc. Cada célula expressa um tipo de receptor. FcepsilonR é um receptor da porção Fc da imunoglobulina IgE.
As imunoglobulinas podem estar presentes na circulação sanguínea, na circulação linfática (na linfa, o fluido intersticial proveniente dos tecidos) e também nas membranas nas mucosas secretadas por plasmócitos, na saliva e no leite materno, por exemplo.
Meia vida dos anticorpos é o tempo que eles chegam à metade de sua concentração. A IgE dura cerca de dois dias na circulação, a IgA cerca de seis dias, a IgM cerca de quatro dias e a IgG até 28 dias na circulação. Essa circulação pode ser tanto a sanguínea ou linfática. A IgG é aque mais dura na circulação porque, conforme já foi descrito, ela é capturada em receptores na superfície de células do endotélio vascular (células que revestem o vaso sanguíneo). Esses receptores são chamados de FcRn (receptor da porção Fc neonatal). Normalmente a IgG é pinocitada (bem menor que fagossomo, para pequenas partículas ou fluidos) em pH fisiológico, formando uma vesícula (endossomo) que possui receptores para a porção Fc da IgG. Uma vez que ele se liga a porção Fc da IgG, esse endossomo, ao invés de associar a um lisossomo para ser digerido, se divide e o receptor ligado a IgG é reciclado e volta para a membrana, onde a IgG é dissociada em pH fisiológico e volta para o sangue. Isso ocorre em várias outras células também, não só em células do endotélio, mas em monócitos também. Outras possíveis proteínas que não se ligam a esse receptor são degradadas no lisossomo pois a outra parte do endossomo continua no citoplasma, como já era esperado. Essa reciclagem aumenta a meia vida da IgG porque, caso isso não acontecesse, a IgG poderia ser degradada tão rapidamente como os outros isotipos.
O receptor FcRn está presente em alguns tipos celulares dos recém-nascidos ou do mesmo feto. Algumas classes de imunoglobulinas podem ser passadas pelo leite materno (ingeridas) e outras pela placenta. O sinciciotrofoblasto (camada de células da placenta) possui receptores FcRn que reconhecem as imunoglobulinas da circulação materna em sua porção Fc, se ligam a elas e a transportam para a circulação fetal através da transcitose (atravessa de um lado a outro da membrana das células da placenta). A IgG é um exemplo que passa pela placenta. Esse transporte é interessante para que o recém-nascido possua resistência a certos antígenos que a mãe já entrou em contato e ele é chamado de Imunização Passiva. Os anticorpos também podem ser passados do leite materno através do mesmo receptor. Células do intestino possuem receptores para esse anticorpo, que se ligam aos anticorpos, que passam através da transcitose do lúmen intestinal para a circulação fetal. Não somente anticorpos podem passar para o feto, mas como microrganismos também, portanto isso aumenta ainda mais a necessidade de proteger esse neonato, não só quando ele é exposto ao meio externo.
O receptor FcRn pode ser encontrado no endotélio, nas células do intestino e também nas da placenta por exemplo.
A Imunização Passiva pode ser natural (gestação) ou artificial. A artificial é quando um soro com anticorpos produzidos em outro animal é inoculado em uma pessoa doente. A imunização ativa artificial pode ser representada pelas vacinas. A diferença entre a imunização passiva artificial e a imunização ativa artificial é que a segunda vai estimular a produção de anticorpos e, com isso, vai demorar mais tempo para obter uma resposta enquanto que a inoculação de um soro imunológico vai obter uma resposta mais rápida. Em contrapartida, o soro imunológico não vai conferir a memória a médio e longo prazo, essa proteção prolongada que a imunização ativa artificial vai obter.
Uma aplicação biotecnológica em terapias imunológicas é a ligação de moléculas terapêuticas utilizadas nesses tratamentos em receptores FcRn com o objetivo de aumentar a meia vida dessas moléculas através da reciclagem dessas moléculas.
A IgG é a classe mais abundante no soro e possui quatro subtipos que possuem diferença nos aminoácidos da região constante da cadeia pesada (cadeia gama). Esses subtipos possuem atividade biológica diferente. Tanto a forma ancorada a membrana plasmática quanto a secretada dessa imunoglobulina é um monômero (uma única molécula, uma única unidade). A IgG pode atuar na opsonização, na ativação do sistema complemento, na citotoxidade celular dependente de anticorpos, na imunidade neonatal e na neutralização de possíveis microrganismos. Além disso, ela é a imunoglobulina produzida mais tardiamente na resposta imune tanto no primeiro contato quanto nos posteriores.
A IgM é a primeira imunoglobulina a ser secretada, não é tão abundante (3ª em maior quantidade) e possui diferenças entre a forma na membrana e a secretada. A forma membranar (BCR, reconhecendo antígenos no linfócito B naive) é monomérica e a secretada é um pentâmero (5 unidades monoméricas unidas por pontes dissulfeto na região constante da cadeia pesada). Nesse pentâmero, a porção FAB fica livre para reconhecer antígenos e porção Fc fica voltada para dentro, unindo os monômeros. A cadeia J é uma ponte dissulfeto que liga duas regiões constantes da cadeia pesada e é importante para a polimerização desses monômeros. Essa cadeia é adicionada um pouco antes da secreção. Não possui subtipos. É um receptor de linfócitos B naive (BCR) junto com a IgD quando monomérica e também está relacionada com a ativação do sistema complemento e faz, em pequena quantidade, a neutralização. Ela possui 10 sítios de ligação mas existe um impedimento estérico que permite que só 4 ou 5 sítios de ligação estejam sendo usados concomitantemente ligados a epítopos diferentes.
A IgD é a principal imunoglobulina de membrana do linfócito B naive (BCR). A IgM também é ancorada em linfócitos B naive. Ela praticamente não é secretada.
A IgA é bastante secretada, é a 2ª mais abundante no soro e quando ela é de membrana ou na circulação sanguínea, ela é monomérica. Na superfície das mucosas (do TRS e do TGI), no suor, lágrimas e saliva ela conhecida como IgA secretora (e é a principal). Ela é secretada em um dímero (2 unidades), mas também pode ser como um monômero. A maior quantidade de plasmócitos secretores de IgA é encontrada na superfície das mucosas, dessa forma, essa é a imunoglobulina mais encontrada nas secreções, além do soro. Estão muito relacionadas com a imunidade de mucosa. Também possui a cadeia J e com a mesma função, uma ponte dissulfeto importante para dimerização, que é adicionada antes da secreção. Contém um componente secretor juntamente com a cadeia J. Ela possui dois subtipos. Ela vai atuar principalmente na neutralização, impedindo a entrada de microrganismos no meio interno.
Como a imunoglobulina IgA chegará até as secreções? Ela faz a transcitose. Existe um receptor que reconhece a porção Fc da IgA secretada em forma de dímero por um plasmócito, faz a transcitose e a IgA chega ao lúmen instinal ou no epitélio glandular de glândulas mamarias, salivares ou sebáceas. Esse receptor pode estar na membrana da superfície mucosa ou nas células epiteliais glandulares. Quando a IgA é secretada ocorre uma clivagem proteolítica que secreta parte do receptor juntamente com o dímero da IgA, que é chamado de componente secretor.
A IgE possui mais baixa concentração no soro, embora possua alta atividade biológica. Está envolvida nas respostas alérgicas e na defesa contra helmintos. Os eosinófilos, mastócitos e basófilos também estão envolvidos com as respostas alérgicas e os eosinófilos com defesa contra helmintos também. Os helmintos possuem proteínas e outras moléculas de superfície que atuam como epítopos que serão reconhecidos pelas IgEs. A porção dessas que fica livre é a Fc. Ela é responsável pela atividade biológica e será reconhecida pelos receptores de porção Fc presentes na superfície de algumas células como, por exemplo, os eosinófilos. Uma vez que ele reconhece a porção Fc das IgEs, os eosinófilos se degranulam, liberando o conteúdo desses grânulos na superfície dos helmintos, destruindo esses vermes. Opsonização é inválida nesse caso porque os helmintos não podem ser fagocitados pois são muito grandes. Nesse caso, o que ocorre é a citotoxidade celular dependente de anticorpo. 
Nas reações alérgicas, os mastócitos estão envolvidos, bem como os basófilos. Também há a degranulação de substancias envolvidas em reações alérgicas, como, por exemplo, a histamina e outras que levem a coceiras, etc.
O que é reconhecido pelos anticorpos? Proteínas, ácidos nucleicos, polissacarídeos e lipídeos. NÃO a molécula toda, apenas epítopos, partes dessas macromoléculas. Os antígenos mais complexos, como os vírus e bactérias,possuem epítopos diferentes em sua membrana que serão reconhecidos por diferentes imunoglobulinas. Existem dois tipos de ligação ao antígeno com a mesma especificidade, mas como são epítopos diferentes, são diferentes anticorpos. Certos antígenos possuem epítopos idênticos (antígenos multivalentes/polivalentes) e nesses casos, os anticorpos que reconhecem esses epítopos são iguais. Isso tudo indica que nossa resposta imune é policlonal porque existem diferentes clones de linfócitos B sendo ativados e diferentes imunoglobulinas são secretadas.
A ligação antígeno-anticorpo é reversível, não covalente e muito estável, muito forte. Os sítios de ligação ao antígeno (compostos pela região variável da cadeia leve e da cadeira pessada) que promovem esse tipo de ligação. As ligações podem ser forças eletrostáticas, pontes de hidrogênio, forças de Van der Waals ou forças hidrofóbicas. Essas ligações possuem uma constante de dissociação (kD) que indica o quão fácil/difícil é de dissociar o complexo ag-anticorpo. O kD dessas reações é baixo porque a relação ag-anticorpo precisa ser reversível, mas forte o suficiente para que haja a eliminação desse patógeno e um desmembramento não tão fácil desses constituintes.
Especificidade é a capacidade de reconhecer vários epítopos de forma específica (uma sequência de Aas única). 
Afinidade é a força da ligação entre apenas um sítio de ligação ao antígeno por um determinado epítopo. 
Avidez leva em conta essa força de ligação, mas também o conjunto de todas as interações, o somatório das forças de ancoramento levando em conta todos os sítios de ligação. Ou seja, se apenas um sítio de ligação do anticorpo está sendo usado, a avidez é baixa. Se existem os dois sítios de ligação da imunoglobulina reconhecendo dois epítopos iguais na superfície de um microrganismo, a avidez é alta. Por exemplo, a IgG. No caso da IgM, se existem os 4 ou 5 sítios de ligação sendo usados simultaneamente, a avidez é extremamente alta.
Reatividade cruzada é quando um anticorpo reconhece epítopos semelhantes em diferentes microrganismos. Embora a afinidade não seja elevada, o epítopo é reconhecido e desencadeia uma resposta. 
Imunologia 
Aula VI
O MHC (Complexo Principal de Histocompatibilidade) é uma peça fundamental para a apresentação de antígeno dos linfócitos T. Ele foi descoberto quando se estudava transplante e órgãos e tecidos, pois “histo” é tecido e “compatibilidade” é a capacidade de estar compatível. É um complexo formado por um conjunto de proteínas transmembrana localizadas mais especificamente na membrana celular, na superfície de células.
Existem dois tipos de MHC. Ambos são proteínas de membrana citoplasmática relacionadas na apresentação de antígenos e são conhecidos como MHC de classe I e MHC de classe II.
Os MHC I são encontrados em quase todas as células do nosso corpo. Eles são encontrados em todas as células nucleadas, ou seja, não estão presentes nas hemácias de mamíferos. Em outros animais, as hemácias possuem núcleo. Dessa forma, é uma molécula muito abundante em nosso corpo. 
Os MHC I são formados por duas cadeias proteicas: alfa (principal) e beta2microglobulina (beta2m). A segunda não está ligada covalentemente a cadeia alfa e também não atravessa a membrana, ela faz outros tipos de interação, e ambas formam um MHC I funcional. A molécula de MHC I pertence à superfamília das imunoglobulinas porque possui domínios de imunoglobulinas em sua estrutura (domínios formados por 110 AAs). Ela possui uma estrutura tridimensional que vai auxiliar na sua função. Na parte “de cima” da molécula, mais afastada da membrana, há uma região de fenda rasa que contém e SEMPRE terá um peptídeo. As extremidades dessa molécula de MHC I são fechadas (lembrar da mão não cortado de ponta a outra com uma salsicha dentro), o que permite que peptídeos de tamanhos específicos caibam ali. 
Um antígeno para ser reconhecido por um linfócito T, precisa ser um peptídeo e estar presente na fenda da molécula de MHC. O MHC funciona como suporte para que o linfócito T reconheça o antígeno. O linfócito B não precisa disso, dessa apresentação, por isso que ele reconhece moléculas de outras naturezas que não peptídeos. Sempre há peptídeo nessa fenda rasa do MHC porque ela só assume sua conformação final, sua funcionalidade quando há um peptídeo ligado. 
O MHC fica também presente na superfície de células APC, auxiliando essa apresentação do antígeno, do epítopo para o TCR do linfócito T desde que o peptídeo esteja na fenda do MHC. O TCR, no entanto, não irá interagir apenas com partes do peptídeo, com o antígeno, mas também com partes do MHC desde que tenha afinidade por esse conjunto. O MHC possui especificidade para peptídeo, mas não tanto quanto o TCR possui para o peptídeo.
O TCR se ligar ao antígeno do MHC já é o reconhecimento. A apresentação de antígeno é quando o peptídeo se liga à fenda rasa do MHC e fica exposto na superfície da célula apresentadora de antígeno.
Apenas o linfócito TCD8 são capazes de reconhecer antígenos apresentados pela molécula de MHC de classe I. Uma das razões é que esse linfócito possui outras moléculas que são auxiliares na estabilização dessa ligação do TCR com a molécula de MHC I juntamente com o antígeno. Essa ligação é fraca e é auxiliada pela molécula CD8, não sendo vital para o reconhecimento do antígeno, só ajuda a fortalecer essa ligação se ligando em um domínio da molécula de MHC I. A molécula CD8 não possui afinidade pela molécula de MHC II. A molécula de CD4 presente na membrana de linfócitos TCD4 tem o mesmo papel para a molécula de MHC II, ajudando a estabilizar essa ligação.
Uma vez que há a apresentação e o reconhecimento do antígeno, o linfócito fica associado à essa célula APC até começar a se proliferar.
A molécula de MHC II é uma proteína transmembrana da superfície de células específicas, tento uma expressão mais restrita. Uma expressão constitutiva é uma expressão que faz parte da constituição da célula, é um processo fisiológico da célula, acontece a todo momento. Isso ocorre com o MHC de classe I para células nucleadas. No caso do MHC II, a expressão pode ser induzida, estimulada ou constitutiva. Apenas em três tipos células, a expressão de MHC II é constitutiva: células dendríticas, macrófagos e linfócitos B. Outras podem ser induzidas a fazer isso, como por exemplo, fibroblastos e hepatócitos. Além desses três tipos, existem também as células epiteliais tímicas (TEC) que também podem expressar constitutivamente a MHC II, mas não estão relacionadas com a resposta imune, e sim, com a maturação de linfócitos T. Produzir MHC II não exclui a produção de MHC de classe I, porque é constitutivo em todas as células nucleadas. 
Esses três tipos celulares (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B), além de produzirem MHC I e MHC II, possuem outra característica que permite a especialização na ativação de linfócitos T (principalmente virgem) CD4 e CD8. Por conta disso, esses três tipos celulares podem ser chamados de células apresentadoras de antígeno profissionais. A molécula de MHC II possui duas cadeias transmembrana de aproximadamente o mesmo tamanho (nas MHC I, a cadeia alfa era um pouco maior) que são chamadas de cadeia alfa e beta do MHC de classe II. Ela também faz parte da superfamília das Igs. A fenda do MHC de classe II é formada por parte da cadeia alfa e parte da cadeia beta, cadeias essas que não estão ligadas covalentemente. Usando o modelo do cachorro quente, a fenda do MHC II possui suas extremidades totalmente abertas, o pão está cortado de ponta a ponta, permitindo que o peptídeo ligado à fenda seja maior, podendo extravasar a fenda. 
A presença do peptídeo vai permitir o reconhecimento dos linfócitos TCD4 devido àquela conformação final que vai permitir que o MHC II possua sua funcionalidade de apresentação. O TCR vai se ligar ao peptídeo e a regiões da molécula de MHC II. A molécula CD4 vai ter um papel equivalente ao da CD8, participando da ligação da célula com o MHC II, fortalecendo-a. 
MHC II x TCD4 = 8
MHCI x TCD8 = 8
Como a ocorre a geração dos peptídeos que vão para a molécula de MHC? Processamento de antígenos: Um antígeno precisa ser ou conter proteínas e a partir delas, nós teremos os peptídeos que foram clivados através de proteases. Esses peptídeos são encaminhados para as fendas dos MHC e todo esse conjunto (MHC + peptídeo) é reconhecido pelo TCR na membrana celular. As proteínas de membrana, os MHC, são sintetizadas no Retículo Endoplasmático Rugoso e depois levadas à membrana celular, mas isso será mais detalhadamente descrito a seguir. O processamento é que gera os MHCs com peptídeos na fenda. A apresentação é a exposição do peptídeo na membrana. O reconhecimento é a ligação do TCR com o MHC juntamente com o peptídeo.
Processamento de antígenos do MHC de classe I: o antígeno processado é intracelular, mais especificamente, encontrado no citoplasma. Se for um antígeno impróprio que estiver dentro da célula, ela está infectada porque isso não é usual. O antígeno improprio entrou lá pelos seus próprios meios, como, por exemplo, vírus e bactérias que invadem a célula e ficam no citoplasma. A célula não precisa ser fagocítica, o microrganismo pode estar forçando/estimulando essa entrada (essa endocitose) ou ele pode ter sido fagocitado e ter escapado do fagossomo. Dessa forma, em todos os casos ocorre uma infecção se for um antígeno não próprio que esteja no citoplasma. No caso do macrófago, quando ele fagocita, o antígeno impróprio fica na vesícula, e não, no citoplasma, logo, ele não é infectado.
OBS: Endocitose pode ser fagocitose ou pinocitose. O primeiro é para maiores e o segundo é para menores ou líquidos.
Em uma célula nucleada, um antígeno no citoplasma tem que ter proteínas (vírus ou bactérias) ou ser uma proteína (no caso das toxinas). Primeiramente, as proteases irão promover uma atividade enzimática que vai clivar essas proteínas em peptídeos. Todas as células nucleadas possuem uma estrutura chamada de proteossomo/proteassoma (não é uma organela porque não possui membrana envolvendo). Um proteossomo é um agregado de várias proteases associadas e toda a vez que uma proteína começa a perder sua função, ela é marcada e degradada nesse proteososmo. Além disso, é o local onde as proteínas do antígeno improprio são clivadas em peptídeos que ligarão ao MHC de classe I. O proteossomo, dessa forma, funciona para proteínas próprias e impróprias – possui expressão constitutiva em células nucleadas, não funciona somente em infecções.
O MHC I vai ser produzido no RER e, na realidade, os MHC I só ficarão em sua conformação final após a ligação do peptídeo. Os peptídeos estão no citoplasma e os MHC I no RER e é nesse último onde ocorrerá o encontro dos dois. Na membrana do RER, existem moléculas transportadoras de peptídeos (TAP) que gastam ATP para transportar peptídeos do citoplasma para o RER. A partir daí é que ocorrerá o encontro de cada respectivo peptídeo com o seu MHC I em sua fenda rasa dependendo da afinidade. Na vida real, é nesse momento que a molécula de MHC de classe I atinge sua conformação final. Em seguida, os MHC I passam pelo Golgi (em vesículas), sofrem glicosilação e depois partem para a membrana a partir de vesículas. Essa vesícula saída do Golgi vai se fundir à membrana celular e vai expressar os MHC I com os peptídeos ligados a eles na superfície da célula. Essa produção de MHC I dentro da célula também vale para o MHC II, embora possua algumas diferenças. O linfócito TCD8 é quem vai reconhecer esse antígeno e interagir com ele junto com o auxílio da molécula de CD8. Uma vez reconhecido, o CD8 vai degranular suas citotoxinas na superfície dessa célula infectada, matando-a e impedindo que ela continue sua replicação com esse agente infeccioso. A vantagem de toda célula nucleada possuir esse mecanismo de expressão do MHC I é que elas podem indicar que estão infectadas, visto que existe uma vasta gama de agentes infecciosos, podendo agir contra a eles mais rapidamente. Isso não ocorre quando a hemácia é infectada, o TCD8 não resolve essa infecção.
A imunoglobulina vai atuar na superfície da célula desde que ela esteja íntegra, assim como essas substancias citotóxicas. Esse mecanismo permite que a célula indique que ela está infectada internamente, permitindo que outras hajam na eliminação desse agente infeccioso, o que não ocorre quando a imunoglobulina atua porque ela só atua fora. 
Além disso, é preciso saber que o proteossomo só vai clicar parte das proteínas do antígeno, ele não acaba com a infecção sozinho. É importante, inclusive, para a sinalização desse mecanismo de indicação de infecção que o agente continue a produzir substancias infecciosas. 
Toda célula nucleada expressa MHC. Todo MHC tem peptídeos em sua fenda, mas será que todas as células estão infectadas o tempo todo? Não, mas ela continua a ter MHC em sua superfície, MHC esse que contem peptídeos. Que peptídeos são esses? São peptídeos de proteínas próprias que já estão prestes a perder sua função que serão apresentados junto do MHC na superfície dessas células, bem como, parte desses peptídeos das proteínas velhas serão totalmente degradados. Os linfócitos TCD8 ou TCD4 não fazem nada porque não reconhecem o peptídeo próprio. Isso é relevante porque, primeiramente, uma das maneiras da NK matar uma célula própria é a falta de expressão de MHCs na superfície porque existem microrganismos que inibem a expressão dessas proteínas de membrana. Ter MHCs em superfície com peptídeos próprios vai fazer com que ela célula não seja destruída pela NK. Em outro caso, esse mecanismo está funcionando o tempo todo constituivamente e quando o antígeno não próprio chega, esse mecanismo já está acontecendo e não precisa de sinais para começar, o que acelera a resposta imune, de certa forma. Essa proteína de membrana possui uma meia vida e depois de um tempo ela vai sendo endocitada e renovada o tempo todo, portanto quando há infecção existem alguns MHC com peptídeo próprio sendo expressos e uma nova leva com peptídeos não próprios sendo expressos.
Processamento de antígenos do MHC de classe II: O antígeno é extracelular, portanto, necessariamente ele precisa ser endocitado para ser apresentado. O linfócito B não fagocita, apenas pinocita, enquanto as células dendríticas e os macrófagos fagocitam. Esse processão não é o mesmo do outro porque naquele caso o antígeno não próprio entrou pelos seus próprios meios, aqui ocorre uma endocitose ativa das APCs profissionais. O antígeno fica nas vesículas, no vacúolo, e não no citoplasma (caso ele não escape).
Um fagossomo é formado após fagocitose do macrófago, por exemplo. Um lisossomo se associa a esse fagossomo, formando o fagolisossomo, degradando o antígeno não próprio graças a enzimas lisossomais, inclusive, proteases que vão gerar os peptídeos. A MHC II vai ser produzida no RER e os peptídeos ficarão dentro de vesículas, inviabilizando a TAP de funcionar. O MHC I também vai estar sendo produzido no RER, assim como o proteassoma vai funcionar também, clivando proteínas próprias em peptídeos (caso ela não esteja infectada). Esses peptídeos próprios vão para o RER através da TAP, podendo também se associar a fenda dos MHC II. E aí faltaria MHC para os peptídeos exógenos se ligarem e serem apresentados.
Dessa forma, as MHC II, para resolver esse problema, são sintetizadas com três cadeias (alfa, beta e outra que fica entre as outras duas, fechando a fenda, impedindo que qualquer outro peptídeo entre ali). Essa outra cadeia é chamada de cadeia invariante (Ii) e possui formato semelhante a uma forca. Ela impede que outros peptídeos do citoplasma se associem a fenda. 
Para que os peptídeos provenientes de antígenos extracelulares que estão em vesículas se liguem à essa fenda, é preciso que o MHC II saia do RER. O contrário poderia acarretar na ligação desses peptídeos em MHC I. O MHC II em uma vesícula vai para o Golgi, sofre glicosilação e, enfim vai para o citoplasma. Mas a cadeia invariante continua ali. O que ocorre é que a vesícula com os peptídeos vai se fusionar com