LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE

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TALASSEMIAS
Deficiência na síntese de cadeias de globina
BETATALASSEMIA
A talassemia mais comum no brasil
Maioria dos pcts é descendente de italianos (são Paulo e região sul) 
Diminuição (B+) ou ausência (B°) da síntese de cadeias beta da globina
Betatalassemia maior (anemia de Cooley): heterizogotos sem B normal
Betatalassemia menor: um B é normal, traço talassemico
Fisiopatologia: 
microcitose, hipocromia, anemia
Sobram cadeias alfa livres no citoplasma que precipitam – toxico, eritropoiese ineficaz
Na Maior, 15-30% dos eritrócitos escapam da eritroiese inefiaz, e são defeituosas (corpúsculos de inclusão) – hemólise extravascular crônica – hipertransfusao!
A eritropoiese ineficaz estimula a reabsorção de ferro – hemocromatose
Quadro clínico:
Betatalassemia maior
Até 3-6meses de vida, todas as cadeias alfa se ligam pra formar HbF – sem anemia
Depois disso, doença se instala com anemia grave (Hb 3-5) e icterícia
A hemólise aguda estimula a EPO renal – hiperplasia medular: deformidades osseas, proeminência dos maxilares, bossa frontal, aumento da arcada dentaria superior, separação dos dentes
Como as reservas metabólicas são utilizadas – deficiências de crescimento, resposta imunológica prejudicada. Baixa estatura, inanição, disfunção endócrina, susceptibilidade a infecções. Litíase biliar, ulceras maleolares
Hepatoesplenomegalia! Devido hemólise crônica e eritropoiese extramedular
Hemotransfusoes esporádicas evitam que a criança morra por anemia, mas ela ainda falece devido as complicações. Se for regular, ela pode crescer bem até 15, 17 anos, mas acontece a hemocromatose transfusional. fígado, sistema endócrino, pele, coração. hepatoesplenomegalia, coloração “bronzeada” da pele, hipogonadismo, diabetes mellitus e insufciência cardíaca congestiva refratária. O paciente acaba por falecer por arritmias cardíacas ou falência cardíaca ainda numa idade jovem. Com o início precoce da terapia quelante de ferro (ver adiante), a sobrevida média pode chegar aos 31 anos
hiperbilirrubinemia indireta, aumento do LDH, redução da haptoglobina, reticulocitose. anisopoiquilocitose, com predomínio de hemácias microcíticas e hipocrô-micas e de hemácias em alvo (leptócitos). Aeritroblastose é marcante, decorrente da hiperplasia eritroide exagerada
Betatalassemia intermedia
o diagnóstico é feito na adolescência ou fase adulta. São indivíduos cronicamente anêmicos, com Hg na faixa entre 6-9g/dl (Ht entre 18-27%), deformidades ósseas características, icterícia intermitente, episódios de litíase biliar recorrente e esplenomegalia moderada. O crescimento, desenvolvimento e fertilidade estão preservados.
A absorção de ferro intestinal também está aumentada
Betatalassemia menor 
O paciente é assintomático, sendo o seu problema descoberto acidentalmente no seu hemograma. Alguns possuem uma anemia discreta (Hg > 10 g/dl), outros não apresentam anemia. Os grandes marcadores desta entidade são a microcitose (VCM entre 60-75 fL) e a hipocromia (HCM entre 18-21pg). O sangue periférico contém hemácias em alvo e pontilhado basofílico
Diagnóstico
Eletroforese de hemoglobina! Nas betatalassemias, como há menos cadeias beta (ou simplesmente não há), as hemoglobinas formadas por outras cadeias não alfa sobressaem, como a HbA2 e a HbF
Tratamento
Hipertransfusao crônica! 
Esplenectomia! SE as necessidades de transfusão aumentarem mais de 50% em um ano ou ultrapassem 200 ml/kg/ ano. Toda criança candidata deve ter pelo menos 6-7 anos de idade e deve ser imunizada (antes da cirurgia eletiva) para pneumococo, hemóflo tipo B e meningococo
Sobre a hemocromatose: usa-se quelante de ferro (deferasirox). dosagens seriadas da ferritina, ferro
sérico e saturação da transferrina e quantifca-ção de ferro no parênquima hepático (biópsia hepática e/ou ressonância magnética). A ferritina sérica deve permanecer < 1.000 ng/ml. Os efeitos adversos do tratamento incluem altera-ções visuais, tinido e disfunção renal, reversí-veis com a suspensão dos quelantes
Transplante alogênico de medula (células--tronco): indicado em crianças sem hepatomegalia nem fibrose periportal
Na intermedia: acompanhar sintomas cardíacos e sobrecarga de ferro. Acido fólico. Quelante quando ferritina > 1000. Hemotransfusao nos sintomáticos
Na menor: aconselhamento genético
ALFATALASSEMIA
						
sudeste da Ásia e na China, bem como em populações originá-rias da costa oeste da África (negros)
mutações quantitativas do alfa (deleção) 
Ausencia de cadeia alfa é incopativel com a vida. Sem elas, as cadeias gama se juntam, formando tetrâmeros γ4 (Hb Barts) Essa hemoglobina é muito ávida por O2, não sendo
possível a entrega do precioso gás para os tecidos do feto. A anemia e hipóxia grave provocam falência cardíaca e edema fetal (hidropsia)
Ausência de três: anemia como a intermedia anteriormente vista
Eletroforese de hemoglobina! Hb Barts, ausência completa de HbA, HbH (cadeias B – tetrâmeros)
O tratamento só está indicado na doença da HbH: hemotransfusão, quelação de ferro e esplenectomia. A reposição de ácido fólico 1 mg VO/dia está sempre indicada.
LEUCOPENIA E LEUCOCITOSE
- O hemograma reflete o estado dinâmico dos leucócitos do sangue periférico na hora da coleta
- As contagens global e diferencial variam de acordo com idade, estado fisiológico e raça:
RN: predomínio de neutrófilos
1 mês: predomínio de linfócitos (60% do total)
2-9 anos: predomínio de neutrófilos (60% do total, enquanto os linfócitos atingem 30%)
Negros: 20% a menos de leucócitos circulantes
Gestantes: leucocitose neutrofílica
Envelhecimento: déficit funcional dos leucócitos, embora o número absoluto se mantenha
- Interpretações comuns:
Infecção bacteriana: neutrofilia com desvio à E, granulações tóxicas e microvacúolos
Infecção viral: linfocitose absoluta ou relativa, com atipias reativas
Neutrófilos
- Produzidos, maturados e reservados na medula óssea, a partir da estimulação da célula progenitora por IL-3, GM-CSF e G-CSF
- Progenitor ( mieloblastos ( promielócitos ( mielócitos ( metamielócitos ( bastonetes ( segmentados ( neutrófilos
- As células maduras migram para o sangue periférico a partir do estímulo de corticóides, endotoxinas e etiocolanona; assim, metade fica circulante e metade é marginal
- Na leucocitose causada pela adrenalina, há descolamento dos neutrófilos marginais e aumento do nº circulante
- Possuem meia-vida intravascular de 8h, sendo eliminados nas secreções das mucosas GI, respiratória e urogenital; os neutrófilos senescentes são eliminados pelo baço
- São capazes de detectar ↓níveis de ativadores (peptídeos, endotoxinas, C5a, leucotrienos, citocinas) e iniciar sua diapedese 
- No foco infeccioso, aderem ao microorganismo através do receptor Fc, realizam fagocitose e morte intracelular do mesmo; depois, são eliminados por macrófagos tissulares
> Neutrofilias
- Contagem de bastonetes + segmentados > que 2 desvios-padrão da média referencial para idade e estado fisiológico
- São causadas por:
Aumento da produção: doenças mieloproliferativas, infecção, inflamação, necrose tissular
Aumento da liberação: infecção, inflamação, necrose tissular, corticóides
Redistribuição: estresse, adrenalina, exercício
Menor egressão do sangue aos tecidos: corticóides
- De acordo com a causa, são classificadas em:
Primárias: anormalidades intrínsecas da célula progenitora (doenças mieloproliferativas, leucemia mielóide crônica, policitemia vera, mielfibrose, mielodisplasias)
Secundárias: associadas a situações fisiológicas (RN, gestação, estresse) ou em caso de infecção, inflamação e necrose tissular
- São classificadas, de acordo com o grau de disfunção, em:
Leve: 12.000-15.000 células/µL
Moderada: 15.000-30.000 células/µL
Grave: > 50.00 células/µL
- Quando há sepse, a neutrofilia é acompanhada de eosinopenia, linfopenia, monocitose, granulações tóxicas, microvacúolos e corpos de Döhle ( intensidade da neutrofilia é proporcional àextensão da infecção
- Neutrofilias relativas com número global de neutrófilos normal ou <, associadas à intenso desvio à E e alterações toxicodegenerativas são encontradas em quadros sépticos por Gram - ( consumo tissular e seqüestro vascular de neutrófilos ultrapassa a quantidade liberada pela MO
> Neutropenias
- Nº absoluto de neutrófilos < que 2 desvios-padrão da média referencial para a idade:
1 mês – 10 anos: < 1.500 células/µL
Adultos: < 1.800 células/µL
Adultos negros: < 1.200 células/µL
- São classificadas, de acordo com o grau de disfunção, em:
Leve: 1.500-1.000 células/µL
Moderada: 1.000-500 células/µL
Grave: < 500 células/µL
- Podem ser causadas por mecanismos centrais (mielodisplasia, deficiência de B12 e folato; defeito na maturação ou deficiência de estímulo) ou periféricos (infecções graves, doença imunológica, hiperesplenismo)
- Quando neonatais e congênitas, formam um conjunto de doenças raras associadas a defeitos na proliferação da célula progenitora, defeitos congênitos somáticos, imunodeficiências, erros inatos do metabolismo e devido a causas maternas (droga)
> Anormalidades Morfológicas dos Neutrófilos
Desvios
- No caso de desvio à E, os bastonetes são > 6% do total de neutrófilos ( indica reação da MO a algum estímulo
- No caso de desvio à D, os neutrófilos segmentados com 5 ou + lóbulos nucleares (pelocariócitos) correspondem a 3% ou + do total de neutrófilos ( indica alteração megaloblástica ou mielodisplasia
Outros
- Baquetas de tambor múltiplas são encontradas nas síndromes de múltiplos cromossomos X
- A anomalia nuclear de Pelger-Huët consiste na hipossegmentação dos neutrófilos, os quais possuem núcleo contraído, arredondado ou com chanfradura
Citoplasmáticas
> Granulações Tóxicas
- Grânulos primários azurofílicos hipercromáticos
- Infecção, toxemias, gestação
> Microvacúolos
- Fusão de grânulos com vacúolo fagocítico e exocitose do conteúdo dos lisossomos secundários
- Infecção, intoxicação alcoólica
> Corpos de Döhle
- Inclusões citoplasmáticas produzidas pelo RE, devido à maturação acelerada do neutrófilo
- Infecção, inflamação e mielodisplasia
> Anomalia de May-Hegglin
- Trombocitopenia, plaquetas gigantes e grânulos amorfos em neutrófilos e outros leucócitos
- Assemelha-se aos corpos de Döhle
> Anomalia de Chédiak-Higashi
- Grânulos gigantes cinza ou vermelho em todos os leucócitos
- Albinismo, pancitopenia, infecção recorrente
> Anomalia de Alder-Reilly
- Grânulos abundantes de cor púrpura em todos os alguns leucócitos
- Ocorre nos mucopolissacarídeos tipo Hunter, Morquio, Sanfilipo
Eosinófilos
- Produzidos, maturados e reservados na medula óssea, a partir da estimulação da célula progenitora por IL-5
- Atingem os tecidos a partir da lâmina própria do TGI 
- No tecido, sobrevivem 48h e sofrem apoptose; quando ativados, sobrevivem por 2 semanas
- São os efetores na resposta a alérgenos e parasitas intestinais
> Eosinofilia
- Quando primária, é causada por doenças mieloprofliferativas 
- As causas secundárias são reativas (infecção, inflamação, necrose) 
- São classificadas, de acordo com o grau de disfunção, em:
Leve: 550-1.500 células/µL
Moderada: 1.500-5.000 células/µL
Grave: > 5.000 células/µL 
> Eosinopenia
- São comumente encontradas nos hemogramas de rotina
- Representam reação ao estresse e ao uso de glicocorticóides
Basófilos
- São pouco comuns no sangue, pois ao serem produzidos pela medula óssea logo emigram aos tecidos
- Habitam pele e submucosa do aparelho respiratório, digestivo, urinário e proximidades nervosas, linfáticas e arteriais
- Junto aos mastócitos, são as células efetoras nas reações de hipersensibilidade imediata (asma, rinite alérgica, urticária, anafilaxia)
- Quando primárias, as basofilias são muito raras, ocorrendo em leucemias de basófilos ou de mastócitos; no entanto, são comuns nas doenças mieloproliferativas, especialmente na leucemia mielocítica crônica
- As basofilias reativas podem ser causadas por estresse, medicamentos, mixedema, colite ulcerativa, alergias
Monócitos
- São produzidos na medula óssea a partir da célula progenitora que dá também dá origem aos neutrófilos
- Possuem curto período de maturação, atingem a circulação e migram aos tecidos, local onde sobrevivem por alguns anos como macrófagos tissulares
- Possuem a função de ingerir e apresentar antígenos processados aos LTCD4+
- Entre as causas de monocitose, estão: infecção, doenças reumáticas e colagenoses, DII, pós-esplenectomia
- Entre as causas de monocitopenia, estão: injeção de corticóide, leucemia de células pilóides
Linfócitos
- O nº de linfócitos no sangue varia muito, especialmente de acordo com a idade:
RN: 2.000-11.000 células/µL
1 mês: 2.000-16.500 células/µL
1 ano: 4.000-10.500 células/µL
4 anos: 2.000-8.000 células/µL
Adulto: 1.000-4.5000 células/µL
- Causas de linfocitoses:
Primária: linfoproliferativas
Secundária: infecção viral
- Linfócitos atípicos (aparência pleomórfica, aumento do volume celular, tamanhos variados, núcleo polimórfico, nucléolo, citoplasma hiperbasófilo) são encontrados na mononucleose infecciosa
G – CSF (fator de estimulação das colônias de granulócitos) ( FILGRASTIM 
derivada da glicoproteína produzida pela E. coli 
principal função: aumentar produção de neutrófilos 
potencializa funções fagocíticas e citotóxicas dos neutrófilos 
utilizada no tratamento de neutropenia grave após transplante de células tronco e quimioterapia 
pode ser usado em pacientes com mielodisplasia ou aplasia 
encurta o tempo de neutropenia em pacientes em quimioterapia 
diminui morbidade secundária a infecções 
diminui frequências de internações 
diminui interrupções nos protocolos de quimioterapia
não foi demonstrado impacto positivo do fármaco sobre a vida do paciente 
adm SC ou EV 
eficácia depende da quimioterapia utilizada, variando de 7 a 21 dias 
efeitos adversos: dor óssea