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* * Faculdade Maurício de Nassau Disciplina: Farmacologia * * Farmacologia Básica Farmacologia Farmacodinâmica Farmacocinética * * Farmacologia básica FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, METABOLISMO E EXCREÇÃO DE FARMACOS FARMACODINÂMICA: ESTUDA OS EFEITOS FISIOLÓGICOS, BIOQUÍMICOS E MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS * * * FARMACOLOGIA FASES FARMACOLÓGICAS (RESUMO) Fonte: http://www.fotosearch.com/u13272187 DROGA ORGANISMO Fase Farmacocinética Fase Farmacodinâmica Vias de Administração Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação Efeitos Fisiológicos Efeitos Bioquímicos Mecanismo de Ação Concentração no local do receptor Fase Farmacêutica * * * absorção, distribuição, biotransformação e excreção Dose do fármaco administrada Concentração do fármaco na circulação sistêmica Concentração da fármaco no local de ação Absorção Fármaco nos tecidos de distribuição Distribuição Biotransformação e Excreção Fármaco metabolizado ou excretado Efeito farmacológico Resposta clínica Toxicidade Eficácia FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA FARMACOCINÉTICA * * * FARMACOCINÉTICA Definição Fonte: http://images.veer.com Área da Farmacologia que estuda os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos, ou seja, o que o organismo faz sobre o fármaco. Considera o caminho que o medicamento faz no organismo Movimento do fármaco “in vivo” * * * PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS (Resumo) * * * * * * ABSORÇÃO Passagem da droga do seu local de aplicação até a corrente sangüínea Transporte Passivo ~ “lei do menor esforço” Difusão Transporte Ativo ~ “ necessita de energia” * * * Estrutura da Membrana * * * Características das membranas celulares Bicamada lipídica Fluidez Flexibilidade Grande resistência elétrica Impermeabilidade a moléculas polarizadas Proteínas – sinalização elétrica ou química Permeáveis a água * * * ABSORÇÃO Passagem das moléculas pelas membranas celulares: 1- Difusão através dos lipídeos 2- Difusão pelos poros aquosos 3-Combinação à proteína transportadora presente na membrana celular 4 - Pinocitose * * * * * * * * * * * ABSORÇÃO Fatores Envolvidos da Absorção: A velocidade e a eficiência da absorção dependem da via de administração que o fármaco é aplicado * * * Fatores que afetam a absorção Solubilidade do fármaco Solução oleosa e aquosa Lipossolubilidade e hidrossolubilidade Constante de dissociação e Grau de ionização Velocidade de dissolução As condições no local de absorção Concentração do fármaco Circulação no local da administração * fluxo sanguíneo – massagens e calor * uso de vasoconstritores Área de superfície absortiva * * * Tamanho, solubilidade e ionização * * * Absorção Absorção Depende Grau de ionização pH do meio e pKa do fármaco pKa = pH no qual 50% das moléculas estão na forma ionizada pH do meio e pKa do fármaco define a absorção * * * pH e Ionização “ Muitas substâncias são ácidos fracos ou bases fracas” * * * pH dos compartimentos biológicos Mucosa gástrica – pH 1 (aproximadamente) Mucosa intestinal – pH 5 Plasma – pH 7,4 A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada na previsão do comportamento farmacocinético de fármacos Meio extracelular Meio intracelular HA H3O+ + A- * * * pka ácido base Fármacos com caráter ácido se acumulam no compartimento com pH mais básico e fármacos com caráter básico se acumulam no compartimento com pH mais ácido. EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH “grau de dissociação” (ionização) “Constante “ * * * Fármacos apresentados sob a forma de ácidos ou bases fracas – limitante no processo de absorção. Moléculas se apresentam na forma ionizada e não-ionizada. Depende do pH. Ácido fraco – Aspirina C8H702COOH C8H702COO- + H+ Base fraca – Pirimetamina C12H11CIN3NH3+ C12H11CIN3NH2 + H+ * * * IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS Ácido fraco, terá boa absorção num meio ácido (pH ácido), pois, há uma ionização menor, AAS. * * * Relação pH e pka Polaridade Molecular, ionização e ph do meio: ph > pka Ácido: Forma ionizada Base: Forma não- ionizada (B) ph < pka Ácido: não – ionizado (HA) Base: ionizado * * * A Lipossolubilidade das drogas é uma fator importante na passagem através das membranas. A maioria do fármacos são base fracas ou ácidos fracos, com capacidade de dissociação, porém a forma mais lipossolúvel é a não-ionizada. * * * Ácido Acetil Salicílico - AAS Ácido orgânico fraco, pKa 3,7 Rapidamente absorvido no estômago. Eliminado na forma de saliciliato. Alcalinização da urina aumenta a eliminação de salicilato. HASac + H2O = ASac- + H3O+ Inibe a biossíntese das prostaglandinas ! * * * drogas ácidas: ionizam-se pouco no estômago, portanto são bem absorvidas. Ionizam-se quase completamente no intestino ou no sangue, permanecendo nesses compartimentos. drogas básicas: ionizam-se quase completamente no estômago, não sendo bem absorvidas pela mucosa estomacal. Ionizam-se muito pouco no intestino ou no sangue, sendo absorvidos pela mucosa intestinal. * * * * * * * * * * * * Fatores ligados ao indivíduo e relacionados ao TGI Fatores interferentes: Esvaziamento gástrico Diferença de pH Motilidade intestinal Presença de muco e sais biliares Interação com alimentos * * * * * * * * * DISTRIBUIÇÃO a droga que atinge a corrente sanguínea será distribuída a diferentes partes do organismo, em uma taxa que depende de vários fatores. Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica, alcançando diversos tecidos. * * * * * DISTRIBUIÇÃO PARÂMETROS AVALIADOS LIGAÇÃO À PROTEÍNAS PLSMÁTICAS ACÚMULO DE DAS DROGAS NOS TECIDOS VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO * Fármaco livre = efeito biológico * * LIGAÇÃO ÀS PTN PLASMÁTICAS As drogas podem estar ligadas ou não às ptn plasmáticas as frações estão em equilibrio pois a é ligação reversível (forte ou fraca) * * * A LIGAÇÃO DEPENDE Afinidade pelas proteínas Concentração do fármaco. Concentração das proteínas. * * * * Ligação às proteínas plasmáticas A albumina plasmática liga-se principalmente a substâncias ácidas A beta globulina e a glicoproteína ácida por substâncias básicas DISTRIBUIÇÃO * * Fatores determinantes da distribuição dos fármacos * * * * * * * Tecidos mais ou menos irrigados receberão diferentes quantidades da droga; também o tempo de permanência das drogas nos tecidos irá variar. Inicialmente, fígado, rins, cérebro e outros órgãos com boa perfusão recebem a maior parte do fármaco. A liberação para músculos, a maior parte das vísceras, pele e gordura a liberação é mais lenta. Essa 2ª fase de distribuição pode levar minutos ou várias horas antes que a concentração do fármaco nos tecido esteja em equilíbrio com o sangue. * * * A fração livre aumentada: Hipoalbuminemia: cirrose Velhice: menor capacidade de ligação a fármacos Gestação: hemodiluição Competição entre fármacos * * * DISTRIBUIÇÃO Distribuição a sítios especiais (barreiras anatômicas) * * * * * * LIGAÇÃO TECIDUAL Muitos fármacos se acumulam nos tecidos em contrações maiores que aquelas dos líquidos extracelulares e do sangue. Uma grande fração do fármaco pode estar ligado desse modo e servir de reservatório que prolonga a ação do fármaco. Tecido adiposo (70% do barbitúrico tiopental – 3 hs após a administração) Ossos (tetraciclinas, substâncias tóxicas como chumbo, rádio) * * Distribuição Com exceção do cérebro e alguns outros órgãos, a difusão do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo em vista a naturezaaltamente permeável da membrana endotelial dos capilares. O determinante mais importante do fracionamento entre o sangue e os tecidos é a ligação relativa do fármaco às proteínas plasmáticas e macromoléculas teciduais, que limita a concentração do fármaco livre. Em geral, a ligação tecidual dos fármacos ocorre com os componentes celulares como proteínas, fosfolipídeos ou proteínas nucleares e geralmente é reversível. Muitos fármacos lipossolúveis são armazenados por solubilização física na gordura neutra. * * * * * * * O que é meia-vida plasmática? Tempo necessário para que a quantidade original da dose seja reduzida à metade. * * * CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS A constância da concentração plasmática máxima média é contingencial e reflete um estado estável de equilíbrio dinâmico entre a dose da droga que é administrada e a taxa da droga que é distribuída e eliminada. * * * CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS Tendo-se conhecimento da concentração plasmática indicada pela terapêutica, o ajuste posológico é estabelecido de dois modos: 1- Com uma dose inicial, de ataque, seguida por uma dose de manutenção. 2- Com uma série de doses seguidas até que, após quatro a seis meias-vidas da droga, se atinja a concentração sanguínea máxima constante média da droga em questão. * * * * * * * * * VARIAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DAS DROGAS As variações individuais são originadas nas biotransformações, na absorção, na distribuição, na excreção, na distribuição, na excreção, na biodisponibilidade, na patologia renal, hapática, tireoidiana, na cardíaca e na interação com outras drogas. * * * * * * * * * * * * Compartimentos de Líquidos Corporais líquidos pleural, cefalorraquidiano, pleural, sinovial, digestivo e até fetal * * * A barreira HEMATOENCEFÁLICA “... É uma camada contínua de células endoteliais unidas por junções estreitas que impedem passagem de muitas substâncias.” VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO “É o volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no organismo em concentração igual à do plasma.” * * * Biotransformação (metabolismo) Fígado (*), pulmões, rins, adrenais, etc. Fármacos lipo hidro EXCREÇÃO REAÇÕES QUÍMICAS Oxidação Redução Hidrólise Conjugação Eliminação pré-sistêmica * * * Biotransformação (metabolismo) Fase I Oxidação Redução Hidrólise Fase II Conjugação Fármaco ativado Fármaco inalterado Fármaco inativado Fármaco inativado Circulação êntero-hepática * * * * * * * * * * * * * * Biotransformação O fígado é o principal órgão de biotransformação de medicamentos, embora algumas drogas sejam biotransformadas no plasma, intestino (como o salbutamol que é biotransformado no intestino) ou outro órgão. Atualmente, tem sido criticados por alguns autores as palavras metabolismo, metabolizado, e metabolização, referindo que devem ser substituídas por biotransformação e biotransformado. A biotransformação (metabolismo) das drogas que ocorre no fígado envolve dois tipos de reações bioquímicas, conhecidos como reações de fase I e de fase II (ou metabolismo I, e, metabolismo II). * * Biotransformação As reações de fase I consistem principalmente em oxidação, redução ou hidrólise, e, os produtos, com freqüência, são mais reativos quimicamente, entretanto, essas reações químicas podem resultar na inativação de um fármaco. Após as reações da Fase I, alguns medicamentos também podem se tornar mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original. Muitas enzimas hepáticas participam da biotransformação das drogas da fase I, incluindo o sistema citocromo P-450 que importância fundamental. Se o metabólito (produto resultante do metabolismo) não for facilmente excretado ocorre a reação da II fase subseqüente. * * * Reações do Metabolismo dos fármacos Isoenzimas microssomais P-450 (CYP) têm pouca especificidade catalizam o metabolismo da maioria dos fármacos (CYP 1, 2 e 3) Reações de Fase I e Fase II Reações de Fase I Reações não sintéticas Reações de oxidação, redução e hidrólise Introduzem um grupo funcional mais reativo na molécula Produtos mais reativos e mais tóxicos que as moléculas originais Preparam para as reações de Fase II * * Biotransformação As reações de fase II envolvem a conjugação que, normalmente, resulta em compostos inativos, e facilmente excretáveis, embora com exceções. A glicuronidação (também chamada de glicuronização) é a reação de conjugação mais comum e a mais importante, embora possa ocorrer outra conjugação nesta fase que pode ser acetilação, sulfatação ou amidação. Como os recém-nascidos são deficientes deste sistema de conjugação, além de suas funções renais que não estão completamente desenvolvidas, deve ser evitado o uso de alguns fármacos, como por exemplo, o cloranfenicol que pode se acumular no organismo provocando depressão da respiração, colapso cardiovascular, cianose e morte. Como provoca a cianose, também é denominada de Síndrome cinzenta do recém-nascido. * * * Reações de Fase II Reações sintéticas Reações de conjugação com acido glicurônico, sulfato ou acetato Produzem metabólitos menos reativos e menos tóxicos Aumentam a polaridade, hidrofília e hidrossolubilidade Facilita a eliminação do metabólito * * * * * * * * * * * * Diferenças individuais na expressão gênica das enzimas hepáticas resultam em diferenças individuais na resposta a um medicamento. Ausência de enzimas – resposta exacerbada à droga; Excesso de enzimas – resistência inata. Outros fatores podem interferir no metabolismo das drogas: Dieta e fatores ambientais Idade e sexo * * * Indução e Inibição Enzimática Algumas drogas, quando administradas repetidamente estimulam a atividade do sistema microssomal hepático Afeta o metabolismo de fármacos metabolizados pelas P-450 Principal mecanismo de interação medicamentosa Ex.: Fenitoína (antiepilético) e Haloperidol (antipsicótico) - Fenitoína induz a isoenzima P-450 (CYP1A2) - Haloperidol metabolizado pela P-450 (CYP1A2) - Se administrados juntos Haloperidol será metabolizado mais rápido – menos eficaz * * * Ex.: Rifampina (antibiótico) e Contraceptivos orais - Fenitoína induz a isoenzima P-450 - Contraceptivos orais metabolizado pela P-450 - Contraceptivo orail será metabolizado mais rápido – menos eficaz Algumas drogas bloqueiam as P-450 O fármaco metabolizado por uma P-450 e co-administrado com um bloqueador: Aumenta o t1/2 Vai se acumular nos tecidos Será menos excretado Pode expressar: reações adversas, colaterais e tóxicos * * * * * Conseqüências da INIBIÇÃO ENZIMÁTICA – Diminui a velocidade de produção dos metabólitos – Diminui a depuração renal – Aumenta a meia vida sérica do fármaco – Aumenta as concentrações séricas do fármacos – Aumento dos efeitos (forma livre) * * * Conseqüências da INDUÇÃO ENZIMÁTICA – Aumenta velocidade de biotransformação hepática – Aumenta velocidade de produção de metabólitos – Diminui a meia vida sérica do fármaco – Diminui as concentrações séricas do fármaco – Diminuem os efeitos farmacológicos se os metabólitos forem ativos * * * * * * * * * Metabólitos ativos ou tóxicos * * * Reações não microssomais * * * * * * * Velocidades do Metabolismo Cinética de ordem-zero VM é constante não varia com a Qtd da droga Quantidade Fixa é metabolizada a qualquer tempo Enzimas saturáveis Ex.: Álcool A enzima álcool desidrogenase é saturável a uma concentração de álcool de 10g/h Se 100g de álcool são ingeridas 10h para a metabolização completa Se uma dose maior que 10g é ingerida aparecem os efeitos adversos * * * * * * Cinéticade primeira ordem VM é proporcional à Qtd da droga O metabolismo aumenta com a quantidade da droga Enzimas não saturáveis * * * Cinética de primeira ordem Fração constante de metabolização por unidade de tempo o tempo para eliminar 50% do fármaco é constante (tempo de meia vida = t1/2) t1/2 é constante independente da dosagem administrada * * * * * EXCREÇÃO * * * * * * * * * MECANISMOS 1. Filtração Glomerular: substâncias com PM< 20.000 - ligados à albumina não passam - hidro e lipossolúveis. 20% dos fármacos são eliminados por esse mecanismo. 2. Secreção Tubular: transporte ativo substâncias hidrossolúveis há competição por carreadores 3. Reabsorção Tubular: transporte passivo substâncias lipossolúveis substâncias não ionizadas * * * * M medicamento capilar renal cápsula de Bowman túbulo renal Porção inicial do Néfron * * * túbulo renal M capilar sanguíneo Porção inicial do Néfron * * * túbulo renal M capilar sanguíneo Porção inicial do Néfron * * * * * * * * Secreção tubular Dois sistemas de transporte são ativos e dependentes de energia: 1. transporta drogas ácidas (incluindo vários ácidos endógenos, como por exemplo, o ácido úrico) 2. transporta bases orgânicas. Ambos os sistemas podem efetuar uma depuração máxima do fármaco mesmo que este esteja ligado às proteínas plasmáticas. O transporte ativo também leva de volta ao plasma muitas substancias que sofreram a filtração glomerular, como a glicose e aminoácidos. * A penicilina, por exemplo, que apresenta cerca de 80% ligada às proteínas, enquanto é depurada lentamente por filtração glomerular, é quase totalmente removida por secreção tubular proximal com taxa global de eliminação muito alta . * * Competição entre os fármacos pelo mesmo sistema de transporte * * * Reabsorção tubular A penicilina depois de secretada pelos túbulos, apresenta-se altamente ionizada na urina tubular, por este motivo é quase totalmente excretada, pois, sofre uma reabsorção mínima. Fármacos com cárater ácido, se houver alcalinização da urina, por exemplo, através do uso do bicarbonato de sódio, (aumentando a quantidade de HCO3- na urina ) estes ácidos fracos se tornam mais ionizados, tornando-se mais hidrossolúveis, e, menos lipossolúveis, portanto, não sofrendo reabsorção tubular, sendo excretados pela urina. * * * Influência do pH urinário * * * Fatores que influenciam Fluxo sanguíneo renal Ligação à proteínas Tamanho da molécula Lipossolubilidade Grau de ionização pH urinário (4,5 - 8,0) * * * * * * Clearence renal (depuração) A depuração de creatinina (ou depuração plasmática de creatinina) é a remoção da creatinina do corpo. Na fisiologia renal, a depuração de creatinina (CCr) é o volume de plasma sanguíneo que é depurado de creatinina por unidade de tempo. Clinicamente, a depuração de creatinina é uma medida útil para estimar a taxa de filtração glomerular dos rins. * A medida da depuração plasmática de creatinina é utilizada para avaliar o ritmo de filtração glomerular renal. * * * Numerosos fármacos são excretados pelos rins, e a redução da depuração de creatinina que acompanha a doença renal crônica freqüentemente exige um ajuste da dose ou o uso de um fármaco diferente. Consideremos o seguinte contexto. O Sr. R é um homem de 59 anos de idade com diabetes melito, hipertensão e doença renal crônica (depuração de creatinina < 10 mL/min). Foi submetido a hemodiálise durante 5 anos. Uma noite, é internado no hospital com febre e hipotensão. A suposta fonte de infecção é o cateter venoso central utilizado para hemodiálise. São obtidas hemoculturas do cateter e de um local periférico. A coloração pelo método de Gram da ponta do cateter é notável pela presença de cocos Gram-positivos, e o tratamento empírico é iniciado com vancomicina e gentamicina. A cultura identifica finalmente Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM). * * * A doença renal pode resultar em numerosas alterações fisiológicas que afetam a farmacocinética de um fármaco. Por exemplo, em pacientes com edema, derrame pleural ou ascite, observa-se um aumento no volume de distribuição dos fármacos altamente hidrossolúveis ou ligados às proteínas. A conseqüência farmacológica mais preocupante da insuficiência renal é o seu efeito sobre a depuração dos fármacos. As concentrações plasmáticas de fármacos que possuem índices terapêuticos estreitos e que são predominantemente depurados pelos rins, como a gentamicina e o metotrexato, podem alcançar níveis tóxicos prolongados quando administrados em doses convencionais a pacientes com insuficiência renal. Por conseguinte, as doses desses fármacos devem ser reduzidas proporcionalmente à extensão do comprometimento renal. A função renal é mais comumente medida pela depuração da creatinina. Entretanto, o uso do nível plasmático de creatinina para estabelecer a presença de uma função renal normal pode ser enganoso, visto que a creatinina plasmática pode cair dentro da faixa normal em pacientes idosos ou debilitados com insuficiência renal leve a moderada, em conseqüência da massa muscular diminuída. Pressupor que esses pacientes têm uma função renal normal pode levar a overdoses graves e ao acúmulo tóxico de fármacos. * * * A insuficiência renal também pode alterar a farmacodinâmica de alguns fármacos. Os sais de potássio, os diuréticos poupadores de potássio, os agentes antiinflamatórios não-esteróides (AINE) e os inibidores da ECA têm mais tendência a causar hipercalemia em pacientes com disfunção renal. Os diuréticos tiazídicos tendem a ser ineficazes em pacientes com taxa de filtração glomerular inferior a 30 mL/min, visto que esses fármacos devem ser secretados pelo rim para atuar na membrana luminal dos túbulos renais. Como a doença renal crônica do Sr. R afeta a escolha e a posologia de um esquema antibiótico seguro e efetivo para a sua infecção? As complicações infecciosas constituem uma fonte de considerável morbidade e uma causa comum de morte entre pacientes submetidos a diálise. Os microrganismos Gram-positivos, incluindo S. aureus, são responsáveis pela maioria das infecções relacionadas com cateteres. * * * Como a septicemia constitui uma emergência terapêutica, o tratamento empírico não deve ser adiado enquanto se aguardam os resultados de cultura. Subseqüentemente, a terapia pode ser modificada uma vez obtidos os resultados de cultura e antibiograma. Nesse caso, o tratamento empírico consiste em vancomicina e gentamicina para cobertura de amplo espectro dos microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos. A gentamicina, um aminoglicosídio, é freqüentemente utilizada no tratamento de infecções causadas por bacilos Gram-negativos. É eliminada pelo rim e removida efetivamente por hemodiálise e, portanto, costuma ser administrada imediatamente após uma seção de hemodiálise. No caso do Sr. R, a gentamicina deveria ser interrompida após obtenção dos resultados de cultura, revelando a presença de SARM. * * * O glicopeptídio tricíclico vancomicina é o antibiótico de escolha para infecções causadas por SARM. A vancomicina é depurada pelos rins; todavia, ao contrário da gentamicina, que é uma pequena molécula, não é removida pela hemodiálise convencional. Nos indivíduos com função renal normal, o intervalo entre as doses de vancomicina é de 12 horas. Na presença de doença renal grave, como nesse caso descrito, os níveis terapêuticos do fármaco podem persistir por 7 dias após uma dose intravenosa única, permitindo um tratamento ambulatorial conveniente quando o paciente estiver hemodinamicamente estável. * * Excreção biliar O fármaco, após penetração no fígado é excretado pela bile até o trato gastrintestinal. Posteriormente, este mesmofármaco é absorvido pela corrente sangüínea (pois, a bile é reabsorvida no curso da digestão), e, volta ao fígado sendo excretado novamente pela bile, repetindo-se o ciclo (isto ocorre com o fármaco que não é inicialmente ou posteriormente alterado pelo fígado ou que geram metabólitos ativos). Clinicamente, o ciclo êntero-hepático resulta em um aumento no período de tempo da ação do fármaco. * * * VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd) ÍNDICE DE QUANTO O FÁRMACO É DISTRIBUÍDO PARA OS TECIDOS * Definição conceitual: Volume (Vd) necessário para conter a quantidade (Q) de fármaco na mesma concentração que no plasma (Cp). * * VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd) * Nessa definição, a concentração plasmática da droga é aquela observada após a absorção e distribuição e antes da eliminação. Exemplos: Antidepressivos Tricíclicos Vd= 20 L/Kg Varfarina Vd= 0,1 L/Kg Vd elevados indicam que as drogas possuem grandes concentrações teciduais. * * MODELO FARMACOCINÉTICO DE DISTRIBUIÇÃO * * * Modelo farmacocinético 1 * * Modelo Farmacocinético 2 * * REGRAS DA FARMACOCINÉTICA- PROCESSOS CINÉTICOS * * * * * * * * * TAMBÉM CHAMADA DE CINÉTICA DE SATURAÇÃO PODE OCORRER NAS FASES DE BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO EM CONCENTRAÇÕES BAIXAS, O FÁRMACO SE COMPORTA COM CINÉTICA DE PRIMEIRA ORDEM. CINÉTICA OBSERVADA EM FÁRMACOS QUE SATURAM AS ENZIMAS DE METABOLIZAÇÃO APÓS A SATURAÇÃO, PEQUENOS AUMENTOS NA DOSE DO FÁRMACO VÃO LEVAR A GRANDES INCREMENTOS NA CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA * * * * * * * * * CINÉTICA DE MICHAELIS-MENTEL * * * *
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