Modulo 20 1

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LIPOFILIA
► A lipofilia de um composto é comumente estimada usando Log P a partir da 
partição de um sistema octanol/água
► A lipofilia é uma das propriedades mais importantes relacionadas a ADME e 
a atividade biológica
► A lipofilia está diretamente correlacionada com muitas outras 
propriedades, tais como solubilidade, permeabilidade, metabolismo, 
toxicidade, biodisponibilidade, etc
LIPOFILIA
► DEFINIÇÃO
A lipofilia é a tendência de um composto dissolver (particionar) em uma fase 
apolar frente a uma fase aquosa
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
► Log P
► O log do coeficiente de partição* pode ser determinado através da 
partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase 
orgânica (octanol) e uma fase aquosa em um pH onde as moléculas 
encontram-se na forma neutra 
EFEITOS DA LIPOFILIA
► Para alcançar uma melhor permeabilidade, deve-se ter um valor de log P 
moderado (usualmente entre 0 e 3)
► Nesta faixa, é provável que exista um bom balanço entre permeabilidade e 
solubilidade
Gráfico ilustrativo de como o Log P pode afetar a biodisponibilidade oral de série de compostos
Hidrofílico Hidrofóbico 
Fármacos 
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO
► Log D
► O log do coeficiente de distribuição pode ser determinado através da 
partição de um composto entre dois líquidos imiscíveis, sendo uma fase 
orgânica (octanol) em um pH específico. Um 
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO
► Log D7,4 < 1: Boa solubilidade, mas baixa absorção, devido a baixa 
permeabilidade. Os compostos tendem a apresentar alta eliminação renal.
► 1 < Log D7,4 < 3: É a faixa considerada ideal. Os compostos geralmente têm 
boa absorção intestinal, devido a um bom balanço entre solubilidade e 
permeabilidade. O metabolismo também é favorecido, devido a baixa ligação 
às enzimas metabólicas.
► 3 < Log D7,4 < 5: Os compostos apresentam boa permeabilidade, mas a 
absorção não é significativa, devido a baixa solubilidade. Os metabolismo é 
mais expressivo nesta faixa, devido a maior ligação às enzimas metabólicas.
► Log D7,4 > 5: Nesta faixa, os compostos apresentam baixa absorção e 
biodisponibilidade, devido a baixa solubilidade. O metabolismo é alto em 
função da alta afinidade por enzimas metabólicas. 
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO
Impacto do Log D7,4 em Propriedades Fármaco-Similar
Impacto em Propriedades
Fármaco-Similar Impacto in vivo
Solubilidade alta
Permeabilidade baixa
Metabolismo baixo
Solubilidade moderada
Permeabilidade moderada
Metabolismo baixo
Solubilidade baixa
Permeabilidade alta
Metabolismo moderado ou alto
Solubilidade baixa
Permeabilidade alta
Metabolismo alto
Volume de distribuição baixo
Absorção oral desfavorável
Eliminação renal alta
Biodisponibilidade oral moderada ou
baixa
Absorção oral variável
Volume de distribuição favorável
Absorção oral favorável
Volume de distribuição alto
Absorção oral desfavorável
COEFICIENTE DE DISTRIBUIÇÃO
hidrofílico
hidrofílico
hidrofílico
lipofílico
lipofílico
CLORANFENICOL
• Medida da lipofilia de um substituinte em relação ao
hidrogênio
• Valores tabelados para substituintes aromáticos e
alifáticos
• Medida experimental pela comparação com o log P do
composto original
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE

Exemplo:
• Valores positivos implicam em substituintes mais
hidrofóbicos do que o H
• Valores negativos implicam em substituintes menos
hidrofóbicos do que o H
Benzeno
(Log P = 2,13)
Clorobenzeno
(Log P = 2,84)
Benzamida
(Log P = 0,64)
Cl CONH2
Cl = 0,71 CONH = -1,492
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
• O valor de p é somente válido para compostos
relacionados estruturalmente
• É possível calcular log P usando valores de p
● P é uma medida da lipofilia total da molécula
●  identifica regiões específicas da molécula que podem
interagir com regiões hidrofóbicas na cavidade de
ligação de proteínas
m- Clororobenzamida
Cl
CONH2
Log P(teórico) = log P(benzeno) + Cl + CONH
= 2.13 + 0.71 - 1.49
= 1.35
Log P (observado) = 1.51
2
CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE CONSTANTE HIDROFÓBICA DO SUBSTITUINTE
● Valores de  para diferentes substituintes alifáticos e
aromáticos
(Substituintes alifáticos)
(Substituintes aromáticos)
► A ionização de um composto é indicada pelo pKa
► A ionização está relacionada diretamente com propriedades
como solubilidade e permeabilidade
► Quando o pH = pKa, a concentração das formas neutra e
ionizada da molécula em solução é igual
► A basicidade das bases aumenta a medida que o pKa
aumenta. A acidez dos ácidos aumenta a medida que o pKa
diminui
pKa
► A maioria dos fármacos contem grupos ionizáveis (a maioria
é de bases). Estima-se que somente 5% não sejam
ionizáveis.
► A ionização é uma função da acidez ou basicidade de um ou
mais grupos de uma molécula
► É possível modificar as propriedades de acidez e basicidade
de uma molécula através de modificações estruturais nos
fragmentos moleculares apropriados para obter o pKa
desejado e o efeito na solubilidade e permeabilidade
pKa
Não-ionizáveis
Básicos
Ácidos
► O pKa é o negativo do logaritmo da constante de ionização Ka
pKa = – log Ka
► É comum usar pKa para ácidos e bases
pKa
► Para ácidos:
HA = H+ + A-
pKa = – log ([H+] ● [A-]/[HA])
► Para bases:
HB+ = H+ + B
pKa = – log ([H+] ● [B]/[HB+])
pKa
A partir destas relações, alguns aspectos úteis do comportamento
de ácidos e bases podem ser observados:
►► Para ácidos:
► A medida que o pH diminui, existe uma maior concentração
da forma neutra das moléculas (HA) e uma menor
concentração das moléculas ácidas aniônicas (A-) em solução
► Ácidos com um valores de pKa menores são mais fortes, pois
possuem maior tendência para formar (A-)
►► Para bases:
► A medida que o pH diminui, existe uma menor concentração da
forma neutra das moléculas (B) e uma maior concentração da
forma catiônica das moléculas (HB+) em solução
► Bases com valores de pKa menores são mais fracas, pois
possuem maior tendência para formar HB+
pKa
A equação de Henderson-Hasselbach é úil para descoberta de
fármacos:
►► Para ácidos:
pH = pKa + log ([A-]/[HA] ou [HA]/[A-] = 10(pKa-pH)
►► Para bases:
pH = pKa + log ([B]/[HB+] ou [BH+]/[B] = 10(pKa-pH)
pKa
Estas relações propiciam calcular as concentrações das espécies
iônica e neutra em um dado pH, se o valor de pKa for conhecido.
Podemos notar que quando pH = pKa, existe um concentração
igual das espécies iônica e neutra em solução:
pKa
Quando Quando
BaseÁcido
Concetração das espécies ácidas e básicas em pHs acima e abaixo de seus pKa
Log (concentração)
EFEITOS DO pKa
Moléculas ionizadas são mais solúveis em meio aquoso do que
moléculas neutras, porque são mais polares. A solubilidade é
determinada pela solubilidade intrínseca da molécula neutra e da
espécie ionizada (a qual é muito maior)
Por outro lado, moléculas ionizadas têm permeabilidade menor
do que moléculas neutras. As moléculas neutras são mais
lipofílicas do que as moléculas ionizadas e são as formas
predominantes no processo de permeação por difusão passiva
pKa
EFEITOS DO pKa
Considerando que o pKa determina o grau de ionização, o mesmo
possui efeitos tanto na solubilidade quanto na permeabilidade
dos compostos, que são fatores que determinam a absorção
intestinal dos fármacos após administração oral.
pKa
Perfil de permeabilidade e solubilidade para um composto ácido com pKa de 5. A
permeabilidade e a solubilidade são dependentes do pH para compostos ionizáveis.
As propriedades exibem efeitos opostos com o pH em função dos efeitos de ionização
EXEMPLOS DE CASOS DE pKa
Exemplos de subestruturas comumente encontradasem
moléculas bioativas e os respectivos valores de pKa
pKa
EXEMPLOS DE FÁRMACOS E pKa
pKa
EFEITO DO pKa NA SOLUBILIDADE DE ÁCIDOS BILIARES
pKa pKa
pKa
Forma não-iônica Forma zwiteriônica
Ácido
(doador de próton)
Base
(Aceptor de próton)
Dupla natureza (caráter anfotérico): Zwitterion pode se comportar como um ácido ou como uma base
pKa
pI = 1/2 (pK1 + pK2) = 1/2 (2.34 + 9.60) = 5.97
pKa
Titulação de um aminoácido
pKa
pKa pKa